ISO 11137-3:2017
(Main)Sterilization of health care products — Radiation — Part 3: Guidance on dosimetric aspects of development, validation and routine control
Sterilization of health care products — Radiation — Part 3: Guidance on dosimetric aspects of development, validation and routine control
ISO 11137-3:2017 gives guidance on meeting the requirements in ISO 11137-1 and ISO 11137-2 and in ISO/TS 13004 relating to dosimetry and its use in development, validation and routine control of a radiation sterilization process.
Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 3: Directives relatives aux aspects dosimétriques de développement, la validation et le contrôle de routine
L'ISO 11137-3:2017 fournit des préconisations permettant de satisfaire aux exigences de l'ISO 11137‑1, l'ISO 11137‑2 et l'ISO/TS 13004 concernant la dosimétrie et son utilisation dans la mise au point, la validation et le contrôle de routine d'un procédé de stérilisation par irradiation.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11137-3
Second edition
2017-06
Sterilization of health care products —
Radiation —
Part 3:
Guidance on dosimetric aspects of
development, validation and routine
control
Stérilisation des produits de santé — Irradiation —
Partie 3: Directives relatives aux aspects dosimétriques de
développement, la validation et le contrôle de routine
Reference number
©
ISO 2017
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ii © ISO 2017 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms, definitions and symbols . 1
3.1 General . 1
3.2 Symbols . 3
4 Measurement of dose. 4
4.1 General . 4
4.1.1 Direct and indirect dose measurements . 4
4.1.2 Dosimetry systems . 4
4.1.3 Best estimate of dose . 4
4.2 Dosimetry system selection and calibration . 5
4.2.1 General. 5
4.2.2 Selection of dosimetry systems . 5
4.2.3 Calibration of dosimetry systems . 5
4.3 Dose measurement uncertainty . 6
4.3.1 General concepts . 6
4.3.2 The Guide to the expression of uncertainty in measurement
(GUM) methodology . 6
4.3.3 Radiation sterilization specific aspects of dose measurement uncertainty . 7
5 Establishing the maximum acceptable dose. 8
6 Establishing the sterilization dose . 9
7 Installation qualification .10
8 Operational qualification .11
8.1 General .11
8.2 Gamma irradiators .11
8.3 Electron beam irradiators .13
8.4 X-ray irradiators .15
9 Performance qualification .17
9.1 General .17
9.2 Gamma irradiators .18
9.2.1 Loading pattern .18
9.2.2 Dosimetry.19
9.2.3 Analysis of dose mapping data .20
9.3 Electron beam irradiators .20
9.3.1 Loading pattern .20
9.3.2 Dosimetry.22
9.3.3 Analysis of dose mapping data .23
9.4 X-ray irradiators .23
9.4.1 Loading pattern .23
9.4.2 Dosimetry.24
9.4.3 Analysis of dose mapping data .25
10 Routine monitoring and control .25
10.1 General .25
10.2 Frequency of dose measurements .26
Annex A (informative) Mathematical modelling .27
Annex B (informative) Tables of references for dosimetry-related testing during IQ/OQ/PQ .30
Annex C (informative) Tolerances associated with doses used in sterilization dose setting/
substantiation in ISO 11137-2 and ISO/TS 13004 .33
Annex D (informative) Application of dose measurement uncertainty in setting process
target doses .34
Bibliography .40
iv © ISO 2017 – All rights reserved
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO’s adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following
URL: w w w . i s o .org/ iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 11137-3:2006), which has been technically
revised.
A list of all parts in the ISO 11137 series can be found on the ISO website.
Introduction
An integral part of radiation sterilization is the ability to measure dose. Dose is measured during
all stages of development, validation and routine monitoring of the sterilization process. It has to
be demonstrated that dose measurement is traceable to a national or an International Standard,
that the uncertainty of measurement is known, and that the influence of temperature, humidity and
other environmental considerations on dosimeter response is known and taken into account. Process
parameters are established and applied based on dose measurements. This document provides
guidance on the use of dose measurements (dosimetry) during all stages in the development, validation
and routine control of the radiation sterilization process.
Requirements in regard to dosimetry are given in ISO 11137-1 and ISO 11137-2 and ISO/TS 13004.
This document gives guidance to these requirements. The guidance given is not normative and is
not provided as a checklist for auditors. The guidance provides explanations and methods that are
regarded as being suitable means for complying with the requirements. Methods other than those
given in the guidance may be used, if they are effective in achieving compliance with the requirements
of ISO 11137-1, ISO 11137-2 and ISO/TS 13004.
vi © ISO 2017 – All rights reserved
INTERNATIONAL STANDARD ISO 11137-3:2017(E)
Sterilization of health care products — Radiation —
Part 3:
Guidance on dosimetric aspects of development, validation
and routine control
1 Scope
This document gives guidance on meeting the requirements in ISO 11137-1 and ISO 11137-2 and in
ISO/TS 13004 relating to dosimetry and its use in development, validation and routine control of a
radiation sterilization process.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 11137-1, Sterilization of health care products — Radiation — Part 1: Requirements for development,
validation and routine control of a sterilization process for medical devices
ISO 11137-2, Sterilization of health care products — Radiation — Part 2: Establishing the sterilization dose
ISO/TS 13004, Sterilization of health care products — Radiation — Substantiation of a selected sterilization
SD
dose: Method VD
max
ISO 13485, Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes
3 Terms, definitions and symbols
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 11137-1 and ISO 11137-2 and
the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
— ISO Online browsing platform: available at http:// www .iso .org/ obp
3.1 General
3.1.1
absorbed dose
dose
quantity of ionizing radiation energy imparted per unit mass of a specified material
[SOURCE: ISO 11137-1:2006, 3.1, modified]
Note 1 to entry: For the purposes of this document, the term “dose” is used to mean “absorbed dose”.
3.1.2
combined standard measurement uncertainty
standard measurement uncertainty (3.1.13) that is obtained using the individual standard measurement
uncertainties associated with the input quantities in a measurement model
[SOURCE: VIM 2012, 2.31]
3.1.3
coverage factor
number larger than one by which a combined standard measurement uncertainty (3.1.2) is multiplied to
obtain an expanded measurement uncertainty (3.1.7)
Note 1 to entry: A coverage factor is usually symbolized as “k” (see also the GUM: 1995, 2.3.6).
3.1.4
direct dose measurement
measurement of absorbed dose (3.1.1) with a dosimeter at the location of interest
Note 1 to entry: For example, a direct measurement of minimum dose is made with a dosimeter at the minimum
dose location in an irradiation container.
3.1.5
dose uniformity ratio
ratio of the maximum to the minimum absorbed dose (3.1.1) within the irradiation container
3.1.6
dosimetry system
interrelated elements used for determining absorbed dose (3.1.1), including dosimeters, instruments,
associated reference standards and procedures for their use
[SOURCE: ISO/TS 11139:2006, 2.15]
3.1.7
expanded measurement uncertainty
product of a combined standard measurement uncertainty (3.1.2) and a factor larger than the number one
Note 1 to entry: The factor depends on the type of probability distribution of the output quantity in a measurement
model and on the selected coverage probability.
Note 2 to entry: The term “factor” in this definition refers to a coverage factor.
3.1.8
indirect dose measurement
measurement of absorbed dose (3.1.1) at a location remote from a directly measured dosimeter,
calculated by the application of factors
Note 1 to entry: For example, where the minimum dose in an irradiation container cannot easily be measured
directly, a dosimeter placed in a remote location may be measured and factors applied to that measurement to
calculate the minimum dose.
3.1.9
scan length
dimension of the irradiation zone, perpendicular to the scan width and direction of the electron beam
at a specified distance from the accelerator window
Note 1 to entry: ISO/ASTM standards use “beam length” to mean the same thing that “scan length” means in this
document. This document uses “scan length” for consistency with ISO 11137-1.
2 © ISO 2017 – All rights reserved
3.1.10
scan width
dimension of the irradiation zone in the direction that the beam is scanned, perpendicular to the scan
length and direction of the electron beam at a specified distance from the accelerator window
Note 1 to entry: ISO/ASTM standards use “beam width” to mean the same thing that “scan width” means in this
document.
3.1.11
simulated product
material with attenuation and scattering properties similar to those of the product, material or
substance to be irradiated
Note 1 to entry: Simulated product is used as a substitute for the actual product, material or substance to be
irradiated. When used in routine production runs in order to compensate for the absence of product, simulated
product is sometimes referred to as compensating dummy. When used for absorbed dose mapping, simulated
product is sometimes referred to as “phantom material”.
Note 2 to entry: In this document, “dose mapping” is used for “absorbed dose mapping.”
3.1.12
spatial resolution
resolution in two dimensions
Note 1 to entry: Ability to detect change in dose in two dimensions.
3.1.13
standard measurement uncertainty
uncertainty of the result of a measurement expressed as a standard deviation
[SOURCE: VIM 2012, 2.30, modified]
3.1.14
uncertainty budget
statement of a measurement uncertainty, of the components of that measurement uncertainty, and of
their calculation and combination
Note 1 to entry: An uncertainty budget should include the measurement model, estimates and measurement
uncertainties associated with the quantities in the measurement model, covariances, type of applied probability
density functions, degrees of freedom, type of evaluation of measurement uncertainty and any coverage factor.
[SOURCE: VIM 2012, 2.33]
3.2 Symbols
Symbol Meaning
maximum acceptable dose determined in accord-
D
max,acc
ance with ISO 11137-1:2006, 8.1
sterilization dose determined in accordance with
D
ster
ISO 11137-1:2006, 8.2
direct measurement of maximum dose in a given
D
max
irradiation container
direct measurement of minimum dose in a given
D
min
irradiation container
direct measurement of dose at the routine monitor-
D
mon
ing position
ratio of maximum to minimum dose (D /D )
max min
R
max/min
determined by dose mapping
Symbol Meaning
ratio of maximum to monitor dose (D /D )
max mon
R
max/mon
determined by dose mapping
ratio of minimum to monitor dose (D /D )
min mon
R
min/mon
determined by dose mapping
ster
D = D /R
mon ster min/mon
Dose at monitoring positions that correlate to dose
max,acc specifications
D = D /R
mon max,acc max/mon
calculated dose at the routine monitoring position
used for establishing process parameters that en-
lower
D
target
sures at a specified level of confidence that D is
ster
met or exceeded during routine processing
calculated dose at the routine monitoring position
used for establishing process parameters that en-
upper
D
target
sures at a specified level of confidence that D
max,acc
is not exceeded during routine processing
4 Measurement of dose
4.1 General
4.1.1 Direct and indirect dose measurements
The term “dose measurement” is used in this document as a general term to indicate the determination
of absorbed dose. It can refer both to a direct measurement of dose by a dosimeter at the location of
interest or to an indirect measurement of dose which relates to the calculation of the absorbed dose at
a location remote from a directly measured dose by the application of factors. The factors associated
with an indirect measurement of dose are usually determined during operational qualification (OQ)
and performance qualification (PQ) studies and reflect ratios of doses at different locations for a given
irradiation process. If the factors and their associated uncertainties have been determined using
traceable dose measurements, then the indirect measurement can itself be regarded as traceable and
will fulfil the requirements of ISO 11137-1 in terms of measurement traceability and uncertainty.
4.1.2 Dosimetry systems
ISO 10012 or ISO 13485 (see also ISO 11137-1) provide requirements for all aspects of the dosimetry
system(s) used. The dosimetry system(s) need to be included in a formal measurement management
system, as defined in ISO 10012, which sets out quality procedures to achieve metrological confirmation
and continual control of the measurement processes. An important aspect of this is the competence
and training of staff involved, both in the calibration and operation of the dosimetry system(s), and
also in the performance and analysis of dose measurements. Activities such as the choice of location of
dosimeters for dose mapping and the analysis of the resultant data require specific skills and training.
NOTE Examples of general requirements for dosimetry in radiation processing are given in Reference [19]
and further guidance on dose mapping can be found in Reference [18].
Measurements of absorbed dose in connection with the radiation sterilization of health care products
are expressed in terms of absorbed dose to water and, therefore, dosimetry systems should be
calibrated in terms of absorbed dose to water.
4.1.3 Best estimate of dose
With the completion of the calibration of the dosimetry system and establishment of measurement
traceability (see 4.2.3), the result of each dose measurement, direct and indirect, represents the best
estimate of dose.
4 © ISO 2017 – All rights reserved
Values from dose measurements should not be corrected by applying associated measurement
uncertainty.
4.2 Dosimetry system selection and calibration
4.2.1 General
Dosimetry systems used in the development, validation and routine control of a radiation sterilization
process should be capable of providing accurate and precise measurements over the entire dose range
of interest and under the conditions of use.
4.2.2 Selection of dosimetry systems
4.2.2.1 Direct dose measurements are required in the development, validation and routine control
of radiation sterilization; different dosimetry systems might be needed for these three different tasks.
For example, in sterilization dose establishment, the range of doses required for a verification or an
incremental dose experiment might be outside the calibrated range of the dosimetry system used for the
measurement of dose in routine processing and, in such circumstances, a different system would have to
be employed.
4.2.2.2 Guidance on the selection of appropriate dosimetry systems used in the development,
[19]
validation and routine control of radiation sterilization can be found in ISO/ASTM 52628 . The
properties of individual dosimetry systems are given in Reference [28]. Procedures for their use are
given in the ISO/ASTM Practices listed in the References [5], [7] to [11], [13] and [15].
4.2.3 Calibration of dosimetry systems
4.2.3.1 Calibration of dosimetry systems for use in radiation sterilization is a significant activity. The
response of most dosimeters is influenced by one or more of the conditions of irradiation and measurement
(e.g. temperature, humidity, exposure to light, dose rate and interval of time between termination of
irradiation and measurement). In addition, the effects of these conditions are often interrelated and
[28] [20]
they can vary from batch to batch of dosimeters; see ICRU 80 and ISO/ASTM 52701 for further
details. Therefore, calibration should be carried out under conditions that match as closely as possible
the actual conditions of use. This means that calibrations or calibration verifications might be needed
for each irradiator pathway. It is inappropriate to apply the calibration curve supplied by the dosimeter
manufacturer without verification of its validity. However, the supplier’s curve might provide useful
information about the expected response of the dosimetry system. Where practicable, the calibration
should be based on irradiations carried out in the irradiator of intended use, rather than derived from
irradiations carried out at a different irradiator.
4.2.3.2 In order to ensure traceability of dose measurements, calibration irradiations and reference
standard dosimeters used as part of a calibration should be supplied by a national metrology institute
recognized by the International Committee for Weights and Measures (CIPM) or other calibration
laboratory in accordance with ISO/IEC 17025. A calibration certificate provided by a laboratory not
having formal recognition or accreditation might not necessarily be proof of traceability to a national or
an International Standard and additional documentary evidence will be required (see ISO/ASTM 51261).
4.2.3.3 The ability to make accurate direct dose measurements depends on the calibration and
consistency of performance of the entire dosimetry system. This means that all of the equipment
associated with the measurement procedure, not just the dosimeters, should be controlled and calibrated
or, if equipment cannot be calibrated, its performance should be verified.
4.2.3.4 It is important that the validity of the calibration is maintained throughout the period of use
of the calibration results. This might entail performing verification of the calibration using a reference
dosimetry system (see ISO/ASTM 52628) at regular intervals and also when a significant change in
irradiation conditions has occurred, for example, following source replenishment. Seasonal variations in
temperature and humidity can potentially affect dosimeter response. A periodic assessment to quantify
these variations and their effect, if any, on dosimeter response should be carried out and a calibration
verification exercise carried out if necessary.
4.2.3.5 The response of some types of dosimeters is known to be influenced by the period of time
between termination of irradiation and measurement. The magnitude of this effect can depend on storage
conditions during this period and the manufacturer’s recommendations on storage should be followed,
particularly regarding temperature, humidity and exposure to light. The effect of storage conditions
should be taken into account when determining the acceptable time interval between termination of
irradiation and measurement of the dosimeters and when interpreting dose measurements. For more
information on factors that can influence dosimeter response, see ISO/ASTM 52701.
4.2.3.6 Detailed calibration procedures are given in ISO/ASTM 51261. Information on estimating and
reporting uncertainty of dose measurement can be found in ISO/ASTM 51707. Additional guidance is
given in Reference [30].
As discussed in ISO/ASTM 51261, the estimate of uncertainty should take into account the differences
between calibration and routine processing, e.g. differences in influence quantities such as irradiation
temperature or absorbed dose rate, or differences in measurement practices such as use of average
versus individual value for dosimeter thickness or background absorbance.
4.3 Dose measurement uncertainty
4.3.1 General concepts
It is a requirement in ISO 11137-1 that dose measurements are traceable to an appropriate national or
International Standard and that the level of uncertainty of the measurements is known. Consequently, all
potentially significant sources of measurement uncertainty should be identified and their magnitudes
assessed. However, depending on the method chosen for quantifying measurement uncertainty, it may
be possible to determine the magnitudes of combinations of components of uncertainty, rather than
quantifying each component individually.
All measurements, direct and indirect, need to have an estimate of uncertainty that indicates the degree
of knowledge associated with the measurement (i.e. the quality of the measurement). When a quantity,
such as absorbed dose, is measured, the result depends on multiple factors, such as the dosimetry
system, the skill of the operator or the measurement environment. Even if the same dosimeter is
measured several times on the same instrument, there will be a spread of results characteristic of the
dosimetry system.
4.3.2 The Guide to the expression of uncertainty in measurement (GUM) methodology
4.3.2.1 In the context of measurement uncertainty, this document follows the methodology and
terminology described in Reference [26].
4.3.2.2 A dose measurement can be considered to be an estimate of the true value of the absorbed
dose. In the case of a well-defined and controlled measurement process, the measurement result will
be the best estimate of the value of the absorbed dose (4.1.3). However, the uncertainty inherent in the
measurement means that there will be a finite probability that the true value will actually lie above or
below the measurement result.
4.3.2.3 In many cases, the probability of the true value being above or below the measurement result
will follow a Gaussian, or “normal”, distribution. The peak of the distribution represents the measured
(best estimate) value, with values above and below this becoming progressively less likely at increasing
distances from the measurement result. The width of the Gaussian distribution is characterised by a
parameter known as the standard uncertainty (or standard deviation), given the symbol σ (sigma).
6 © ISO 2017 – All rights reserved
NOTE There are many different types of probability distributions that might appropriately characterize
individual components of uncertainty. However, in order to mathematically combine these individual components
to estimate the total uncertainty in the dose measurement, it is necessary that they be presented in the same
form, for example relative standard deviation. Refer to the GUM and ISO/ASTM 51707 for additional information
on probability distributions and combining components of uncertainty.
4.3.2.4 A convenient way to express measurement uncertainty is by a confidence interval or
coverage interval, which represents the range within which the true value of the quantity is likely to
lie. The confidence interval has to be based on a stated level of confidence that the true value will be
within the range.
4.3.2.5 A common way to express a measurement result is in the form x ± y, where x is the measured or
calculated (best estimate) value and y is the standard measurement uncertainty multiplied by a coverage
factor (k). A standard measurement uncertainty multiplied by a coverage factor is known as an “expanded
measurement uncertainty”. According to the GUM, the value of the coverage factor used must be stated. A
coverage factor of 2 is commonly used, corresponding to a level of confidence of approximately 95 %.
NOTE The exact relationship between the level of confidence and expanded measurement uncertainty
depends on the number of degrees of freedom associated with the measurement (see the GUM for further
information).
4.3.2.6 In order to establish the uncertainty associated with a measurement of dose, it is necessary to
first identify all potentially significant sources of uncertainty and then quantify them either individually
or in combination. This is most readily done by considering, in turn, each step involved in the calibration
and use of a dosimetry system and assessing what uncertainties are likely to be associated with each of
these steps. The procedure used in the GUM is to ascribe to each component of uncertainty an effective
standard deviation, known as a “standard uncertainty”, and to combine these standard uncertainties
to produce an estimate of overall uncertainty. This method allows both random and systematic
influences to be combined to produce an overall estimate of uncertainty that represents the quality of
the measurement. A tabulation of the individual components of uncertainty, along with their values and
methods of estimation, is often referred to as an “uncertainty budget”. Detailed descriptions of how to
[16] [30]
carry out this process are given in, for example, ISO/ASTM 51707 and CIRM 29 .
4.3.3 Radiation sterilization specific aspects of dose measurement uncertainty
4.3.3.1 For dose measurements in radiation sterilization processing, the measurement uncertainty
that has to be considered is the uncertainty associated with the direct measurement of dose or with
the estimate of the value of dose received by product in an irradiation container through an indirect
measurement (4.1.1).
4.3.3.2 Dose received by product in an irradiation container is measured directly during dose mapping
exercises, but this is not always the case during routine radiation processing. Radiation processes
may be monitored directly by dose measurement at positions of minimum and maximum doses or at
positions remote from those locations. When not monitoring at the minimum and maximum locations,
direct measurements at the remote monitoring location need to be multiplied by factors to account for
dose differences between the dose at the monitoring dosimeter position and those at the position of
minimum and maximum dose in an irradiation container. These factors are expressed as dose ratios, e.g.
R and R , and are experimentally determined in dose mapping exercises and are subject to
min/mon max/mon
uncertainty. The ratios can directly correlate product specification doses (D and D ) to specific
ster max,acc
ster max,acc
dose values (D and D ) at the monitoring position (see 3.2):
mon mon
ster
D = D /R (1)
mon ster min/mon
max,acc
D = D /R (2)
mon max,acc max/mon
4.3.3.3 The uncertainty components associated with direct or indirect measurement of dose in an
irradiation container can be subdivided as given below:
— the uncertainty reported by the calibration standards laboratory;
— the uncertainty due to mathematical fitting of the calibration function;
— the uncertainty related to the effect of environmental influence quantities on dosimeters during
calibration and use;
— the uncertainty related to the reproducibility of the monitoring dosimeter;
— the uncertainty, for indirect measurements, in dose ratios derived from dose mapping;
— the uncertainty, if applicable, for indirect measurements, arising from variations in irradiator dose
delivery between the irradiation of the monitoring dosimeter and the irradiation of the container in
which it is required to estimate the dose.
The items on this list should be considered in establishing an uncertainty budget but may not be
applicable to all processes; they are not intended to be a checklist. Depending on the method chosen for
quantifying measurement uncertainty, it may be possible to determine the magnitudes of combinations
of components of uncertainty, rather than quantifying each component individually.
lower upper
Uncertainty values can be used to determine process target dose values (D and D )
target target
ster
that are higher than D (or D if the process is not monitored at the minimum dose location)
ster mon
max,acc
and lower than D (or D if the process is not monitored at the maximum acceptable
max,acc mon
dose location). One method for determining process target values is to use values of the product kσ to
calculate process target doses, where σ is a standard uncertainty derived from a combination of those
components given above that are applicable to the specific situation. The value of k is dependent on
the required level of confidence associated with the process. Annex D illustrates the determination of
process target doses using kσ.
5 Establishing the maximum acceptable dose
5.1 Tests to establish the maximum acceptable dose need to be carried out using product that has been
irradiated to doses equal to or greater than the highest dose anticipated during sterilization processing.
The value of the actual maximum dose received during sterilization processing can be influenced by
the characteristics of the irradiator and the loading pattern of the product. Thus, transfer of the process
to another irradiator, or a change to the loading pattern, might result in a change to the maximum dose
to product. Such considerations should be taken into account when selecting doses for testing.
5.2 Irradiation geometries for the performance of tests on product should be chosen to ensure that the
dose is determined accurately and that the dose distribution is as uniform as practicable. Irradiation in
irradiation containers used for sterilization processing might produce too wide a dose uniformity ratio
to be meaningful for testing purposes. If such irradiation containers are used, the location of test product
should be such that the dose uniformity ratio is minimized. Separate dose mapping might be needed to
determine the distribution of dose received. These dose mapping exercises do not have to be carried out
at the same doses as those used for testing of product (see Note). The use of lower doses can enable the
dosimetry system to be used in a more accurate part of its operating range, thereby improving the overall
accuracy of the dose mapping. It might be necessary to demonstrate that the use of different doses does
not alter dose distribution.
NOTE Such dose mapping exercises are similar to those required for Performance Qualification (PQ) (see
Clause 9).
5.3 Where irradiation containers cannot be used to achieve doses with the required dose uniformity
ratio or dose magnitude, alternatives include use of non-standard processing where irradiations are
performed outside the normal process flow. For example, gamma irradiators that routinely process
8 © ISO 2017 – All rights reserved
irradiation containers through a specified conveyor path may also irradiate product “off-carrier” or by
using special conveyor systems. “Off-carrier” processing of product may involve the manual placement of
product at fixed locations within the irradiator. Rotation of product on turntables or manual manipulation
of product on processing tables at these fixed locations may be used to improve dose uniformity.
5.4 Caution should be exercised in the interpretation of test results and in the assignment of the
maximum acceptable dose. Product items for testing are not usually irradiated to the same dose, but
rather to a range of doses. In these circumstances, the maximum acceptable dose is the lowest dose
received by the product items for which the properties were found to be acceptable.
5.5 The doses required in establishing the maximum acceptable dose might be outside the calibrated
range of available dosimetry systems. In such cases it might suffice to deliver the dose in increments,
with monitoring of each increment of dose. The total dose is equal to the sum of the incremental doses.
NOTE Delivering doses in increments might not incorporate influences of, for example, irradiation
temperature that product could experience in routine processing and which might affect product performance.
6 Establishing the sterilization dose
6.1 The methods of establishing the sterilization dose (see ISO 11137-2 and ISO/TS 13004) require
product, or portions thereof [Sample Item Portion (SIP)], to be irradiated with a dose or doses within
specified tolerances. To avoid compromising the outcome of the dose establishment method, the
dosimetry system should be sufficiently accurate and precise to ensure dose measurements are within
the tolerances specified in the method.
NOTE This clause addresses dosimetry for sterilization dose establishment, but the principles for delivery of
dose within the required tolerances also apply to irradiations for sterilization dose audits.
6.2 The achievement of doses within the tolerances specified in sterilization dose establishment
methods is based on measurements used to derive minimum and maximum doses to any point
on/in a given product item or SIP. Detailed dose mapping of individual product items might be required,
particularly in the case of electron beam irradiation. Such dose mapping exercises are similar to those
required for PQ (see Clause 9).
6.3 Configuration of product during irradiation should be chosen to achieve minimum variation in dose,
both within individual product items and between product items. This can necessitate the irradiation of
product items individually. In exceptional cases, it might be necessary to dismantle and repackage the
product in order to achieve an acceptable distribution of doses on the product item. Dismantling and
repackaging of product might affect product bioburden. In this context, see ISO 11137-2:2013, 5.4.1.
6.4 To determine the range of doses to product, or portions thereof, dose mapping exercises are
performed. These dose mapping exercises do not have to be carried out at the same doses as those used
for sterilization dose establishment (see Note). The use of different doses can enable the dosimetry
system to be used in a more accurate part of its operating range, thereby improving the overall accuracy
of the dose mapping. It might be necessary to demonstrate that the use of different doses does not alter
dose distribution.
NOTE Such dose mapping exercises ar
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 11137-3
Deuxième édition
2017-06
Stérilisation des produits de santé —
Irradiation —
Partie 3:
Directives relatives aux aspects
dosimétriques de développement, la
validation et le contrôle de routine
Sterilization of health care products — Radiation —
Part 3: Guidance on dosimetric aspects of development, validation
and routine control
Numéro de référence
©
ISO 2017
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l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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Fax +41 22 749 09 47
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ii © ISO 2017 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes, définitions et symboles . 1
3.1 Généralités . 2
3.2 Symboles . 3
4 Mesure de la dose . 4
4.1 Généralités . 4
4.1.1 Mesures de dose directe et indirecte . 4
4.1.2 Système de dosimétrie . 4
4.1.3 Meilleure estimation de la dose . 5
4.2 Sélection et étalonnage du système de dosimétrie. 5
4.2.1 Généralités . 5
4.2.2 Sélection des systèmes de dosimétrie . 5
4.2.3 Étalonnage des systèmes de dosimétrie. 5
4.3 Incertitude de mesure de la dose . 6
4.3.1 Concepts généraux . 6
4.3.2 La méthodologie du Guide pour l’expression de l’incertitude de mesure (GUM) . 6
4.4 Aspects spécifiques à la stérilisation par irradiation de l’incertitude de mesure de
la dose . 7
5 Établissement de la dose maximale acceptable . 8
6 Établissement de la dose stérilisante . 9
7 Qualification de l’installation .11
8 Qualification opérationnelle .12
8.1 Généralités .12
8.2 Irradiateurs à rayons gamma .12
8.3 Irradiateurs à faisceau d’électrons .14
8.4 Irradiateurs à rayons X .16
9 Qualification des performances .19
9.1 Généralités .19
9.2 Irradiateurs gamma .20
9.2.1 Profil de charge .20
9.2.2 Dosimétrie .21
9.2.3 Analyse des données de la cartographie de dose .22
9.3 Irradiateurs à faisceau d’électrons .23
9.3.1 Profil de charge .23
9.3.2 Dosimétrie .24
9.3.3 Analyse des données de la cartographie de dose .25
9.4 Irradiateurs à rayons X .25
9.4.1 Profil de charge .25
9.4.2 Dosimétrie .27
9.4.3 Analyse des données de la cartographie de dose .28
10 Surveillance et contrôle de routine .28
10.1 Généralités .28
10.2 Fréquence des mesures de dose .29
Annexe A (informative) Modélisation mathématique .30
Annexe B (informative) Tableaux des références pour les essais de dosimétrie pendant la
QI/QO/QP .33
Annexe C (informative) Tolérances associées aux doses utilisées dans le réglage/
la justification de la dose stérilisante de l’ISO 11137‑2 et l’ISO/TS 13004 .36
Annexe D (informative) Application de l’incertitude de la mesure de dose dans le réglage
des doses cibles du procédé.37
Bibliographie .44
iv © ISO 2017 – Tous droits réservés
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: w w w . i s o .org/ iso/ fr/ avant -propos .html
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 11137-3:2006), qui a fait l’objet
d’une révision technique.
Le site web de l’ISO fournit la liste de toutes les parties de la série ISO 11137.
Introduction
La capacité à mesurer la dose fait partie intégrante de la stérilisation par irradiation. La dose est
mesurée à chaque étape de mise au point, de validation et de surveillance de routine du procédé de
stérilisation. Il est nécessaire de démontrer que la mesure de la dose est conforme à une norme
nationale ou internationale, que l’incertitude de mesure est connue et que l’influence de la température,
de l’humidité et de toute autre considération environnementale relative à la réponse du dosimètre est
connue et prise en compte. Les paramètres de procédé sont établis et appliqués en fonction de la mesure
de la dose. Le présent document fournit des préconisations concernant l’utilisation des mesures de dose
(dosimétrie) durant toutes les étapes de la mise au point, de la validation et du contrôle de routine du
procédé de stérilisation par irradiation.
Les exigences en matière de dosimétrie sont décrites dans l’ISO 11137-1, l’ISO 11137-2 et l’ISO/TS 13004.
Le présent document donne des préconisations concernant ces exigences. Les préconisations fournies
ne sont pas normatives et ne sont pas destinées à servir de liste de contrôle pour les vérificateurs. Les
préconisations fournissent des explications et des méthodes considérées comme un moyen approprié
pour se conformer aux exigences. Il est permis d’utiliser des méthodes différentes de celles présentées
dans les préconisations, si ces méthodes permettent de satisfaire aux exigences de l’ISO 11137-1, de
l’ISO 11137-2 et de l’ISO/TS 13004.
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NORME INTERNATIONALE ISO 11137-3:2017(F)
Stérilisation des produits de santé — Irradiation —
Partie 3:
Directives relatives aux aspects dosimétriques de
développement, la validation et le contrôle de routine
1 Domaine d’application
Le présent document fournit des préconisations permettant de satisfaire aux exigences de l’ISO 11137-1,
l’ISO 11137-2 et l’ISO/TS 13004 concernant la dosimétrie et son utilisation dans la mise au point, la
validation et le contrôle de routine d’un procédé de stérilisation par irradiation.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 11137-1, Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 1: Exigences relatives à la mise au
point, à la validation et au contrôle de routine d’un procédé de stérilisation pour les dispositifs médicaux
ISO 11137-2, Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 2: Établissement de la dose
stérilisante
ISO/TS 13004, Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Justification de la dose de stérilisation
SD
choisie: méthode VD
max
ISO 13485, Dispositifs médicaux — Systèmes de management de la qualité — Exigences à des fins
réglementaires
3 Termes, définitions et symboles
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions de l’ISO 11137-1 et de
l’ISO 11137-2 s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http:// www .electropedia .org/ .
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse http:// www .iso .org/ obp.
3.1 Généralités
3.1.1
dose absorbée
dose
quantité d’énergie de radiation ionisante impartie par masse unitaire d’un matériau spécifié
[SOURCE: ISO 11137-1:2006, 3.1, modifiée]
Note 1 à l’article: Pour les besoins du présent document, le terme «dose» est utilisé comme équivalent de «dose
absorbée».
3.1.2
incertitude‑type composée
incertitude-type (3.1.13) obtenue en utilisant les incertitudes-types individuelles associées aux
grandeurs d’entrée dans un modèle de mesure
[SOURCE: VIM 2012, 2.31]
3.1.3
facteur d’élargissement
nombre supérieur à un par lequel une incertitude-type composée (3.1.2) est multipliée pour obtenir une
incertitude élargie (3.1.7)
Note 1 à l’article: Un facteur d’élargissement est habituellement représenté par le symbole «k» (voir également
GUM: 1995, 2.3.6).
3.1.4
mesure de dose directe
dose absorbée (3.1.1) mesurée à l’aide d’un dosimètre au niveau de l’emplacement d’intérêt
Note 1 à l’article: Par exemple, une mesure directe de la dose minimale est réalisée à l’aide d’un dosimètre à
l’emplacement correspondant à la dose minimale dans un conteneur d’irradiation.
3.1.5
rapport d’uniformité de la dose
rapport entre la dose absorbée (3.1.1) maximale et minimale dans le conteneur d’irradiation
3.1.6
système de dosimétrie
éléments reliés entre eux, utilisés pour déterminer la dose absorbée (3.1.1), notamment dosimètres,
instruments, étalons de référence associés et modes opératoires d’utilisation
[SOURCE: ISO/TS 11139:2006, 2.15]
3.1.7
incertitude de mesure élargie
produit d’une incertitude-type composée (3.1.2) et d’un facteur supérieur au nombre un
Note 1 à l’article: Le facteur dépend du type de la loi de probabilité de la grandeur de sortie dans un modèle de
mesure et de la probabilité de couverture choisie.
Note 2 à l’article: Le facteur qui est mentionné dans la présente définition est un facteur d’élargissement.
3.1.8
mesure de dose indirecte
dose absorbée (3.1.1) mesurée en un emplacement éloigné d’un dosimètre de mesure directe, calculée
par l’application de facteurs
Note 1 à l’article: Par exemple, lorsque la dose minimale dans un conteneur d’irradiation ne peut pas être
facilement mesurée de façon directe, un dosimètre peut être placé à distance pour effectuer une mesure, puis la
dose minimale peut être calculée après application de facteurs à la mesure.
2 © ISO 2017 – Tous droits réservés
3.1.9
longueur de balayage
dimension de la zone d’irradiation, perpendiculaire à la largeur de balayage et à la direction du faisceau
d’électrons à une distance spécifiée de la fenêtre de l’accélérateur
Note 1 à l’article: Les normes ISO/ASTM utilisent le terme «longueur de faisceau» pour désigner le même concept
que le terme «longueur de balayage» dans le présent document. Le présent document utilise «longueur de
balayage» pour des raisons de cohérence avec l’ISO 11137-1.
3.1.10
largeur de balayage
dimension de la zone d’irradiation dans le sens de balayage du faisceau, perpendiculaire à la longueur de
balayage et à la direction du faisceau d’électrons à une distance spécifiée de la fenêtre de l’accélérateur
Note 1 à l’article: Les normes ISO/ASTM utilisent le terme «largeur de faisceau» pour désigner le même concept
que le terme «largeur de balayage» dans le présent document.
3.1.11
produit simulé
matériau dont les propriétés d’atténuation et de diffusion s’apparentent à celles du produit, du matériau
ou de la substance à irradier
Note 1 à l’article: Le produit simulé est utilisé comme substitut au produit, au matériau ou à la substance à
irradier. S’il est utilisé dans le cadre de cycles de production de routine pour compenser l’absence du produit,
le produit simulé est parfois appelé élément fictif de compensation. S’il est utilisé pour la cartographie de dose
absorbée, le produit simulé est parfois appelé «matériau fantôme».
Note 2 à l’article: Dans la présente Norme, le terme «cartographie de dose» est utilisé pour désigner la
«cartographie de dose absorbée».
3.1.12
résolution spatiale
résolution en deux dimensions
Note 1 à l’article: Aptitude à détecter une variation de dose en deux dimensions.
3.1.13
incertitude‑type
incertitude du résultat d’une mesure exprimée sous la forme d’un écart-type
[SOURCE: VIM 2012, 2.30, modifié]
3.1.14
budget d’incertitude
formulation d’une incertitude de mesure et des composantes de cette incertitude de mesure, ainsi que
de leur calcul et de leur combinaison
Note 1 à l’article: Il convient qu’un budget d’incertitude comprenne le modèle de mesure, les estimations et
incertitudes associées aux grandeurs qui interviennent dans ce modèle, les covariances, le type de fonctions de
densité de probabilité utilisées, les degrés de liberté, le type d’évaluation de l’incertitude, ainsi que tout facteur
d’élargissement.
[SOURCE: VIM 2012, 2.33]
3.2 Symboles
Symbole Signification
D dose maximale acceptable déterminée conformément à l’ISO 11137-1:2006, 8.1
max,acc
D dose stérilisante déterminée conformément à l’ISO 11137-1:2006, 8.2
stér
D mesure directe de la dose maximale dans un conteneur d’irradiation donné
max
Symbole Signification
D mesure directe de la dose minimale dans un conteneur d’irradiation donné
min
D mesure directe de dose au niveau de la position de surveillance de routine
surv
rapport entre la dose maximale et la dose minimale (D /D ) déterminé
max min
R
max/min
par cartographie de dose
rapport entre la dose maximale et la dose de surveillance (D /D ) déter-
max mon
R
max/surv
miné par cartographie de dose
rapport entre la dose minimale et la dose de surveillance (D /D ) déter-
min mon
R
min/surv
miné par cartographie de dose
stér
D = D /R
surv stér min/surv
Dose au niveau des positions de surveillance qui sont corrélées avec les spéci-
max,acc
D = D /R
surv max,acc max/
fications de dose
surv
dose calculée au niveau de la position de surveillance de routine, utilisée pour
inf
D établir les paramètres du procédé assurant, selon un niveau de confiance spé-
cible
cifié, que D est égalée ou dépassée lors du traitement de routine
stér
dose calculée au niveau de la position de surveillance de routine, utilisée pour
sup
D établir les paramètres du procédé assurant, selon un niveau de confiance spé-
cible
cifié, que D n’est pas dépassée lors du traitement de routine
max,acc
4 Mesure de la dose
4.1 Généralités
4.1.1 Mesures de dose directe et indirecte
Le terme «mesure de dose» est utilisé dans le présent document comme un terme général indiquant la
détermination de la dose absorbée. Il peut se rapporter à une mesure directe de dose par un dosimètre
placé au niveau de l’emplacement d’intérêt, ou à une mesure indirecte de dose qui correspond au calcul
de la dose absorbée en un emplacement éloigné d’une mesure directe de dose avec application de
facteurs. Les facteurs associés à une mesure indirecte de dose sont habituellement déterminés au cours
des études de qualification opérationnelle (QO) et de qualification de la performance (QP) et reflètent
des rapports de doses en différents emplacements pour un procédé d’irradiation donné. Si les facteurs
et leurs incertitudes correspondantes ont été déterminés à l’aide de mesures de dose conformes à
des normes (garantissant leur traçabilité), la mesure indirecte peut alors elle-même être considérée
comme conforme à des normes et répondant aux exigences de l’ISO 11137-1 en termes de traçabilité et
d’incertitude des mesures.
4.1.2 Système de dosimétrie
L’ISO 10012 ou l’ISO 13485 (voir également l’ISO 11137-1) fournissent des exigences pour l’ensemble
des caractéristiques du ou des systèmes utilisés. Il est nécessaire que les systèmes de dosimétrie
soient intégrés à un système formel de management des mesures, tel que défini dans l’ISO 10012, qui
définit les procédures de qualité permettant de garantir la confirmation métrologique et d’assurer
le contrôle continu des procédés de mesure. Les compétences et la formation du personnel concerné
sont des aspects importants, tant pour l’étalonnage que pour le fonctionnement du (des) système(s) de
dosimétrie, de même que pour les performances et l’analyse des mesures de dose. Les activités telles
que la détermination de l’emplacement des dosimètres pour la cartographie de dose et l’analyse des
données obtenues exigent des compétences et une formation spécifiques.
NOTE Des exemples d’exigences générales en matière de dosimétrie dans le traitement par irradiation
sont donnés dans la Référence [19], d’autres préconisations concernant la cartographie de dose peuvent être
consultées dans la Référence [18].
Les mesures de dose absorbée en lien avec la stérilisation par irradiation des produits de santé sont
exprimées en termes de dose absorbée dans l’eau. Il convient donc que les systèmes de dosimétrie
soient étalonnés en termes de dose absorbée dans l’eau.
4 © ISO 2017 – Tous droits réservés
4.1.3 Meilleure estimation de la dose
Avec l’étalonnage du système de dosimétrie et la mise en place de la traçabilité de la mesure (voir
4.2.3), le résultat de chaque mesure de dose, qu’elle soit directe ou indirecte, représente la meilleure
estimation de la dose.
Il convient de ne pas corriger les valeurs provenant des mesures de dose par l’incertitude de mesure qui
y est associée.
4.2 Sélection et étalonnage du système de dosimétrie
4.2.1 Généralités
Il convient que les systèmes de dosimétrie utilisés dans la mise au point, la validation et le contrôle de
routine d’un procédé de stérilisation par irradiation soient en mesure de donner des résultats exacts et
précis sur toute la plage de doses concernée et dans les conditions d’utilisation.
4.2.2 Sélection des systèmes de dosimétrie
4.2.2.1 Des mesures de dose directes sont exigées pour la mise au point, la validation et le contrôle de
routine de la stérilisation par irradiation. Différents systèmes de dosimétrie peuvent être nécessaires
pour ces trois tâches différentes. Par exemple, pour établir la dose stérilisante, la plage de doses exigée
dans le cadre d’une vérification ou d’une expérience de dose incrémentale peut se trouver en dehors
de la plage étalonnée du système de dosimétrie utilisé pour mesurer la dose stérilisante, auquel cas un
autre système doit être employé.
4.2.2.2 Des préconisations concernant la sélection des systèmes de dosimétrie appropriés pour la mise
au point, la validation et le contrôle de routine de la stérilisation par irradiation peuvent être consultées
dans l’ISO/ASTM 52628. Les propriétés des systèmes de dosimétrie individuels sont données à la
Référence [28]. Les modes opératoires pour leur utilisation sont donnés dans les Pratiques ISO/ASTM
figurant dans les Références [5], [7] à [11], [13] et [15].
4.2.3 Étalonnage des systèmes de dosimétrie
4.2.3.1 L’étalonnage des systèmes de dosimétrie destinés à la stérilisation par irradiation est une
activité importante. La réponse de la plupart des dosimètres est influencée par une ou plusieurs
conditions d’irradiation et de mesure (la température, l’humidité, l’exposition à la lumière, le débit de
dose et l’intervalle de temps entre la fin de l’irradiation et la mesure, par exemple). En outre, les effets de
ces conditions sont souvent interdépendants et ils peuvent varier d’un lot de dosimètres à l’autre; voir
[28] [20]
l’ICRU 80 et l’ISO/ASTM 52701 pour plus de détails. Par conséquent, il convient que l’étalonnage
soit réalisé dans des conditions qui correspondent le plus étroitement possible aux conditions
d’utilisation réelles. Cela signifie que des étalonnages ou des vérifications d’étalonnage peuvent être
nécessaires pour chaque chemin d’irradiation. Il est inapproprié d’appliquer la courbe d’étalonnage
fournie par le fabricant du dosimètre sans vérifier sa validité. Toutefois, la courbe du fournisseur peut
donner des informations utiles concernant la réponse attendue du système dosimétrique. Dans la mesure
du possible, il convient que l’étalonnage s’appuie sur les irradiations réalisées avec l’irradiateur dont
l’utilisation est prévue, plutôt que de le déduire d’irradiations réalisées avec un irradiateur différent.
4.2.3.2 Afin d’assurer la traçabilité des mesures de dose, il convient que des irradiations d’étalonnage
et des dosimètres avec étalons de référence utilisés dans le cadre d’un étalonnage soient fournis par
un institut national de métrologie reconnu par le Comité international des poids et mesures (CIPM) ou
par tout autre laboratoire d’étalonnage conformément à l’ISO/IEC 17025. Un certificat d’étalonnage
fourni par un laboratoire dépourvu de reconnaissance ou d’accréditation formelle ne constitue pas
nécessairement la preuve de la traçabilité vis-à-vis d’une Norme nationale ou internationale: il est alors
exigé de fournir des preuves supplémentaires (voir l’ISO/ASTM 51261).
4.2.3.3 La capacité à effectuer des mesures de dose exactes dépend de l’étalonnage et de la
performance continue de l’ensemble du système de dosimétrie. Cela signifie qu’il convient de contrôler
et d’étalonner l’ensemble de l’équipement associé au mode opératoire de mesure, et non pas uniquement
les dosimètres, ou, si l’équipement ne peut pas être étalonné, il convient de vérifier ses performances.
4.2.3.4 Il est important de maintenir la validité de l’étalonnage sur toute la période d’utilisation
des résultats d’étalonnage. Cela peut impliquer la vérification de l’étalonnage à l’aide d’un système de
dosimétrie de référence (voir l’ISO/ASTM 52628) à intervalles réguliers, et également en cas de variation
importante des conditions d’irradiation (suite à un réapprovisionnement des sources, par exemple).
Les variations saisonnières de température et d’humidité peuvent affecter la réponse du dosimètre.
Il convient de mettre en place une évaluation régulière afin de quantifier ces variations et leur effet
éventuel sur la réponse du dosimètre, ainsi qu’un exercice de vérification de l’étalonnage, si nécessaire.
4.2.3.5 La réponse de certains types de dosimètres est réputée être influencée par la durée écoulée
entre la fin de l’irradiation et la mesure. L’ampleur de cet effet peut dépendre des conditions de stockage
pendant cette durée et il convient de suivre les recommandations du fabricant en matière de stockage,
tout particulièrement en ce qui concerne la température, l’humidité et l’exposition à la lumière. Il
convient de tenir compte de l’effet des conditions de stockage pour déterminer l’intervalle de temps
acceptable entre la fin de l’irradiation et la mesure des dosimètres, et pour interpréter les mesures de
dose. Pour plus d’informations relatives aux facteurs qui peuvent influencer la réponse du dosimètre,
voir l’ISO/ASTM 52701.
4.2.3.6 Les modes opératoires d’étalonnage détaillés sont donnés dans l’ISO/ASTM 51261. Des
informations sur l’estimation et le mode d’expression de l’incertitude de mesure de la dose peuvent
être consultées dans l’ISO/ASTM 51707. Des préconisations supplémentaires sont données à la
Référence [30].
Comme indiqué dans l’ISO/ASTM 51261, il convient que l’estimation de l’incertitude tienne compte des
différences entre l’étalonnage et le traitement de routine, par exemple les différences de grandeurs
d’influence telles que la température d’irradiation ou le débit de dose absorbée, ou entre les pratiques
de mesure telles que l’utilisation d’une moyenne plutôt que de valeurs individuelles pour l’épaisseur du
dosimètre ou l’absorbance du fond, par exemple.
4.3 Incertitude de mesure de la dose
4.3.1 Concepts généraux
Il est exigé dans l’ISO 11137-1 que les mesures de dose soient conformes à une Norme nationale ou
internationale appropriée et que leur niveau d’incertitude soit connu. En conséquence, il convient que
toutes les éventuelles causes importantes d’incertitude dans la mesure soient identifiées et que leur
importance soit évaluée. Toutefois, selon la méthode retenue pour quantifier l’incertitude de mesure, il
peut être possible de déterminer l’importance des combinaisons de composantes d’incertitude, plutôt
que de quantifier chaque composante individuellement.
Il est nécessaire que toutes les mesures, qu’elles soient directes ou indirectes, soient accompagnées
d’une estimation de l’incertitude, indiquant le degré de connaissance associé à la mesure (c’est-à-dire la
qualité de la mesure). Si une grandeur (la dose absorbée, par exemple) est mesurée, le résultat dépend de
plusieurs facteurs, tels que le système de dosimétrie, les compétences de l’opérateur et l’environnement
de mesure. Même si le même dosimètre est mesuré plusieurs fois sur le même instrument, une plage de
résultats caractéristique du système est obtenue.
4.3.2 La méthodologie du Guide pour l’expression de l’incertitude de mesure (GUM)
4.3.2.1 Dans le cadre de l’incertitude de mesure, le présent document suit la méthodologie et la
terminologie décrites à la Référence [26].
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4.3.2.2 La mesure d’une dose peut être considérée comme une estimation de la valeur vraie de la dose
absorbée. Dans le cas d’un procédé de mesure bien défini et maîtrisé, le résultat de la mesure correspond
à la meilleure estimation de la valeur de la dose absorbée (4.1.3). Toutefois, l’incertitude inhérente à la
mesure signifie qu’il existe une probabilité finie que la valeur vraie soit en réalité supérieure ou inférieure
au résultat de la mesure.
4.3.2.3 Dans la plupart des cas, la probabilité que la valeur vraie soit supérieure ou inférieure au
résultat de la mesure suit une distribution gaussienne (ou «normale»). Le pic de distribution représente
la valeur (meilleure estimation) mesurée; plus la distance par rapport au résultat de la mesure est
grande, plus la probabilité d’obtention de valeurs supérieures ou inférieures s’amenuise. La largeur de
la distribution gaussienne est caractérisée par un paramètre appelé incertitude-type (ou écart-type) de
symbole σ (sigma).
NOTE Il existe de nombreux types de distributions de probabilité susceptibles de caractériser de façon
pertinente les composantes individuelles de l’incertitude. Cependant, afin de combiner mathématiquement
ces composantes individuelles dans le but d’estimer l’incertitude totale de la mesure de dose, il est nécessaire
de les présenter de la même manière, par exemple sous forme d’un écart-type relatif. Se référer au GUM et à
l’ISO/ASTM 51707 pour de plus amples informations sur les distributions de probabilité et la combinaison des
composantes de l’incertitude.
4.3.2.4 Un moyen pratique d’expression de l’incertitude de mesure consiste à utiliser un intervalle de
confiance ou un intervalle de couverture, qui représente la plage à l’intérieur de laquelle la valeur vraie
de la grandeur est susceptible de se trouver. L’intervalle de confiance doit s’appuyer sur un niveau de
confiance établi concernant la présence de la valeur vraie à l’intérieur de la plage.
4.3.2.5 En général, un résultat de mesure est présenté sous la forme «x ± y», où x est la valeur (meilleure
estimation) mesurée ou calculée et y l’incertitude-type multipliée par un facteur d’élargissement (k).
Une incertitude-type multipliée par un facteur d’élargissement est appelée «incertitude élargie». Selon
le GUM, il faut préciser la valeur du facteur d’élargissement utilisée. Un facteur d’élargissement de 2 est
souvent utilisé, ce qui correspond à un niveau de confiance d’environ 95 %.
NOTE La relation exacte entre le niveau de confiance et l’incertitude élargie dépend du nombre de degrés de
liberté associés à la mesure (voir le GUM pour plus d’informations).
4.3.2.6 Afin d’établir l’incertitude associée à une mesure de dose, il est nécessaire de commencer par
identifier toutes les éventuelles causes importantes d’incertitude, puis de les quantifier (individuellement
ou ensemble). Il est plus facile d’effectuer cette identification en considérant chaque étape de l’étalonnage
et de l’utilisation d’un système de dosimétrie et en évaluant les incertitudes qui sont susceptibles d’être
associées à chacune de ces étapes. Le mode opératoire utilisé dans le GUM consiste à attribuer à chaque
composante de l’incertitude un écart-type effectif, appelé «incertitude-type», puis à combiner ces
incertitudes-types pour estimer l’incertitude globale. Cette méthode permet de combiner les influences
tant aléatoires que systématiques afin de générer une estimation globale de l’incertitude qui représente
la qualité de la mesure. Une présentation sous forme de tableau des composantes individuelles de
l’incertitude, avec leurs valeurs et les méthodes d’estimation utilisées, est souvent appelée «budget
d’incertitude». Des descriptions détaillées de la façon de réaliser ce procédé sont données par exemple
[16] [30]
dans l’ISO/ASTM 51707 et le CIRM 29 .
4.4 Aspects spécifiques à la stérilisation par irradiation de l’incertitude de mesure
de la dose
4.3.3.1 Pour les mesures de dose lors du procédé de stérilisation par irradiation, l’incertitude de mesure
qui doit être prise en compte est celle associée à la mesure directe de la dose ou à l’estimation de la dose
reçue par un produit dans un conteneur d’irradiation par mesure indirecte (4.1.1).
4.3.3.2 La dose reçue par un produit dans un conteneur d’irradiation est mesurée directement pendant
les exercices de cartographie de dose, mais ce n’est pas toujours le cas au cours du procédé d’irradiation
de routine. Les procédés d’irradiation peuvent être suivis directement par une mesure de dose au
niveau des positions de doses minimale et maximale ou à distance de ces emplacements. En l’absence de
surveillance aux emplacements de dose minimale et maximale, il est nécessaire de multiplier les mesures
de dose directes à l’emplacement de surveillance éloigné par des facteurs afin de prendre en compte
les différences de dose entre la dose à la position du dosimètre de surveillance et celles au niveau des
positions des doses minimale et maximale dans un conteneur d’irradiation. Ces facteurs sont exprimés
sous la forme de rapports de dose (R et R , par exemple), sont déterminés de manière
min/surv max/surv
expérimentale dans les exercices de cartographie de dose et font l’objet d’une incertitude. Les rapports
peuvent créer une corrélation directe entre les doses de spécification de produit (D et D ) et les
stér max,acc
stér max,acc
valeurs de dose spécifiques (D et D ) à la position de surveillance (voir 3.2):
surv surv
stér
D = D /R (1)
surv stér min/surv
max,acc
D = D /R (2)
surv max,acc max/surv
4.3.3.3 Les composantes de l’incertitude associées à la mesure directe ou indirecte de la dose dans un
conteneur d’irradiation peuvent être subdivisées comme suit:
— l’incertitude consignée par le laboratoire normalisé d’étalonnage;
— l’incertitude de l’ajustement mathématique de la fonction d’étalonnage;
— l’incertitude liée aux effets des grandeurs ayant une influence environnementale sur les dosimètres
pendant l’étalonnage et l’utilisation;
— l’incertitude liée à la reproductibilité du dosimètre de surveillance;
— l’incertitude, pour les mesures indirectes, des rapports de dose dérivés de la cartographie de dose;
— l’incertitude, le cas échéant, des mesures indirectes, résultant des variations dans la dose délivrée
par l’irradiateur qui peuvent se produire entre l’irradiation du dosimètre de surveillance et
l’irradiation du conteneur dans lequel l’estimation de la dose est exigée.
Il convient de tenir compte des éléments de cette liste pour l’établissement d’un budget d’incertitude,
mais ils peuvent ne pas s’appliquer à tous les procédés. Cette liste n’est pas destinée à servir de liste
de contrôle. Selon la méthode retenue pour quantifier l’incertitude de mesure, il peut être possible
de déterminer l’importance des combinaisons de composantes d’incertitude, plutôt que de quantifier
chaque composante individuellement.
Les valeurs d’incertitude peuvent être utilisées pour déterminer les valeurs de dose cibles du procédé
inf sup stér
(D et D ) qui sont supérieures à D (ou D si le procédé n’est pas surveillé à
cible cible stér surv
max,acc
l’emplacement de la dose minimale) et inférieures à D (ou D si le procédé n’est pas
max,acc surv
surveillé à l’emplacement de la dose maximale acceptable). Une méthode pour déterminer les valeurs
cibles du procédé consiste à utiliser les valeurs du produit kσ pour calculer les doses cibles du procédé,
où σ est une incertitude-type dérivée d’une combinaison des composantes données ci-dessus qui
s’appliquent à la situation particulière en question. La valeur de k dépend du niveau de confiance exigé
associé au procédé. L’Annexe D illustre la détermination des doses cibles du procédé en utilisant kσ.
5 Établissement de la dose maximale acceptable
5.1 Il est nécessaire de réaliser des essais afin d’établir la dose maximale acceptable en utilisant
un produit qui a été irradié à des doses supérieures ou égales à la dose la plus élevée prévue lors du
traitement de stérilisation.
La valeur de la dose réelle maximale reçue lors du traitement de stérilisation peut être influencée
par les caractéristiques de l’irradiateur et le profil de charge du produit. Par conséquent, le transfert
d’un procédé à un autre irradiateur ou une modification du profil de charge peut donner lieu à une
modification de la dose maximale reçue par le produit. Il convient de tenir compte de ces considérations
au moment du choix des doses de l’essai.
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5.2 Il convient de choisir les géométries d’irradiation des essais de performance de manière à garantir
l’exactitude de la détermination de la dose et l’uniformité de la dose autant que faire se peut. L’irradiation
dans les conteneurs d’irradiation utilisés pour le traitement de stérilisation est susceptible de produire
un rapport d’uniformité de dose trop grand pour qu’il soit significatif pour les besoins de l’essai. Si de
tels conteneurs d’irradiation sont utilisés, il convient que l’emplacement du produit d’essai permette de
limiter le rapport d’uniformité de la dose. Une cartographie de dose distincte peut être nécessaire pour
déterminer la distribution de la dose reçue. Il n’est pas nécessaire de réaliser ces exercices de cartographie
de dose aux mêmes doses que celles utilisées lors des essais sur le produit (voir la Note). L’utilisation
de doses plus faibles peut permettre d’utiliser le système de dosimétrie dans une partie plus précise de
sa plage de fonctionnement, améliorant ainsi l’exactitude totale de la cartographie de dose. Il peut être
nécessaire de démontrer que l’utilisation de doses différentes ne modifie pas la distribution de dose.
NOTE Ces exercices de cartographie de dose s’apparentent à ceux exigés pour la qualification des
performances (QP, voir l’Article 9).
5.3 Si des conteneurs d’irradiation ne peuvent pas être utilisés pour
...
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