ISO 13004:2022
(Main)Sterilization of health care products — Radiation — Substantiation of selected sterilization dose: Method VDmaxSD
Sterilization of health care products — Radiation — Substantiation of selected sterilization dose: Method VDmaxSD
This document describes a method for substantiating a selected sterilization dose of 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy that achieves a sterility assurance level (SAL) of 10−6 or less for radiation sterilization of health care products. This document also specifies a method of sterilization dose audit used to demonstrate the continued effectiveness of the substantiated sterilization dose. NOTE 1 Selection and substantiation of the sterilization dose is used to meet the requirements for establishing the sterilization dose within process definition in ISO 11137‑1. This document does not apply to other sterilization doses than the substantiation of a selected sterilization dose of 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy. The method is not used for the substantiation of a selected sterilization dose if the average bioburden of the entire product item exceeds the limit specified for the selected sterilization dose (see Table 3). NOTE 2 The methods for substantiation of selected sterilization doses of 25 kGy and 15 kGy are not included in this document. They are described in ISO 11137‑2. If the decision is made to use this method of sterilization dose establishment, the method is intended to be followed in accordance with the requirements (shall) and guidance (should) stipulated herein.
Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Justification de la dose stérilisante choisie: Méthode DVmaxDS
Le présent document décrit une méthode permettant de justifier une dose stérilisante choisie de 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy ou 35 kGy qui permet d’obtenir un niveau d’assurance de la stérilité (NAS) inférieur ou égal à 10−6 pour la stérilisation par irradiation des produits de santé. Le présent document spécifie également une méthode d’audit de la dose stérilisante servant à démontrer l’efficacité continue de la dose stérilisante justifiée. NOTE 1 Le choix et la justification de la dose stérilisante permet de satisfaire aux exigences relatives à l’établissement de la dose stérilisante dans la définition du procédé de l’ISO 11137‑1. Le présent document ne permet pas de justifier des doses stérilisantes autres qu’une dose stérilisante choisie de 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy ou 35 kGy. La méthode ne permet pas de justifier une dose stérilisante choisie si la biocharge moyenne de l’article dans son ensemble dépasse la limite spécifiée pour la dose stérilisante choisie (voir Tableau 3). NOTE 2 Les méthodes permettant de justifier les doses stérilisantes choisies de 25 kGy et 15 kGy ne sont pas couvertes par le présent document. Elles sont décrites dans l’ISO 11137‑2. S’il a été décidé d’utiliser la présente méthode d’établissement de la dose stérilisante, la méthode est censée est appliquée suivant les exigences (« doit ») et les recommandations (« il convient de ») stipulées ici.
General Information
Relations
Overview
ISO 13004:2022 - "Sterilization of health care products - Radiation - Substantiation of selected sterilization dose: Method VDmax" - provides a standardized method to substantiate specific radiation sterilization doses (17.5, 20, 22.5, 27.5, 30, 32.5 or 35 kGy) that achieve a sterility assurance level (SAL) of 10−6 or better. The document also defines a sterilization dose audit to demonstrate ongoing effectiveness of the substantiated dose. ISO 13004:2022 is intended to be used with ISO 11137-1 and complements ISO 11137-2 (which covers 25 kGy and 15 kGy methods).
Key topics and requirements
- Scope and dose limits: Method VDmax applies only to the listed doses and only when the product’s average bioburden does not exceed the method’s specified limits (see Table 3 in the standard).
- Product families and sampling: Guidance for defining and maintaining product families, selecting a representative product (master, equivalent or simulated), and sampling (including Sample Item Portion, SIP) for microbiological testing and irradiation.
- Bioburden determination: Procedures to measure average bioburden and criteria for applying the VDmax approach.
- Method VDmax procedure: Stepwise stages (Stages 1–6) for both multiple-production-batch and single-production-batch substantiation:
- Obtain samples and determine average bioburden
- Select the sterilization dose
- Determine VDmax and perform the verification dose experiment
- Interpret results and perform confirmatory verification if required
- Verification dose experiment: The method links the verification experiment outcome directly to achieving SAL 10−6; the standard notes a sample size of 10 product items for verification experiments.
- Sterilization dose audit and maintenance: Ongoing monitoring, periodic bioburden checks, audit frequency and actions for audit failures are specified to maintain process effectiveness.
- Documentation & records: Requirements for record-keeping, periodic review, and re‑substantiation triggers (e.g., bioburden shifts or product/process changes).
Applications and users
ISO 13004:2022 is applicable to manufacturers and quality/regulatory professionals involved in radiation sterilization of medical devices and health care products who choose to substantiate a fixed sterilization dose. Typical users:
- Medical device manufacturers
- Sterilization service providers and contract irradiators
- Quality assurance, sterilization validation and regulatory teams
- Auditors and conformity assessment bodies
The standard helps ensure reproducible, defendable sterilization-dose selection, successful verification testing, and continuing compliance with sterilization process definition in ISO 11137-1.
Related standards
- ISO 11137-1 - Radiation sterilization: Process definition (use in conjunction with ISO 13004:2022)
- ISO 11137-2 - Radiation sterilization: Dose setting methods (covers 15 kGy and 25 kGy methods)
- ISO 13004:2022 replaces ISO/TS 13004:2013 and should be used where the specified doses and bioburden limits apply.
Keywords: ISO 13004:2022, radiation sterilization, sterilization dose, VDmax, verification dose, SAL 10−6, bioburden, sterilization dose audit, ISO 11137.
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 13004
First edition
2022-10
Sterilization of health care products —
Radiation — Substantiation of
selected sterilization dose: Method
SD
VD
max
Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Justification de la
DS
dose stérilisante choisie: Méthode DV
max
Reference number
© ISO 2022
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting on
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Published in Switzerland
ii
Contents Page
Foreword .v
Introduction . vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Definition and maintenance of product families for sterilization dose substantiation
and sterilization dose auditing.5
4.1 General . 5
4.2 Defining product families . 5
4.3 Designation of product to represent a product family . 6
4.3.1 Product to represent a product family . 6
4.3.2 Master product . 7
4.3.3 Equivalent product . 7
4.3.4 Simulated product . 7
4.4 Maintaining product families . 8
4.4.1 Periodic review . 8
4.4.2 Modification to either product or manufacturing process, or both . 8
4.4.3 Records . 8
4.5 Consequence of failure of sterilization dose substantiation or sterilization dose
audit. 8
5 Selection and testing of product for substantiating and auditing a selected
sterilization dose . 8
5.1 Nature of product . 8
5.2 Sample item portion (SIP) . 9
5.3 Manner of sampling . 10
5.4 Microbiological testing . 11
5.5 Irradiation . 11
SD
6 Method VD — Substantiation of a selected sterilization dose of 17,5 kGy,
max
20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy .12
6.1 Rationale .12
SD
6.2 Procedure for Method VD for multiple production batches .12
max
6.2.1 General .12
6.2.2 Stage 1: Obtain samples of product . 13
6.2.3 Stage 2: Determine average bioburden .13
6.2.4 Stage 3: Obtain the selected sterilization dose .13
SD
6.2.5 Stage 4: Obtain VD . 14
max
6.2.6 Stage 5: Perform verification dose experiment . 15
6.2.7 Stage 6: Interpretation of results . 15
6.2.8 Confirmatory verification dose experiment . 16
SD
6.3 Procedure for Method VD for a single production batch . 17
max
6.3.1 Rationale . 17
6.3.2 General . 17
6.3.3 Stage 1: Obtain samples of product . 17
6.3.4 Stage 2: Determine average bioburden . 18
6.3.5 Stage 3: Obtain the selected sterilization dose . 18
SD
6.3.6 Stage 4: Obtain VD . 19
max
6.3.7 Stage 5: Perform verification dose experiment . 19
6.3.8 Stage 6: Interpretation of results . 19
6.3.9 Confirmatory verification dose experiment . 20
7 Maintaining process effectiveness .21
iii
7.1 General . 21
7.2 Frequency of determination of bioburden . 21
7.3 Sterilization dose audit . 21
7.3.1 Frequency . 21
7.3.2 Outcome .22
7.3.3 Procedure for auditing a sterilization dose substantiated using Method
SD
VD . 22
max
7.3.4 Failure of a sterilization dose audit . 25
8 Tables of values for SIP . .26
9 Worked examples .51
9.1 Substantiation of a selected sterilization dose of 17,5 kGy (SIP less than 1,0) . 51
9.2 Substantiation of a selected sterilization dose of 30 kGy (SIP equal to 1,0) . 52
9.3 Sterilization dose audit for a sterilization dose substantiated using . 52
22,5
9.4 Method VD . 52
max
Bibliography .54
iv
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to
the World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see
www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
This first edition cancels and replaces ISO/TS 13004:2013.
The main changes are as follows:
— guidance is offered for determination of an SIP for bulk materials such as powders, liquids and gels;
— 5.3.3 and 5.3.4 have been reworded to match language in ISO 11137-2;
— the NOTE in 5.4.1 has been removed;
— 7.2 has been replaced with a reference to requirements in ISO 11137-1;
— guidance has been added for when to re-substantiate the sterilization dose based on shifts in
bioburden.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.
v
Introduction
This document is intended to be used in conjunction with ISO 11137-1. One of the activities encompassed
within process definition in ISO 11137-1 is the option to select and substantiate a sterilization dose to
be applied to health care products.
SD
ISO 11137-2 includes Method VD for the substantiation of 25 kGy as a sterilization dose (termed
max
Method VD ) for product with an average bioburden less than or equal to 1 000 and Method
max
VD for the substantiation of 15 kGy as a sterilization dose for product with an average bioburden
max
less than or equal to 1,5.
This document extends the methods of selection and substantiation of a sterilization dose specified in
ISO 11137-2. It provides a methodology for the substantiation of selected sterilization doses of 17,5 kGy,
20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy and 35 kGy, each of which is valid only for a specified upper
limit of average bioburden.
NOTE Selected sterilization doses of 25 kGy and 15 kGy are not included in this document. The seven
methods in this document follow the same technical steps as the methods given in ISO 11137-2 for selection
and substantiation of sterilization doses of 25 kGy and 15 kGy. However, the descriptive text in this document
has been modified to better communicate the methods and hence the text occasionally differs from that in
ISO 11137-2.
The method described in this document is for substantiation of a selected sterilization dose to achieve a
−6 20
sterility assurance level (SAL) of 10 or less at that dose (e.g. Method VD for a selected sterilization
max
dose of 20 kGy). The application of the method is not limited by production batch size or production
frequency, and the number of product items irradiated in the verification dose experiment remains
constant. The method is founded on and embodies the following three principles:
— existence of a direct link between the outcome of the verification dose experiment and the attainment
−6
of an SAL of 10 at the selected sterilization dose;
— possession of a level of conservativeness at least equal to that of the standard distribution of
resistances (SDR);
— for a given bioburden, use of a maximal verification dose (VD ) corresponding to substantiation
max
of a selected sterilization dose.
[7]
This approach to sterilization dose substantiation was first outlined by Kowalski and Tallentire
and, from subsequent evaluations involving computational techniques (Kowalski, Aoshuang and
[8] [9]
Tallentire ) and field evaluations (Kowalski et al. ), it was concluded that the method is soundly
based. An overview of the method and aspects of implementation are provided in Kowalski and
[10][11] SD
Tallentire. Application of the Method VD approach to doses other than 25 kGy is discussed
max
[12][13]
in Kowalski and Tallentire .
SD
The method described here and designated Method VD procedurally comprises elements that
max
closely parallel those of dose setting Method 1 described in ISO 11137-2. One key area of difference
is the number of product items used in the verification dose experiment. In the computer evaluations
referred to above, changing the verification SAL value had little effect on the substantiation outcome
and this finding led to a sample size of 10 product items being chosen for subsequent field evaluations
and, ultimately, for inclusion in this document.
Manufacturers of health care products who intend to use this specification are reminded that the
requirements contained in the ISO 11137 series apply to the manufacture and control of production
batches destined for radiation sterilization. In particular, one requirement states that products have
to be manufactured in circumstances such that the bioburden is controlled. The control of the quality
of raw materials, the manufacturing environment, the health, hygiene and attire of personnel and for
establishing the basic properties of packaging material should be maintained.
vi
INTERNATIONAL STANDARD ISO 13004:2022(E)
Sterilization of health care products — Radiation —
Substantiation of selected sterilization dose: Method
SD
VD
max
1 Scope
This document describes a method for substantiating a selected sterilization dose of 17,5 kGy, 20 kGy,
−6
22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy that achieves a sterility assurance level (SAL) of 10
or less for radiation sterilization of health care products. This document also specifies a method
of sterilization dose audit used to demonstrate the continued effectiveness of the substantiated
sterilization dose.
NOTE 1 Selection and substantiation of the sterilization dose is used to meet the requirements for establishing
the sterilization dose within process definition in ISO 11137-1.
This document does not apply to other sterilization doses than the substantiation of a selected
sterilization dose of 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy. The method is
not used for the substantiation of a selected sterilization dose if the average bioburden of the entire
product item exceeds the limit specified for the selected sterilization dose (see Table 3).
NOTE 2 The methods for substantiation of selected sterilization doses of 25 kGy and 15 kGy are not included
in this document. They are described in ISO 11137-2.
If the decision is made to use this method of sterilization dose establishment, the method is intended to
be followed in accordance with the requirements (shall) and guidance (should) stipulated herein.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 11137-1:2006, Sterilization of health care products — Radiation — Part 1: Requirements for
development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices
ISO 11737-1:2018, Sterilization of health care products — Microbiological methods — Part 1: Determination
of a population of microorganisms on products
ISO 11737-2, Sterilization of health care products — Microbiological methods — Part 2: Tests of sterility
performed in the definition, validation and maintenance of a sterilization process
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminology databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at https:// www .electropedia .org/
3.1
absorbed dose
dose
quantity of ionizing radiation energy imparted per unit mass of a specified material
Note 1 to entry: The unit of absorbed dose is the gray (Gy), where 1 Gy is equivalent to the absorption of 1 J/kg.
Note 2 to entry: For the purposes of this document, the term dose is used to mean absorbed dose.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.3, modified — The term "dose" was added. Notes 1 to 2 to entry were
added.]
3.2
batch
defined quantity of a product intended or purported to be uniform in character and quality produced
during a specified cycle of manufacture
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.21]
3.3
bioburden
population of viable microorganisms (3.11) on or in a product and/or sterile barrier system (3.16)
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.23]
3.4
correction
action to eliminate a detected nonconformity
Note 1 to entry: A correction can be made in conjunction with corrective action (3.5).
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.64, modified — In the Note 1 to entry, "in advance of, in conjunction with,
or after" has been replaced by "in conjunction with".]
3.5
corrective action
action to eliminate the cause of a nonconformity and to prevent recurrence
Note 1 to entry: There can be more than one cause for a nonconformity.
Note 2 to entry: Corrective action is taken to prevent recurrence whereas preventive action is taken to prevent
occurrence.
Note 3 to entry: There is a distinction between correction (3.4) and corrective action (3.5).
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.65, modified — Note 3 to entry has been added.]
3.6
dose mapping
measurement of dose distribution and variability in material irradiated under specified conditions
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.87]
3.7
false positive
test result interpreted as growth arising from product, or portion thereof, tested when either growth
resulted from extraneous microbial contamination or turbidity occurred from interaction between the
product, or portions thereof, and the test medium
[SOURCE: ISO 11137-2:2013, 3.1.3]
3.8
health care product(s)
medical device (3.9), including in vitro diagnostic medical device, or medicinal product, including
biopharmaceutical
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.132]
3.9
medical device
instrument, apparatus, implement, machine, appliance, implant, reagent for in vitro use, or software
material, or other similar or related article, intended by the manufacturer to be used, alone or in
combination, for human beings, for one or more of the specific medical purpose(s) of:
— diagnosis, prevention, monitoring, treatment, or alleviation of disease;
— diagnosis, monitoring, treatment, alleviation of, or compensation for an injury;
— investigation, replacement, modification, or support of the anatomy, or of a physiological process;
— supporting or sustaining life;
— control of conception;
— disinfection of medical devices;
— providing information by means of in vitro examination of specimens derived from the human
body;
and does not achieve its primary intended action by pharmacological, immunological, or metabolic
means, but which may be assisted in its intended function by such means
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.166, modified — Note 1 to entry has been deleted.]
3.10
Method VD
max
procedure for sterilization dose substantiation that uses the maximal verification dose (3.23) for a given
−6
bioburden (3.3), consistent with the attainment of a sterility assurance level (SAL) of 10 at a selected
sterilization dose
SD
Note 1 to entry: The substantiation method is generally referred to as Method VD , where SD takes the value
max
of the selected sterilization dose.
SD
Note 2 to entry: VD is the maximal verification dose (3.23) for a particular selected sterilization dose (SD)
max
SD
obtained in using Method VD .
max
SD Dster
Note 3 to entry: The term VD may be used interchangeably with the term VD .
max max
3.11
microorganism
entity of microscopic size, encompassing bacteria, fungi, protozoa and viruses
Note 1 to entry: A specific standard might not require demonstration of the effectiveness of the sterilization
process in inactivating all types of microorganisms, identified in the definition above, for validation and/or
routine control of the sterilization process.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.176, modified — Note 1 to entry was added.]
3.12
packaging system
combination of the sterile barrier system (3.16) and protective packaging
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.192]
3.13
positive test of sterility
test result for which there is detectable microbial growth from product, or portion thereof, subjected to
a test of sterility (3.22)
[SOURCE: ISO 11137-2:2013, 3.1.8]
3.14
product
tangible result of a process
EXAMPLE Raw material(s), intermediate(s), sub-assembly(ies), health care product(s) (3.8).
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.217]
3.15
sample item portion
SIP
specified part of a health care product (3.8) that is tested
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.240]
3.16
sterile barrier system
minimum package that minimizes the risk of ingress of microorganisms (3.11) and allows aseptic
presentation of the sterile contents at the point of use
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.272]
3.17
sterility
state of being free from viable microorganisms (3.11)
Note 1 to entry: In practice, no such absolute statement regarding the absence of microorganisms can be proven
[see sterilization (3.19)].
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.274]
3.18
sterility assurance level
SAL
probability of a single viable microorganism (3.11) occurring on an item after sterilization
Note 1 to entry: It is expressed as the negative exponent to the base 10.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.275
3.19
sterilization
validated process used to render product free from viable microorganisms (3.11)
Note 1 to entry: In a sterilization process, the nature of microbial inactivation is exponential and thus the survival
of a microorganism on an individual item can be expressed in terms of probability. While this probability can be
reduced to a very low number it can never be reduced to zero [see sterility assurance level (3.18)].
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.277]
3.20
sterilization dose
SD
D
ster
minimum dose to achieve the specified requirements for sterility (3.17)
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.280]
3.21
sterilization dose audit
exercise undertaken to confirm the appropriateness of an established sterilization dose
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.281]
3.22
test of sterility
technical operation performed as part of development, validation or requalification to determine the
presence or absence of viable microorganisms (3.11) on product or portion thereof
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.299]
3.23
verification dose
dose of radiation predicted to give a predetermined sterility assurance level (SAL) (3.18) greater than or
−2
equal to 10 used in establishing the sterilization dose
−1
Note 1 to entry: For the purpose of this document, this predetermined SAL is 10 .
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.315, modified — Note 1 to entry was added.]
4 Definition and maintenance of product families for sterilization dose
substantiation and sterilization dose auditing
4.1 General
The establishment of a sterilization dose, for which sterilization dose selection and substantiation can
be undertaken, and the carrying out of sterilization dose audits are activities that are part of process
definition and maintaining process effectiveness (see ISO 11137-1). For these activities, product may
be grouped into families. Definition of product families is based principally on the numbers and types
of microorganisms on or in product (the bioburden), the type being indicative of the microorganism’s
resistance to radiation (see ISO 11737-1). Variables such as density and product configuration within its
packaging system are not considered in the establishment of these product families because they are
not factors that influence bioburden.
In using product families for establishing the sterilization dose and for carrying out sterilization
dose audits, it is important to be aware of the reduction in the ability to detect an inadvertent change
within the manufacturing process that influences the effectiveness of sterilization. Furthermore, with
the use of a single product to represent the product family, it is possible that changes that occur in
other members of the product family will not be detected. The effect of a reduction on ability to detect
changes in other members of the product family should be evaluated and a plan for maintaining product
families developed and implemented before proceeding.
4.2 Defining product families
4.2.1 The criteria for defining a product family shall be documented. Product shall be assessed
against these criteria and the similarities between potential product family members considered.
Consideration shall include all product-related variables that affect bioburden, including, but not limited
to:
a) nature and sources of raw materials, including the effect, if any, of raw materials that can be
sourced from more than one location;
b) components;
c) product design and size;
d) manufacturing processes;
e) manufacturing equipment;
f) manufacturing environment;
g) manufacturing location.
The outcome of the assessment and considerations shall be recorded in accordance with
ISO 11137-1:2006, 4.1.2.
4.2.2 Product shall only be included in a product family if it is demonstrated that the product-related
variables (see 4.2.1) are similar and under control.
4.2.3 To include product within a product family, it shall be demonstrated that bioburden comprises
similar numbers and types of microorganisms.
4.2.4 Inclusion of product from more than one manufacturing location in a product family shall be
specifically justified and recorded in accordance with ISO 11137-1:2006, 4.1.2. Consideration shall be
given to the effect on bioburden of:
a) geographic and/or climatic differences between locations;
b) any differences in the control of the manufacturing processes or environment;
c) sources of raw materials and processing adjuvants (e.g. water).
4.3 Designation of product to represent a product family
4.3.1 Product to represent a product family
4.3.1.1 The number and types of microorganisms on or in product shall be used as the basis for
selecting product to represent a product family.
4.3.1.2 A product family shall be represented by:
a) a master product (see 4.3.2), or
b) an equivalent product (see 4.3.3), or
c) a simulated product (see 4.3.4).
4.3.1.3 A formal, documented assessment shall be undertaken to decide which of the three potential
representative products in 4.3.1.2 is appropriate. In this assessment, consideration shall be given to the
following:
a) number of microorganisms comprising the bioburden;
b) types of microorganisms comprising the bioburden;
c) environment in which the microorganisms occur;
d) size of product;
e) number of components;
f) complexity of product;
g) degree of automation during manufacture;
h) manufacturing environment.
4.3.2 Master product
A member of a product family shall only be considered a master product if assessment (see 4.3.1.3)
indicates that the member presents a challenge to the sterilization process that is greater than that of
all other product family members. In some situations, there can be several products within the product
family, each of which can be considered as the master product. In such circumstances, any one of these
products may be selected as the master product to represent the family, either
a) at random, or
b) according to a documented procedure to include the different products each of which can be
considered as the master product.
4.3.3 Equivalent product
A group of product shall only be considered equivalent if assessment (see 4.3.1.3) indicates that group
members require the same sterilization dose. Selection of the equivalent product to represent the
family shall be either
a) at random, or
b) in accordance with a documented procedure to include different members of the product family.
The manufacturing volume and availability of product should be considered in the selection of the
equivalent product to represent the product family.
4.3.4 Simulated product
A simulated product shall only represent a product family if it constitutes an equivalent or greater
challenge to the sterilization process than that provided by members of the product family. Simulated
product shall be packaged in a manner and with materials used for the actual product.
NOTE A simulated product is not intended for clinical use; it is fabricated solely for the establishment or
maintenance of the sterilization dose.
A simulated product may be:
a) one that is similar to the actual product in terms of materials and size, and subjected to similar
manufacturing processes, e.g. a piece of the material, used for implants, that goes through the
entire manufacturing process, or
b) a combination of components from product within the product family that would not typically
be combined for use, e.g. a tubing set containing multiple filters, clamps and stopcocks that are
components of other products within the product family.
4.4 Maintaining product families
4.4.1 Periodic review
Review shall be performed at a specified frequency to ensure that product families and product used to
represent each product family remain valid. Responsibility for reviews of either product or processes,
or both that can affect membership of product families shall be allocated to competent personnel. Such
review shall be performed at least annually. The outcome of the review shall be recorded in accordance
with ISO 11137-1:2006, 4.1.2.
4.4.2 Modification to either product or manufacturing process, or both
Modifications to product, such as raw materials (nature and source), components or product design
(including size), and/or modifications to the manufacturing process, e.g. equipment, environment or
location, shall be assessed through a formal, documented change control system. Such modifications
can alter the basis on which the product family was defined or the basis on which the selection of
product to represent the product family was made. Significant changes can require definition of a new
product family or the selection of a different representative product.
4.4.3 Records
Records of product families shall be retained in accordance with ISO 11137-1:2006, 4.1.2.
4.5 Consequence of failure of sterilization dose substantiation or sterilization dose
audit
In the event of failure during substantiation of a selected sterilization dose or performance of the
sterilization dose audit for a product family, all members of that family shall be considered to be
affected. Subsequent actions shall apply to all members comprising the product family.
5 Selection and testing of product for substantiating and auditing a selected
sterilization dose
5.1 Nature of product
5.1.1 Product for sterilization can consist of:
a) an individual health care product in its packaging system;
b) a set of components presented in a packaging system, which are assembled at the point of use to
form the health care product, together with accessories required to use the assembled product;
c) a number of identical health care products in their packaging system;
d) a kit comprising a variety of procedure-related health care products.
Product items for sterilization dose substantiation and for sterilization dose auditing shall be taken in
accordance with Table 1.
Table 1 — Nature of product items for sterilization dose substantiation and for sterilization
dose auditing
Item for bioburden determination
Product type Rationale
and verification dose experiment
Individual health care product in its Each health care product is used
Individual health care product
packaging system independently in clinical practice.
Components are assembled as a
Set of components in a packaging Combination of all components of
product and used together in clini-
system the product
cal practice.
Each health care product is used
independently in clinical practice;
the SAL of an individual health
Number of identical health care Single health care product taken care product within the packaging
products in their packaging system from the packaging system system meets the selected SAL,
although the overall SAL associated
with the packaging system can be
higher.
Kit of procedure-related health care Each type of health care product Each health care product is used
a
products comprising the kit independently in clinical practice.
a
In dose establishment, the sterilization dose is chosen based on the health care product requiring the highest
sterilization dose.
5.1.2 If the product has a claim of sterility for part of the product, the sterilization dose may be
established on the basis of that part only.
EXAMPLE If the product has a label claim of sterility for the fluid path only, the sterilization dose may be
established based on bioburden determinations and outcomes of tests of sterility performed on the fluid path.
5.2 Sample item portion (SIP)
5.2.1 For product with an average bioburden greater than or equal to 1,0, whenever practicable, an
entire product (SIP equal to 1,0) should be used for testing according to Table 1. When the use of an
entire product is not practicable, a sample item portion (SIP) of product may be substituted. The SIP
should be as large a portion of the item as practicable and should be of a size that can be handled during
testing.
5.2.2 For a product with an average bioburden less than 1,0, an entire product (SIP equal to 1,0) shall
be used for testing in accordance with Table 1.
NOTE When testing products with low average bioburden, it is possible that an SIP will not always be the
portion of the product item possessing microorganisms. Therefore, the entire product (SIP = 1,0) is used for
products with an average bioburden less than 1,0.
5.2.3 If the bioburden is evenly distributed either on the item or in the item, or both, the SIP may be
selected from any portion of the item. If the bioburden is not evenly distributed, the SIP shall consist of
either
a) portions of product selected at random that proportionally represent each of the materials from
which the product is made, or
b) the portion of the product that is considered to be the most severe challenge to the sterilization
process.
The value of SIP can be calculated on the basis of length, mass, volume or surface area (see Table 2 for
examples).
Table 2 — Examples for calculation of SIP
Basis for SIP Product
Tubing (consistent diameter)
Length
Rolls of bandage
Powders
Mass
Gowns
Volume Liquids
Surgical drapes
Surface area
Tubing (variable diameter)
For bulk type materials, a representative sample may be considered as an SIP of 1,0 for the product (i.e.
powder, gels and liquids). The rationale for the selected sample size should be documented.
5.2.4 The preparation and packaging of an SIP shall be carried out under conditions that minimize
alterations to bioburden. Environmentally-controlled conditions should be used for preparation of
SIPs and, whenever possible, packaging materials should be equivalent to those used for the finished
product.
5.2.5 The adequacy of a selected SIP shall be demonstrated. The bioburden of the SIP shall be such
that either at least 17 of the 20 non-irradiated SIPs yield positive tests of sterility, or a bioburden of
one or more is found on at least 85 % of 20 or more SIPs. If neither of these criteria is met, an SIP that
is different than that examined originally and that meets one of the above criteria shall be used. If an
entire product is tested (SIP equal to 1,0), the criteria specified above do not apply.
NOTE When performing a bioburden determination on bulk materials such as powder, gels and liquids
(see ISO 11737-1:2018, B.3.3), it is not necessary to demonstrate the adequacy of the SIP used in the bioburden
determination.
5.2.6 The same SIP should be used in the performance of tests of sterility when carrying out the
verification dose experiment as that used in the determination of bioburden when obtaining the
verification dose.
If the SIP used in the performance of tests of sterility is different from that used in the determination of
bioburden, caution should be exercised when selecting the sterilization dose and when calculating the
SD
value of SIP VD . In carrying out these two activities, two separate determinations of bioburden
max
are required: one for the SIP used to obtain the bioburden for the entire product item employed in the
SD
selection of the sterilization dose and the other for the SIP used to obtain the value of SIP VD
max
employed in the performance of the verification dose experiment.
5.3 Manner of sampling
5.3.1 Product for sterilization dose substantiation and for sterilization dose auditing shall be
representative of that subjected to routine manufacturing procedures and conditions.
5.3.2 Each product item used in the determination of bioburden or in the performance of a test of
sterility should be taken, where applicable (see Table 1), from a separate packaging system.
5.3.3 For product capable of supporting microbial growth, the maximum allowable amount of
time from manufacture to sterilization of product shall be determined. Storage conditions (including
refrigeration of product, if applicable) should be considered as part of this determination. The period
of time between the taking of product items from production and the determination of bioburden or
the performance of the verification dose experiment should be reflective of the maximum allowable
holding time.
The manufacturing step to use in this determination of the maximum allowable holding time should be
the last step before the p
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 13004
Première édition
2022-10
Stérilisation des produits de santé —
Irradiation — Justification de la dose
DS
stérilisante choisie: Méthode DV
max
Sterilization of health care products — Radiation — Substantiation of
SD
selected sterilization dose: Method VD
max
Numéro de référence
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Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction . vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives .1
3 Termes et définitions . 1
4 Définition et maintenance de familles de produits pour la justification de la dose
stérilisante et l’audit de la dose stérilisante . 5
4.1 Généralités . 5
4.2 Définition de familles de produits. 6
4.3 Désignation d’un produit pour représenter une famille de produits . 6
4.3.1 Produit destiné à représenter une famille de produits. 6
4.3.2 Produit de référence. 7
4.3.3 Produit équivalent . 7
4.3.4 Produit simulé . 7
4.4 Maintenance des familles de produits . 8
4.4.1 Revue périodique . 8
4.4.2 Modification soit du produit soit du procédé de fabrication, ou bien des deux . 8
4.4.3 Enregistrements . 8
4.5 Conséquence de l’échec de la justification de la dose stérilisante ou de l’audit de la
dose stérilisante . 8
5 Choix et essais d’un produit pour la justification et l’audit d’une dose stérilisante
choisie . 8
5.1 Nature du produit . 8
5.2 Partie de l’objet échantillonné (POE) . 9
5.3 Méthodes d’échantillonnage . 10
5.4 Essais microbiologiques . 11
5.5 Irradiation . 11
DS
6 Méthode DV — Justification d’une dose stérilisante choisie de 17,5 kGy, 20 kGy,
max
22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy ou 35 kGy .12
6.1 Justificatif . 12
DS
6.2 Mode opératoire de la méthode DV pour plusieurs lots de production .12
max
6.2.1 Généralités .12
6.2.2 Étape 1: Obtention d’échantillons de produit .13
6.2.3 Étape 2: Détermination de la biocharge moyenne .13
6.2.4 Étape 3: Obtention de la dose stérilisante choisie .13
DS
6.2.5 Étape 4: Obtention de DV . 14
max
6.2.6 Étape 5: Réalisation de l’expérimentation de la dose de vérification .15
6.2.7 Étape 6: Interprétation des résultats. 15
6.2.8 Expérimentation de confirmation de la dose de vérification . 16
DS
6.3 Mode opératoire de la méthode DV pour un seul lot de production . 17
max
6.3.1 Justificatif . 17
6.3.2 Généralités . 17
6.3.3 Étape 1: Obtention d’échantillons de produit . 18
6.3.4 Étape 2: Détermination de la biocharge moyenne . 18
6.3.5 Étape 3: Obtention de la dose stérilisante choisie . 18
DS
6.3.6 Étape 4: Obtention de DV . 19
max
6.3.7 Étape 5: Réalisation de l’expérimentation de la dose de vérification . 19
6.3.8 Étape 6: Interprétation des résultats. 20
6.3.9 Expérimentation de confirmation de la dose de vérification .20
7 Maintien de l’efficacité du procédé .22
7.1 Généralités . 22
7.2 Fréquence de détermination de la biocharge . 22
iii
7.3 Audit de la dose stérilisante .22
7.3.1 Fréquence .22
7.3.2 Résultat .22
7.3.3 Mode opératoire de l’audit d’une dose stérilisante justifiée par la méthode
DS
DV . 22
max
7.3.4 Échec d’un audit de la dose stérilisante . 26
8 Tableaux de valeurs de la POE .26
9 Exemples pratiques .51
9.1 Justification d’une dose stérilisante choisie de 17,5 kGy (POE inférieure à 1,0) . . 51
9.2 Justification d’une dose stérilisante choisie de 30 kGy (POE égale à 1,0) . 52
9.3 Audit d’une dose stérilisante justifiée par la . 53
22,5
9.4 méthode DV .53
max
Bibliographie .56
iv
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document
a été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2
(voir www.iso.org/directives).
L’attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www.iso.org/iso/fr/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de
santé.
Cette première édition annule et remplace l'ISO/TS 13004:2013.
Les principales modifications sont les suivantes:
— des recommandations sont proposées pour la détermination d’une POE pour les matériaux en vrac
tels que les poudres, les liquides et les gels;
— 5.3.3 et 5.3.4 ont été reformulés pour correspondre à la formulation de l’ISO 11137-2;
— la NOTE de 5.4.1 a été supprimée;
— 7.2 a été remplacé par une référence à des exigences de l’ISO 11137-1;
— des recommandations ont été ajoutées pour préciser quand il est nécessaire de justifier à nouveau
la dose stérilisante en fonction des variations de biocharge.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes se
trouve à l’adresse www.iso.org/fr/members.html.
v
Introduction
Le présent document est destiné à être utilisé conjointement avec l’ISO 11137-1. L’une des activités
incluses dans la définition d’un procédé selon l’ISO 11137-1 est la faculté de choisir et de justifier une
dose stérilisante destinée à être appliquée à des produits de santé.
DS
L’ISO 11137-2 comprend la méthode DV permettant de justifier une dose stérilisante de 25 kGy
max
(dénommée méthode DV ) pour les produits dont la biocharge moyenne est inférieure ou égale
max
à 1 000, et la méthode DV permettant de justifier une dose stérilisante de 15 kGy pour les produits
max
dont la biocharge moyenne est inférieure ou égale à 1,5.
Le présent document élargit les méthodes de sélection et de justification d’une dose stérilisante
spécifiées dans l’ISO 11137-2. Il fournit une méthodologie pour la justification des doses stérilisantes
choisies de 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy et 35 kGy, chacune étant valide
uniquement pour une limite supérieure spécifiée de biocharge moyenne.
NOTE Les doses stérilisantes choisies de 25 kGy et 15 kGy ne sont pas couvertes par le présent document.
Les sept méthodes figurant dans le présent document suivent les mêmes étapes techniques que les méthodes
données dans l’ISO 11137-2 pour le choix et la justification des doses stérilisantes de 25 kGy et 15 kGy. Toutefois,
le texte descriptif du présent document a été modifié afin de mieux communiquer les méthodes, c’est pourquoi le
texte diffère parfois de celui de l’ISO 11137-2.
La méthode décrite dans le présent document permet de justifier une dose stérilisante choisie pour
−6
atteindre un niveau d’assurance de stérilité (NAS) inférieur ou égal à 10 à cette dose (par exemple
méthode DV pour une dose stérilisante choisie de 20 kGy). L’application de la méthode n’est pas
max
limitée par la taille du lot de production ou la fréquence de production, et le nombre d’articles irradiés
durant l’expérimentation de la dose de vérification reste constant. La méthode est fondée sur les
trois principes suivants et les inclut:
— l’existence d’un lien direct entre le résultat de l’expérimentation de la dose de vérification
−6
et l’obtention d’un NAS de 10 à la dose stérilisante choisie;
— la possession d’un niveau de sûreté au moins égal à celui de la distribution normalisée des
résistances (DNR);
— pour une biocharge donnée, l’utilisation d’une dose de vérification maximale (DV ) correspondant
max
à la justification d’une dose stérilisante choisie.
Cette approche de la justification de la dose stérilisante a été décrite pour la première fois par Kowalski
[7]
et Tallentire ; des évaluations ultérieures impliquant des techniques informatiques (Kowalski,
[8] [9]
Aoshuang et Tallentire ) ainsi que des évaluations de terrain (Kowalski et coll .) ont permis de
conclure au bien-fondé de la méthode. Une présentation de la méthode et des aspects liés à sa mise
en pratique figure dans les références [10][11] (Kowalski et Tallentire). L’application de l’approche
DS
de la méthode DV pour les doses différentes de 25 kGy est discutée dans les références [12][13]
max
(Kowalski et Tallentire).
DS
Le mode opératoire de la méthode décrite ici et dénommée méthode DV comprend des éléments
max
qui sont étroitement proches de ceux de la méthode 1 de détermination de la dose décrite dans
l’ISO 11137-2. Une différence majeure est le nombre d’articles utilisés dans l’expérimentation de la dose
de vérification. Dans les évaluations informatiques susmentionnées, la modification de la valeur du NAS
pour la vérification n’a eu que peu d’effet sur le résultat de la justification, et ce constat a permis de
choisir une taille d’échantillon de 10 articles pour les évaluations de terrain ultérieures et, au final,
pour le présent document.
Il est rappelé aux fabricants de produits de santé qui ont l’intention d’utiliser la présente spécification
que les exigences figurant dans la série de l’ISO 11137 s’appliquent à la fabrication et au contrôle des lots
de production destinés à une stérilisation par irradiation. En particulier, une exigence indique que les
produits doivent être fabriqués dans des conditions permettant de maîtriser la biocharge. Il convient
de maintenir le contrôle de la qualité des matières premières, de l’environnement de fabrication, de la
vi
santé, de l’hygiène et de la tenue du personnel, et la détermination des propriétés fondamentales des
matériaux d’emballage.
vii
NORME INTERNATIONALE ISO 13004:2022(F)
Stérilisation des produits de santé — Irradiation —
Justification de la dose stérilisante choisie: Méthode
DS
DV
max
1 Domaine d’application
Le présent document décrit une méthode permettant de justifier une dose stérilisante choisie
de 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy ou 35 kGy qui permet d’obtenir un niveau
−6
d’assurance de la stérilité (NAS) inférieur ou égal à 10 pour la stérilisation par irradiation des
produits de santé. Le présent document spécifie également une méthode d’audit de la dose stérilisante
servant à démontrer l’efficacité continue de la dose stérilisante justifiée.
NOTE 1 Le choix et la justification de la dose stérilisante permet de satisfaire aux exigences relatives à
l’établissement de la dose stérilisante dans la définition du procédé de l’ISO 11137-1.
Le présent document ne permet pas de justifier des doses stérilisantes autres qu’une dose stérilisante
choisie de 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy ou 35 kGy. La méthode ne permet pas de
justifier une dose stérilisante choisie si la biocharge moyenne de l’article dans son ensemble dépasse la
limite spécifiée pour la dose stérilisante choisie (voir Tableau 3).
NOTE 2 Les méthodes permettant de justifier les doses stérilisantes choisies de 25 kGy et 15 kGy ne sont pas
couvertes par le présent document. Elles sont décrites dans l’ISO 11137-2.
S’il a été décidé d’utiliser la présente méthode d’établissement de la dose stérilisante, la méthode est
censée est appliquée suivant les exigences (« doit ») et les recommandations (« il convient de ») stipulées
ici.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique.
Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les
éventuels amendements).
ISO 11137-1:2006, Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 1: Exigences relatives à la
mise au point, à la validation et au contrôle de routine d'un procédé de stérilisation pour les dispositifs
médicaux
ISO 11737-1:2018, Stérilisation des produits de santé — Méthodes microbiologiques — Partie 1:
Détermination d'une population de microorganismes sur des produits
ISO 11737-2, Stérilisation des produits de santé — Méthodes microbiologiques — Partie 2: Contrôles
de stérilité pratiqués au moment de la définition, de la validation et de la maintenance d'un procédé de
stérilisation
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https:// www .iso .org/ obp;
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse https:// www .electropedia .org/ .
3.1
dose absorbée
dose
quantité d’énergie de radiation ionisante impartie par masse unitaire d’un matériau spécifié
Note 1 à l'article: L’unité de dose absorbée est le gray (Gy), où 1 Gy équivaut à l’absorption de 1 J/kg.
Note 2 à l'article: Pour les besoins du présent document, le terme «dose» est utilisé comme équivalent de
«dose absorbée».
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.3, modifié — Le terme «dose» a été ajouté. Les Notes 1 et 2 à l’article ont
été ajoutées.]
3.2
lot
quantité donnée de produit, destinée ou censée être de nature et de qualité uniformes, et qui a été
fabriquée pendant un cycle de fabrication spécifié
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.21]
3.3
biocharge
charge biologique
population de microorganismes (3.11) viables sur ou dans un produit et/ou un système de barrière stérile
(3.16)
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.23]
3.4
correction
action visant à éliminer une non-conformité détectée
Note 1 à l'article: Une correction peut être menée conjointement avec une action corrective (3.5).
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.64, modifié — Dans la Note 1 à l’article, «avant, conjointement ou après» a
été remplacé par «conjointement avec».]
3.5
action corrective
action visant à éliminer la cause d’une non-conformité et à éviter qu’elle ne réapparaisse
Note 1 à l'article: Il peut y avoir plusieurs causes à une non-conformité.
Note 2 à l'article: Une action corrective est entreprise pour empêcher la réapparition alors qu’une action
préventive est entreprise pour empêcher l’occurrence.
Note 3 à l'article: Il y a une différence entre correction (3.4) et action corrective (3.5).
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.65, modifié — La Note 3 à l’article a été ajoutée.]
3.6
cartographie de dose
mesurage de la répartition et de la variabilité de la dose dans le matériau irradié dans des conditions
spécifiées
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.87]
3.7
faux positif
résultat d’essai interprété comme une prolifération provenant du produit soumis à essai ou de parties
de celui-ci, lorsque la prolifération a résulté d’une contamination microbienne externe ou lorsqu’une
turbidité s’est produite à partir de l’interaction entre le produit ou des parties de celui-ci et le milieu
d’essai
[SOURCE: ISO 11137-2:2013, 3.1.3]
3.8
produit(s) de santé
dispositif médical (3.9), pouvant être un dispositif médical de diagnostic in vitro, ou produit médicinal,
notamment un produit biopharmaceutique
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.132]
3.9
dispositif médical
instrument, appareil, équipement, machine, dispositif, implant, réactif destiné à une utilisation in vitro
ou logiciel, matériel ou autre article similaire ou associé, dont le fabricant prévoit qu’il soit utilisé seul
ou en association chez l’être humain pour une ou plusieurs fins médicales spécifiques suivantes:
— diagnostic, prévention, contrôle, traitement ou atténuation d’une maladie;
— diagnostic, contrôle, traitement, atténuation ou compensation d’une blessure;
— étude, remplacement, modification ou entretien de l’anatomie ou d’un processus physiologique;
— entretien (artificiel) ou maintien de la vie;
— maîtrise de la conception;
— désinfection des dispositifs médicaux;
— communication d’informations par un examen in vitro de spécimens (prélèvements) provenant
du corps humain;
et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou
immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.166, modifié — La Note 1 à l’article a été supprimée.]
3.10
méthode DV
max
mode opératoire de justification de la dose stérilisante qui utilise la dose de vérification (3.23)
maximale pour une biocharge (3.3) donnée, en cohérence avec l’atteinte d’un niveau d’assurance de la
−6
stérilité (NAS) de 10 à une dose stérilisante choisie
DS
Note 1 à l'article: La méthode de justification est généralement appelée méthode DV , où DS prend la valeur
max
de la dose stérilisante choisie.
DS
Note 2 à l'article: DV est la dose de vérification (3.23) maximale pour une dose stérilisante (DS) choisie
max
DS
particulière obtenue en utilisant la méthode DV .
max
DS Dstér
Note 3 à l'article: Le terme DV peut être utilisé à la place du terme DV .
max max
3.11
microorganisme
entité de taille microscopique, incluant les bactéries, les champignons, les protozoaires et les virus
Note 1 à l'article: Une norme spécifique ne requerra pas nécessairement que l’efficacité du procédé de stérilisation
soit démontrée par l’inactivation de tous les types de microorganismes, identifiés dans la définition ci-dessus,
pour la validation et/ou le contrôle de routine du procédé de stérilisation.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.176, modifié — La Note 1 à l’article a été ajoutée.]
3.12
système d’emballage
combinaison d’un système de barrière stérile (3.16) et d’un emballage de protection
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.192]
3.13
contrôle positif de stérilité
résultat d’essai pour lequel il existe une prolifération microbienne détectable à partir du produit ou
d’une partie de celui-ci soumis à un contrôle de stérilité (3.22)
[SOURCE: ISO 11137-2:2013, 3.1.8]
3.14
produit
résultat tangible d’un procédé
EXEMPLE Matières premières, produits semi-ouvrés, sous-ensembles, produits de santé (3.8).
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.217]
3.15
partie de l’objet échantillonné
POE
partie spécifiée d’un produit de santé (3.8) qui est soumis à essai
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.240]
3.16
système de barrière stérile
emballage minimal qui réduit le plus possible le risque de pénétration des microorganismes (3.11)
et permet une présentation aseptique du contenu stérile au point d’utilisation
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.272]
3.17
stérilité
état correspondant à une absence de microorganismes (3.11) viables
Note 1 à l'article: En pratique, aucune formulation absolue de ce type ne peut être démontrée quant à l’absence
de microorganismes. [voir stérilisation (3.19)].
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.274]
3.18
niveau d’assurance de stérilité
NAS
probabilité de présence d’un seul microorganisme (3.11) viable sur un produit après la stérilisation
Note 1 à l'article: Il est exprimé en puissance de 10 avec un exposant négatif.
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.275]
3.19
stérilisation
procédé validé utilisé pour obtenir un produit exempt de microorganismes (3.11) viables
Note 1 à l'article: Dans un procédé de stérilisation, la nature de l’inactivation microbienne est décrite par une
fonction exponentielle. Par conséquent, la survie d’un microorganisme sur une unité individuelle peut être
exprimée en termes de probabilité. Cette probabilité peut être réduite à un nombre très faible, mais elle ne peut
jamais être nulle. [voir niveau d’assurance de la stérilité (3.18)].
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.277]
3.20
dose stérilisante
DS
D
stér
dose minimale nécessaire pour parvenir aux exigences spécifiées concernant la stérilité (3.17)
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.280]
3.21
audit de dose stérilisante
exercice réalisé pour confirmer la justesse d’une dose stérilisante établie
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.281]
3.22
contrôle de stérilité
opération technique effectuée dans le cadre de la mise au point, de la validation ou de la requalification,
visant à déterminer la présence ou l’absence de microorganismes (3.11) viables sur un produit ou des
portions de produit
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.299]
3.23
dose de vérification
dose de radiation prévue pour atteindre un niveau d’assurance de stérilité (NAS) (3.18) prédéterminé
−2
supérieur ou égal à 10 , utilisée dans l’établissement de la dose stérilisante
−1
Note 1 à l'article: Pour les besoins du présent document, ce NAS prédéterminé est de 10 .
[SOURCE: ISO 11139:2018, 3.315, modifié — La Note 1 à l’article a été ajoutée.]
4 Définition et maintenance de familles de produits pour la justification de la
dose stérilisante et l’audit de la dose stérilisante
4.1 Généralités
L’établissement d’une dose stérilisante, pour lequel le choix et la justification de la dose stérilisante
peuvent être entrepris, et la réalisation d’audits de la dose stérilisante sont des activités qui font
partie de la définition du procédé et du maintien de l’efficacité du procédé (voir ISO 11137-1). Pour ces
activités, les produits peuvent être regroupés en familles. La définition des familles de produits est
basée principalement sur le nombre et le type des microorganismes présents sur ou dans le produit
(la biocharge), le type indiquant la résistance du microorganisme à la radiation (voir ISO 11737-1).
Les variables telles que la densité et la configuration du produit au sein de son système d’emballage
ne sont pas prises en compte dans l’établissement de ces familles de produits parce que ce ne sont pas
des facteurs qui influent sur la biocharge.
Lors de l’utilisation de familles de produits pour établir la dose stérilisante et effectuer des audits
de la dose stérilisante, il est important d’être conscient de la réduction de la capacité à détecter un
changement accidentel au cours du procédé de fabrication qui influe sur l’efficacité de la stérilisation. En
outre, avec l’utilisation d’un seul produit pour représenter la famille de produits, il est possible que les
changements qui se produisent sur d’autres membres de la famille de produits ne soient pas détectés.
Il convient d’évaluer l’effet d’une réduction de la capacité à détecter les changements s’opérant sur
d’autres membres de la famille de produits, et d’élaborer et de mettre en œuvre un plan de maintenance
des familles de produits avant d’aller plus loin.
4.2 Définition de familles de produits
4.2.1 Les critères de définition d’une famille de produits doivent être documentés. Le produit doit
être évalué suivant ces critères et les similarités entre les membres potentiels d’une famille de produits
doivent être prises en compte. Cette prise en considération doit inclure toutes les variables relatives
au produit qui ont un effet sur la biocharge, et notamment, mais sans s’y limiter:
a) la nature et les sources des matières premières, y compris l’effet, le cas échéant, des matières
premières qui peuvent provenir de plusieurs sites;
b) les composants;
c) la conception et la taille du produit;
d) les procédés de fabrication;
e) l’équipement de fabrication;
f) l’environnement de fabrication;
g) le site de fabrication.
Le résultat de l’évaluation et des prises en compte doit être consigné conformément à l’ISO 11137-1:2006,
4.1.2.
4.2.2 Le produit doit être inclus dans une famille de produits uniquement s’il est démontré que les
variables relatives au produit (voir 4.2.1) sont similaires et sous contrôle.
4.2.3 Pour inclure un produit dans une famille de produits, il doit être démontré que la biocharge
comprend des nombres et des types de microorganismes similaires.
4.2.4 L’introduction d’un produit provenant de plusieurs sites de fabrication dans une famille
de produits doit être spécifiquement justifiée et consignée conformément à 4.1.2 de l’ISO 11137-1:2006.
Les effets des éléments suivants sur la biocharge doivent être pris en compte:
a) les différences géographiques et/ou climatiques entre les sites;
b) toutes les différences dans le contrôle des procédés ou de l’environnement de fabrication;
c) les sources de matières premières et des adjuvants de transformation (par exemple l’eau).
4.3 Désignation d’un produit pour représenter une famille de produits
4.3.1 Produit destiné à représenter une famille de produits
4.3.1.1 Le nombre et les types de microorganismes sur ou dans le produit doivent servir de base à la
sélection du produit destiné à représenter une famille de produits.
4.3.1.2 Une famille de produits doit être représentée par:
a) un produit de référence (voir 4.3.2); ou
b) un produit équivalent (voir 4.3.3); ou
c) un produit simulé (voir 4.3.4).
4.3.1.3 Une évaluation formelle et documentée doit être effectuée pour décider lequel des trois
produits représentatifs potentiels cités en 4.3.1.2 est approprié. Dans cette évaluation, les points
suivants doivent être pris en compte:
a) le nombre de microorganismes constituant la biocharge;
b) les types de microorganismes constituant la biocharge;
c) l’environnement dans lequel les microorganismes évoluent;
d) la taille du produit;
e) le nombre de composants;
f) la complexité du produit;
g) le degré d’automatisation durant la fabrication;
h) l’environnement de fabrication.
4.3.2 Produit de référence
Un membre d’une famille de produits ne doit être considéré comme produit de référence que si
l’évaluation (voir 4.3.1.3) indique que l’épreuve qu’il constitue pour le procédé de stérilisation est plus
complexe que celle de tous les autres membres de la famille de produits. Dans certaines situations,
la famille de produits peut contenir plusieurs produits qui peuvent être considérés comme le produit
de référence. Dans de telles circonstances, l’un de ces produits peut être choisi comme produit de
référence pour représenter la famille, soit
a) de manière aléatoire; soit
b) selon un mode opératoire documenté pour inclure les différents produits qui peuvent être
considérés comme le produit de référence.
4.3.3 Produit équivalent
Un groupe de produits doit uniquement être considéré comme équivalent si l’évaluation (voir 4.3.1.3)
indique que tous les membres du groupe requièrent la même dose stérilisante. La sélection d’un produit
équivalent pour représenter la famille doit être effectuée soit
a) de manière aléatoire; soit
b) selon un mode opératoire documenté pour inclure les différents membres de la famille de produits.
Il convient de prendre en considération le volume de fabrication et la disponibilité du produit lors
de la sélection du produit équivalent destiné à représenter la famille de produits.
4.3.4 Produit simulé
Un produit simulé doit représenter une famille de produits uniquement si l’épreuve qu’il représente
pour le procédé de stérilisation est équivalente ou supérieure à celle des membres de la famille de
produits. Un produit simulé doit être emballé de la même manière et avec les mêmes matériaux que le
produit réel.
NOTE Un produit simulé n’est pas conçu pour un usage clinique; il est fabriqué dans l’unique but d’établir ou
de maintenir la dose stérilisante.
Un produit simulé peut être:
a) un produit similaire au produit réel en termes de matériaux et de taille, et soumis à des procédés
de fabrication similaires (par exemple un morceau de matériau utilisé pour des implants qui suit le
procédé de fabrication complet); ou
b) une combinaison de composants d’un produit appartenant à la famille de produits qui ne serait
pas typiquement combinée en vue d’une utilisation (par exemple un jeu de tubulures contenant de
multiples filtres, pinces et crans d’arrêt, qui sont des composants d’autres produits appartenant à la
famille de produits).
4.4 Maintenance des familles de produits
4.4.1 Revue périodique
La revue doit être effectuée à une fréquence spécifiée afin de s’assurer que les familles de produits et le
produit utilisé pour représenter chaque famille de produits demeurent valides. La responsabilité de la
revue soit du produit soit des procédés, ou bien des deux, pouvant affecter l’appartenance aux familles
de produits doit être attribuée à un personnel compétent. Cette revue doit être effectuée au moins une
fois par an. Le résultat de la revue doit être consigné, conformément à l’ISO 11137-1:2006, 4.1.2.
4.4.2 Modification soit du produit soit du procédé de fabrication, ou bien des deux
Les modifications apportées au produit, portant par exemple sur les matières premières (nature
et source), les composants ou la conception du produit (y compris la taille) et/ou les modifications
apportées au procédé de fabrication, portant par exemple sur le matériel, l’environnement ou le site,
doivent être évaluées au moyen d’un système de contrôle des modifications formel et documenté.
De telles modifications peuvent altérer la base sur laquelle la famille de produits a été définie ou la base
sur laquelle le choix du produit pour représenter la famille de produits a été effectué. Des modifications
significatives peuvent requérir la définition d’une nouvelle famille de produits ou le choix d’un produit
représentatif différent.
4.4.3 Enregistrements
Les registres des familles de produits doivent être conservés conformément à l’ISO 11137-1:2006, 4.1.2.
4.5 Conséquence de l’échec de la justification de la dose stérilisante ou de l’audit de la
dose stérilisante
En cas d’échec durant la justification d’une dose stérilisante choisie ou de la réalisation de l’audit de
la dose stérilisante pour une famille de produits, tous les membres de cette famille doivent être
considérés comme concernés. Des actions consécutives doivent s’appliquer à tous les membres de la
famille de produits.
5 Choix et essais d’un produit pour la justification et l’audit d’une dose
stérilisante choisie
5.1 Nature du produit
5.1.1 Le produit destiné à la stérilisation peut être composé:
a) d’un produit de santé individuel dans son système d’emballage;
b) d’un jeu de composants présentés dans un système d’emballage, qui sont assemblés au point
d’utilisation pour former le produit de santé, avec les accessoires requis pour l’utilisation du produit
assemblé;
c) d’un certain nombre de produits de santé identiques dans leur système d’emballage;
d) d’un kit comprenant différents produits de santé liés à la procédure.
Des articles destinés à la justification de la dose stérilisante et à l’audit de la dose stérilisante doivent
être prélevés conformément au Tableau 1.
Tableau 1 — Nature des articles destinés à la justification de la dose stérilisante et à l’audit de
la dose stérilisante
Article pour la détermination de
Type de produit la biocharge et l’expérimentation Justificatif
de la dose de vérification
Produit de santé individuel
Chaque produit de santé est utilisé indépen-
dans son système d’embal- Produit de santé individuel
damment en pratique clinique.
lage
Les composants sont assemblés comme
Jeu de composants dans Combinaison de tous les compo-
sous forme de produit et utilisés ensemble
un système d’emballage sants du produit
en pratique clinique.
Chaque produit de santé est utilisé indépen-
damment en pratique clinique. Le NAS d’un
Nombre de produits de
Produit de soins de santé unique produit de santé individuel dans le système
santé identiques dans leur
sorti du système d’emballage d’emballage répond au NAS choisi, bien que
système d’emballage
le NAS global associé à ce système d’embal-
lage puisse être supérieur.
Kit de produits de santé liés Chaque type de produit de santé Chaque produit de santé est utilisé indépen-
a
à la procédure comprenant le kit damment en pratique clinique.
a
Durant l’établissement de la dose, la dose stérilisante est choisie en fonction du produit de santé requérant la plus forte
dose stérilisante.
5.1.2 Si le produit comporte une revendication de stérilité pour une partie du produit, la dose
stérilisante peut être établie sur la base de cette partie seulement.
EXEMPLE Si l’étiquette du produit comporte une revendication sur la stérilité du circuit de passage des
liquides uniquement, la dose stérilisante peut être établie en fonction des déterminations de biocharge et des
résultats des contrôles de stérilité effectués sur le circuit de passage des liquides.
5.2 Partie de l’objet échantillonné (POE)
5.2.1 Pour les produits ayant une biocharge moyenne supérieure ou égale à 1,0, dès lors que cela
est réalisable, il convient d’utiliser un produit entier (POE égale à 1,0) pour l’essai, conformément
au Tableau 1. Si le produit ne peut être utilisé dans son intégralité lors de l’essai, une partie de l’objet
échantillonné (POE) du produit peut être utilisée à la place. Il convient que la POE soit une partie de
l’article aussi importante que possible en pratique et qu’elle soit d’une taille lui permettant d’être
manipulée lors de l’essai.
5.2.2 Pour les produits ayant une biocharge moyenne inférieure à 1,0, le produit doit être utilisé dans
son intégralité (POE égale à 1,0) pour l’essai, conformément au Tableau 1.
NOTE Si l’essai porte sur des produits à faible biocharge moyenne, il est possible qu’une POE ne corresponde
pas toujours à la partie de l’article qui contient des microorganismes. C’est pourquoi l’ensemble du produit
(POE = 1,0) est utilisé pour les produits dont la biocharge moyenne est inférieure à 1,0.
5.2.3 Si la biocharge est répartie uniformément soit sur l’article soit dans l’article, ou bien sur et dans
l’article, la POE peut être choisie à partir de n’importe quelle partie de l’article. Si la biocharge n’est pas
répartie uniformément, la POE doit être composée:
a) de parties du produit choisies de manière aléatoire, représentant proportionnellement chacun des
matériaux qui composent le produit; ou
...
Frequently Asked Questions
ISO 13004:2022 is a standard published by the International Organization for Standardization (ISO). Its full title is "Sterilization of health care products — Radiation — Substantiation of selected sterilization dose: Method VDmaxSD". This standard covers: This document describes a method for substantiating a selected sterilization dose of 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy that achieves a sterility assurance level (SAL) of 10−6 or less for radiation sterilization of health care products. This document also specifies a method of sterilization dose audit used to demonstrate the continued effectiveness of the substantiated sterilization dose. NOTE 1 Selection and substantiation of the sterilization dose is used to meet the requirements for establishing the sterilization dose within process definition in ISO 11137‑1. This document does not apply to other sterilization doses than the substantiation of a selected sterilization dose of 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy. The method is not used for the substantiation of a selected sterilization dose if the average bioburden of the entire product item exceeds the limit specified for the selected sterilization dose (see Table 3). NOTE 2 The methods for substantiation of selected sterilization doses of 25 kGy and 15 kGy are not included in this document. They are described in ISO 11137‑2. If the decision is made to use this method of sterilization dose establishment, the method is intended to be followed in accordance with the requirements (shall) and guidance (should) stipulated herein.
This document describes a method for substantiating a selected sterilization dose of 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy that achieves a sterility assurance level (SAL) of 10−6 or less for radiation sterilization of health care products. This document also specifies a method of sterilization dose audit used to demonstrate the continued effectiveness of the substantiated sterilization dose. NOTE 1 Selection and substantiation of the sterilization dose is used to meet the requirements for establishing the sterilization dose within process definition in ISO 11137‑1. This document does not apply to other sterilization doses than the substantiation of a selected sterilization dose of 17,5 kGy, 20 kGy, 22,5 kGy, 27,5 kGy, 30 kGy, 32,5 kGy or 35 kGy. The method is not used for the substantiation of a selected sterilization dose if the average bioburden of the entire product item exceeds the limit specified for the selected sterilization dose (see Table 3). NOTE 2 The methods for substantiation of selected sterilization doses of 25 kGy and 15 kGy are not included in this document. They are described in ISO 11137‑2. If the decision is made to use this method of sterilization dose establishment, the method is intended to be followed in accordance with the requirements (shall) and guidance (should) stipulated herein.
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