ISO 13408-2:2018
(Main)Aseptic processing of health care products - Part 2: Sterilizing filtration
Aseptic processing of health care products - Part 2: Sterilizing filtration
ISO 13408-2:2018 specifies requirements for sterilizing filtration as part of aseptic processing of health care products conducted in accordance with ISO 13408‑1. It also offers guidance to filter users concerning general requirements for set-up, validation and routine operation of a sterilizing filtration process. ISO 13408-2:2018 is not applicable to removal of viruses. Sterilizing filtration is not applicable to fluids that intentionally contain particles larger than the pore size of the filter (e.g. bacterial whole-cell vaccines). ISO 13408-2:2018 is not applicable to high efficiency particulate air (HEPA) filters. ISO 13408-2:2018 does not specify requirements for the development, validation and routine control of a process for removing the causative agents of spongiform encephalopathies such as scrapie, bovine spongiform encephalopathy and Creutzfeldt-Jakob disease. Specific recommendations have been produced in particular countries for the processing of materials potentially contaminated with these agents.
Traitement aseptique des produits de santé — Partie 2: Filtration stérilisante
ISO 13408-2:2018 spécifie les exigences de filtration stérilisante dans le cadre du traitement aseptique des produits de santé, mené conformément à ISO 13408‑1. Il propose également aux utilisateurs de filtres des recommandations concernant les exigences générales pour la configuration, la validation et les opérations de routine d'un processus de filtration stérilisante. ISO 13408-2:2018 ne concerne pas l'élimination des virus. La filtration stérilisante ne s'applique pas aux fluides contenant volontairement des particules de taille supérieure à la dimension des pores du filtre (par exemple: vaccins à cellules bactériennes entières). ISO 13408-2:2018 ne s'applique pas aux filtres HEPA (High Efficiency Particulate Air). ISO 13408-2:2018 ne spécifie pas d'exigences relatives à l'élaboration, à la validation et au contrôle de routine d'un processus d'élimination des agents de prolifération de l'encéphalopathie spongiforme, telle que la tremblante du mouton, l'encéphalopathie spongiforme bovine et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Des recommandations spécifiques ont été rédigées dans des pays déterminés pour le traitement des matériaux potentiellement contaminés par ces agents.
General Information
- Status
- Published
- Publication Date
- 08-Jan-2018
- Technical Committee
- ISO/TC 198 - Sterilization of health care products
- Drafting Committee
- ISO/TC 198/WG 9 - Aseptic processing
- Current Stage
- 9093 - International Standard confirmed
- Start Date
- 31-Jan-2024
- Completion Date
- 13-Dec-2025
Relations
- Effective Date
- 03-May-2014
Overview
ISO 13408-2:2018 - "Aseptic processing of health care products - Part 2: Sterilizing filtration" specifies requirements and guidance for sterilizing filtration as an integral element of aseptic processing performed in accordance with ISO 13408‑1. The standard covers setup, validation and routine operation of sterilizing filtration for liquids and gases used in health care products. It clarifies scope limits (not applicable to virus removal, HEPA filters, fluids intentionally containing particles larger than the filter pore size, or prion/removal processes).
Key topics and technical requirements
ISO 13408-2:2018 addresses the lifecycle of a sterilizing filtration process, including:
- Quality system elements - management responsibility, procurement of filters and documentation.
- Filter characterization - microbial removal effectiveness, material compatibility, and environmental considerations.
- Process and equipment characterization - risk management, process mapping and equipment qualification.
- Fluid definition and microbiological quality - understanding indigenous bioburden (e.g., Mycoplasma risks for biologics) and fluid-specific factors.
- Filter and process definition - selection, compatibility testing, filter use limits and filtration process parameters.
- Integrity testing - pre-use/post-use non-destructive tests and validation of integrity tests correlated to microbial retention.
- Validation - liquid and gas retention validation, aerosol retention for gases, filter sterilization validation, and validation of filter–fluid interactions.
- Routine monitoring and control - in-process controls, product release criteria and ongoing maintenance (recalibration, requalification, change control).
Important clarifications: microbial retention by filtration does not follow the same kinetic models as biocidal sterilization; therefore, the concept of SAL is not appropriate for filtration. The standard emphasizes establishing reproducible linkage between physical integrity test results and microbial retention.
Applications and users
ISO 13408-2:2018 is used by:
- Pharmaceutical, biopharmaceutical and biotechnology manufacturers (aseptic filling, biologics, cell-based therapies)
- Medical device and combination product manufacturers requiring sterilizing-grade filtration
- Filter suppliers, validation engineers, QA/QC and regulatory affairs professionals
- Contract manufacturing organizations (CMOs) implementing aseptic processing controls
Typical applications: sterile filtration of parenteral liquids, process gases for aseptic environments, and validation of sterilizing-grade filter systems in production and scale-up.
Related standards
- ISO 13408-1 (general aseptic processing)
- ISO 11139 (sterilization vocabulary)
- ISO 11135 and ISO 11137-1 (sterilization by ethylene oxide and radiation) - normative references for sterilization context
Keywords: ISO 13408-2:2018, sterilizing filtration, aseptic processing, filter validation, integrity testing, microbial retention, biopharmaceuticals, health care products.
ISO 13408-2:2018 - Aseptic processing of health care products — Part 2: Sterilizing filtration Released:1/9/2018
ISO 13408-2:2018 - Traitement aseptique des produits de santé — Partie 2: Filtration stérilisante Released:1/9/2018
Frequently Asked Questions
ISO 13408-2:2018 is a standard published by the International Organization for Standardization (ISO). Its full title is "Aseptic processing of health care products - Part 2: Sterilizing filtration". This standard covers: ISO 13408-2:2018 specifies requirements for sterilizing filtration as part of aseptic processing of health care products conducted in accordance with ISO 13408‑1. It also offers guidance to filter users concerning general requirements for set-up, validation and routine operation of a sterilizing filtration process. ISO 13408-2:2018 is not applicable to removal of viruses. Sterilizing filtration is not applicable to fluids that intentionally contain particles larger than the pore size of the filter (e.g. bacterial whole-cell vaccines). ISO 13408-2:2018 is not applicable to high efficiency particulate air (HEPA) filters. ISO 13408-2:2018 does not specify requirements for the development, validation and routine control of a process for removing the causative agents of spongiform encephalopathies such as scrapie, bovine spongiform encephalopathy and Creutzfeldt-Jakob disease. Specific recommendations have been produced in particular countries for the processing of materials potentially contaminated with these agents.
ISO 13408-2:2018 specifies requirements for sterilizing filtration as part of aseptic processing of health care products conducted in accordance with ISO 13408‑1. It also offers guidance to filter users concerning general requirements for set-up, validation and routine operation of a sterilizing filtration process. ISO 13408-2:2018 is not applicable to removal of viruses. Sterilizing filtration is not applicable to fluids that intentionally contain particles larger than the pore size of the filter (e.g. bacterial whole-cell vaccines). ISO 13408-2:2018 is not applicable to high efficiency particulate air (HEPA) filters. ISO 13408-2:2018 does not specify requirements for the development, validation and routine control of a process for removing the causative agents of spongiform encephalopathies such as scrapie, bovine spongiform encephalopathy and Creutzfeldt-Jakob disease. Specific recommendations have been produced in particular countries for the processing of materials potentially contaminated with these agents.
ISO 13408-2:2018 is classified under the following ICS (International Classification for Standards) categories: 11.080.01 - Sterilization and disinfection in general. The ICS classification helps identify the subject area and facilitates finding related standards.
ISO 13408-2:2018 has the following relationships with other standards: It is inter standard links to ISO 13408-2:2003. Understanding these relationships helps ensure you are using the most current and applicable version of the standard.
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Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 13408-2
Second edition
2018-01
Aseptic processing of health care
products —
Part 2:
Sterilizing filtration
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 2: Filtration stérilisante
Reference number
©
ISO 2018
© ISO 2018
All rights reserved. Unless otherwise specified, or required in the context of its implementation, no part of this publication may
be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
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below or ISO’s member body in the country of the requester.
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CP 401 • Ch. de Blandonnet 8
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Tel. +41 22 749 01 11
Fax +41 22 749 09 47
copyright@iso.org
www.iso.org
Published in Switzerland
ii © ISO 2018 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Quality system elements . 3
4.1 General . 3
4.2 Management responsibility . 3
4.3 Procurement of filters . 3
5 Sterilizing filter characterization . 3
5.1 General . 3
5.2 Microbial removal effectiveness. 4
5.3 Material effects. 4
5.4 Environmental considerations . 5
6 Process and equipment characterization . 5
6.1 General . 5
6.2 Risk management . 5
6.3 Process characterization . 6
6.4 Equipment characterization . 6
7 Fluid definition . 7
7.1 General . 7
7.2 Microbiological quality . 8
8 Process definition . 8
8.1 General . 8
8.2 Filter definition and characterization . 9
8.2.1 General. 9
8.2.2 Compatibility between the filter and fluid . 9
8.2.3 Filter use .10
8.3 Filtration process definition .10
8.4 Integrity testing process definition .11
9 Validation .12
9.1 General .12
9.2 Validation of fluid-specific microbial retention by sterilizing filters for liquids .12
9.2.1 General.12
9.2.2 Test organism .13
9.3 Validation of the integrity test for sterilizing filters for liquids .14
9.4 Validation of filter interactions with the process fluid .15
9.5 Validation of the sterilization of filter system .15
9.6 Validation of fluid-specific microbial retention by sterilizing filters for gases .15
9.6.1 General.15
9.6.2 Aerosol retention .15
9.6.3 Validation of physical integrity testing .15
9.6.4 Compatibility and service life .16
9.6.5 Validation of the sterilization of the filter system for gases .16
10 Routine monitoring and control .16
11 Product release from sterilizing filtration .16
12 Maintaining process effectiveness .17
12.1 General .17
12.2 Recalibration .17
12.3 Maintenance of equipment .17
12.4 Requalification .17
12.5 Assessment of change .18
Annex A (informative) Guidance on the application of this document .19
Bibliography .34
iv © ISO 2018 – All rights reserved
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following
URL: www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 13408-2:2003), which has been
technically revised.
A list of all parts in the ISO 13408 series can be found on the ISO website.
Introduction
ISO 13408-1 covers general aspects of aseptic processing. Several processes including sterilizing
filtration, lyophilization, clean and sterilization in place, isolator systems, and alternative processes for
medical devices and combination products were found to be in need of supplementary information,
which was too extensive to be included in the corresponding annexes to ISO 13408-1. This information
is presented in ISO 13408-2 to ISO 13408-7.
Sterilizing filtration is a critical step in an aseptic manufacturing process. Validation of sterilizing
filtration processes can be complex and is generally conducted in both a process and product specific
manner. This document describes requirements that, if met, will provide a sterilizing filtration process
that consistently removes microorganisms from a fluid (liquid or gas) without negatively affecting
the quality of the filtrate. Furthermore, conformity with the requirements ensures that a sterilizing
filtration process is both reliable and reproducible so that a determination can be made, with reasonable
confidence, that the sterilizing grade filter/s will provide a sterile filtrate under specified operational
conditions. This (the reliability and reproducibility of the filtration process) is essential, as unlike a
micro-biocidal sterilization process where process variables can be monitored continuously, microbial
retention and physical integrity of a sterilising grade filter cannot be monitored on a continuous basis
throughout a filtration process.
Where validation establishes a reproducible relationship between the product-specific bacterial
retention capability of a sterilizing grade filter and the physical integrity of that filter, then suitable
non-destructive pre-use and post-use filter integrity tests are used to determine whether a full-scale
sterilizing filtration process has been conducted successfully. During terminal sterilization the kinetics
of inactivation follows a mathematical order and allow calculation of a sterility assurance level (SAL).
Removal of organisms from a fluid by filtration does not follow such mathematical order and so the use
of the term “sterility assurance level” is not appropriate for product sterilized by filtration.
There has been a significant increase in the development and availability of biopharmaceuticals,
biologic-based medical devices and cell-based health care products since publication of the initial 2003
edition of this document. This second edition emphasizes the importance of a thorough understanding
of the nature of the indigenous bioburden of a fluid that is to be sterilized by filtration, including
its relationship to the test microorganism used to determine microbial retention capability of the
sterilizing grade filter. For example, Mycoplasma can cause serious contamination problems during the
manufacturing of biopharmaceutical, biotechnological and cell-based health care products. A thorough
understanding of the indigenous bioburden enables suitable safeguards to be implemented during
development, validation and control of a sterilizing filtration process to ensure the safety and quality of
the filtered fluid.
While the activities required by this document have been grouped together and are presented in a
particular order, this document does not require that the activities be performed in the order that they
are presented. The activities required are not necessarily sequential, as the programme of development
and validation may be iterative. It is possible that performing these different activities will involve a
number of separate individuals and/or organizations, each of whom undertake one or more of these
activities. This document does not specify the particular individuals or organizations to carry out the
activities.
Guidance on the application of this document is given in Annex A.
vi © ISO 2018 – All rights reserved
INTERNATIONAL STANDARD ISO 13408-2:2018(E)
Aseptic processing of health care products —
Part 2:
Sterilizing filtration
1 Scope
This document specifies requirements for sterilizing filtration as part of aseptic processing of health
care products conducted in accordance with ISO 13408-1. It also offers guidance to filter users
concerning general requirements for set-up, validation and routine operation of a sterilizing filtration
process.
This document is not applicable to removal of viruses.
Sterilizing filtration is not applicable to fluids that intentionally contain particles larger than the pore
size of the filter (e.g. bacterial whole-cell vaccines).
This document is not applicable to high efficiency particulate air (HEPA) filters.
This document does not specify requirements for the development, validation and routine control of a
process for removing the causative agents of spongiform encephalopathies such as scrapie, bovine
spongiform encephalopathy and Creutzfeldt-Jakob disease. Specific recommendations have been produced
in particular countries for the processing of materials potentially contaminated with these agents.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 11135, Sterilization of health-care products — Ethylene oxide — Requirements for the development,
validation and routine control of a sterilization process for medical devices
ISO 11137-1, Sterilization of health care products — Radiation — Part 1: Requirements for development,
validation and routine control of a sterilization process for medical devices
1)
ISO 11139, Sterilization of health care products — Vocabulary — Terms used in sterilization and related
equipment and process standards
ISO 13408-1:2008, Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements
ISO 13408-1:2008/Amd. 1:2013, Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements
— Amendment 1
ISO 13408-5, Aseptic processing of health care products — Part 5: Sterilization in place
ISO 13485, Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes
ISO 17665-1, Sterilization of health care products — Moist heat — Part 1: Requirements for the development,
validation and routine control of a sterilization process for medical devices
1) Under preparation. Stage at the time of publication: ISO/DIS 11139:2017(E).
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 11139 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at https://www.electropedia.org/
— ISO Online browsing platform: available at https://www.iso.org/obp
3.1
bacterial challenge test
technical operation performed to evaluate the capability of a filter (3.5) to retain organisms from liquid
bacterial suspension under defined conditions
3.2
bioburden
population of viable microorganisms (3.9) on or in product and/or sterile barrier system
Note 1 to entry: For the purposes of this document, the definition of bioburden is the population of viable
microorganisms in a fluid (3.6) prior to sterilizing filtration (3.11).
3.3
chemical compatibility
capability of process fluids (3.6) and filter (3.5) materials to be used together, under the
specified process conditions, without adverse effects on either the fluids or filter materials
3.4
extractable
substance that can be released from a filter (3.5) or material using extraction solvents and/or extraction
conditions that are expected to be at least as aggressive as the normal use conditions
[SOURCE: ISO 10993-12:2012, 3.8, modified — The wording has been modified.]
3.5
filter
construct of porous material through which a fluid (3.6) is passed to remove viable and/or non-viable
particles
3.6
fluid
substance that continually deforms (flows) under applied shear force
EXAMPLE Liquid, gas, vapour or plasma.
Note 1 to entry: The filtrate of the fluid subjected to the sterilizing filtration (3.11) process might be the product
to be produced, a part of the formulation, a gas used to provide overpressure or a process gas released into the
aseptic processing area (e.g. gases released from air actuated valves).
3.7
filter integrity test
non-destructive physical test that can be correlated to the bacterial retention capability of a filter
assembly
3.8
leachable
substance that can be released from a filter (3.5) or filter assembly during normal use conditions
3.9
microorganism
entity of microscopic size, encompassing bacteria, fungi, protozoa and viruses
Note 1 to entry: Viruses are not addressed in this document.
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3.10
pore size rating
nominal pore size of a filter (3.5) as claimed and stated in the labelling
Note 1 to entry: The pore size rating is determined by retention performance with a model particle. The pore
size rating is not necessarily the physical diameter of the pores but is a rating based on the size of particles which
might not pass through the filter.
3.11
sterilizing filtration
removal of viable microorganisms (3.9) from fluids (3.6) by passage of the fluid through a filter (3.5)
under specified process conditions resulting in a sterile filtrate
4 Quality system elements
4.1 General
A quality management system as defined in ISO 13408-1:2008, Clause 4, and
ISO 13408-1:2008/Amd. 1:2013 shall be implemented to ensure control over all activities affecting
sterilizing filtration. Additionally the requirements in 4.2 and 4.3 shall apply.
4.2 Management responsibility
Operator training specific to filtration activities shall be implemented and documented for the
following:
a) filtration procedures, modes of failure and needed precautions;
b) integrity test theory and practice;
c) failure investigation procedures and measures taken in case of integrity test deviations;
d) filter assembly procedure (including aseptic technique if required);
e) filter installation, cleaning and sterilization procedures.
4.3 Procurement of filters
4.3.1 Procedures for purchasing filters and filtration equipment shall be specified. These procedures
shall conform with the applicable clauses of ISO 13485 or equivalent quality system.
4.3.2 There shall be a written agreement between the filter user and filter manufacturer that the
filter manufacturer will notify the filter user of any changes in the filter manufacturing conditions with
potential to affect the defined fluid and process parameters.
4.3.3 Procedures for identification and traceability of filters shall be specified. These procedures shall
conform with the applicable clauses of ISO 13485 or equivalent quality system.
5 Sterilizing filter characterization
5.1 General
Sterilizing filter characterization is the process of determining which filters might be suitable for use
as a sterilizing filter in a sterilizing filtration process for a given fluid. This is usually carried out by the
filter user considering information available from the filter manufacturer.
Sterilizing filter formats include, but are not limited to the following:
a) membrane filter discs for the user to assemble into filter holders/housings;
b) cartridge filters for the user to assemble into filter holders/housings;
c) units supplied pre-assembled by the filter manufacturer (capsules).
The specification for the filters used in production shall be justified against the specification of those
used in the product and process validation.
5.2 Microbial removal effectiveness
5.2.1 Microbial removal effectiveness data shall be developed for each combination of sterilizing grade
filter and fluid type. This is usually by demonstration of retention of a
a) product specific microbial challenge for liquid filtration, and
b) generic aerosol challenge for gas filtration.
5.2.2 The variables that affect the effectiveness of the microbial removal and the interactions of these
variables in relation to this effectiveness shall be identified. Such variables include, but are not limited to
the following:
a) filter membrane characteristics, such as the pore size distribution, surface chemistry, structure
and polymer type of the membrane (see 8.2.1);
b) filtration equipment characteristics (see 6.4);
c) fluid characteristics, such as the effects of surfactants or additives; including the absorptive
influence of the fluid on microorganisms, pH, viscosity, osmolarity, surface tension and ionic
strength (see 7.1.2);
d) fluid bioburden; number, type and cell size of organisms present in the fluid and process conditions
or formulations which might affect cell size (see 7.1.2);
e) process conditions, such as batch size, temperature, differential pressure, flow rate, hold times and
processing times (see 8.3.1);
f) the effect of the sterilization process for the filter on the filter performance.
For the sterilization of gases by filtration, some of the above may not be applicable.
5.3 Material effects
5.3.1 The effects of materials extracted or leached from the filter on the fluids being filtered shall be
evaluated (see 8.2.2.2 and 8.2.2.3).
5.3.2 The effects of adsorption of product or product components onto the filter material shall be
evaluated (see 8.2.2.4).
5.3.3 Filters shall not be fibre-releasing.
NOTE A fibre is generally considered to be a particle having an aspect (length-to-width) ratio of 10 or more.
5.3.4 Where filters are reused, the processes for disassembly, cleaning, rinsing, storage, reassembly,
flushing and sterilization shall be justified. The effects of these processes on microbial removal
effectiveness and filter materials shall be evaluated (for further details see 8.2.3.2).
4 © ISO 2018 – All rights reserved
5.4 Environmental considerations
Procedures for the disposal of used filter material shall take into consideration the materials filtered
and shall ensure safe disposal.
NOTE Local waste disposal requirements can apply.
6 Process and equipment characterization
6.1 General
The purpose of this activity is to define the entire sterilizing filtration process so that it is both safe and
reproducible.
6.2 Risk management
6.2.1 The following additional requirements to ISO 13408-1:2008, 5.2, and ISO 13408-
1:2008/Amd. 1:2013 concerning risk management apply.
6.2.2 A risk assessment shall be performed during the selection of the filter and filtration equipment.
The risk assessment shall include, but is not limited to the following:
a) effects of variables identified in 5.2.2;
b) the design of the sterilizing filtration system in terms of the incorporation of, and location within
the system of particulate reduction or bioburden reduction filters, single or sterilizing filters in
series, redundant sterilizing grade filters or parallel sterilizing grade filters;
c) the risk to the sterility of the filtration system when pre-use post-sterilization integrity
testing (PUPSIT) is carried out;
d) the risks associated with filter reuse for the sterilizing filtration process for a given fluid.
6.2.3 Risk management shall include assessment and management of risks associated with the
outsourcing of sterilization of critical sterile components, for example, where filters are purchased
sterile.
For single use filtration systems this shall include an evaluation of the following:
a) the supplier’s assembly design (including the filter user’s need for single, serial, redundant or
parallel filter design), materials of construction, manufacturing and sterilization processes;
b) filter location, i.e. inside or outside of an isolator;
c) the ability to conduct a pre-use post-sterilization integrity test (if required);
d) how the assembly performs in the filtration process for the fluid, including requirements for filter
flushing or wetting;
e) maintenance of downstream sterility;
f) integrity testing of closed systems;
g) how the assembly impacts the filtered fluid.
6.2.4 The estimation of risk by quantitative methods and the verification of effectiveness of risk
mitigation procedures shall be determined. Methods might include microbiological and particulate
monitoring of the fluid.
6.2.5 The outcome of the risk assessment shall be used in the design of the sterilizing filtration
validation study.
6.2.6 Risk management shall be applied iteratively. The risk assessment shall be updated as necessary
if the sterilizing filtration process changes during development and validation.
6.3 Process characterization
6.3.1 The process parameters and their tolerances shall be specified. These tolerances shall be based
upon knowledge of the combination of process parameters yielding minimal acceptable microbial
removal effectiveness. Processing within such process parameters shall routinely yield safe and
functional sterile filtrate.
The establishment of tolerances for process parameters shall be based upon analyses of process
variables (see Clause 8).
6.3.2 Means of controlling and monitoring the process variables shall be determined.
6.3.3 Any treatment of fluid that is required prior to exposure to the sterilizing filter to ensure
effectiveness of the sterilizing filtration process shall be specified (for example, the use of a bioburden
reduction filter).
6.3.4 Following sterilizing filtration subsequent aseptic handling of sterile filtrate shall be as specified
in ISO 13408-1.
6.4 Equipment characterization
6.4.1 The equipment to deliver the process in a safe manner within the parameters stipulated for the
process variables shall be specified.
6.4.2 The specification shall include, but is not limited to a physical description of the equipment and
necessary ancillary items, including materials of construction.
6.4.3 The selection of components for the filtration system and their interconnection and arrangement
within the filtration system shall be documented and justified.
The filtration system components shall not impart impurities to or otherwise alter the quality of the
fluid. Such components can include the following:
a) piping systems and connections;
b) valves;
c) gauges and/or other instruments;
d) gaskets, O-rings and/or packings;
e) filter materials.
6.4.4 In gas filtration, unintended wetting of the filter or accumulation of liquid in the filter equipment
shall be avoided.
6.4.5 The filtration system shall be designed in accordance with the following requirements.
a) To allow operation within validated process parameters.
6 © ISO 2018 – All rights reserved
b) To maintain the sterility of the filtrate (see ISO 13408-1:2008, Clause 6, and
ISO 13408-1:2008/Amd. 1:2013).
c) To ensure that sterilizing filter placement is based on risk assessment.
To minimize the risk of recontamination post-filtration, simple downstream systems containing
minimal joints and gaskets are preferred. Locating the sterilizing filter as close as possible to the
filling equipment or delivery system might also reduce recontamination risk.
d) To ensure that the sterilizing filtration process does not present an unacceptable risk of
contamination of the surrounding environment.
e) To allow cleaning procedures to be conducted as necessary.
f) To allow sterilization of the filter material and all components or surfaces that contact fluid post
filtration.
NOTE Approaches to sterilization can include
1) sterilization of the filtration system in place,
2) sterilization of the filtration assembly by the filter user followed by aseptic assembly of the
filtration system, or
3) purchase of sterilized components from approved suppliers.
g) To permit in-place integrity testing as a closed system post sterilization and prior to fluid filtration
where pre-use–post-sterilization integrity test (PUPSIT) is indicated.
h) To describe the instrumentation for monitoring and controlling the filtration process, including
sensor characteristics and locations, and indicating and recording instruments.
i) To describe faults recognized by the filtration equipment.
j) To list safety features, including those for personnel and environmental protection.
6.4.6 Software used to control and/or monitor the process shall be prepared in accordance with
a quality management system that provides documented evidence that the software meets its design
intention.
NOTE Attention is drawn to ISO/IEC 90003.
7 Fluid definition
7.1 General
7.1.1 The purpose of this activity is to define the fluid to be sterilized. This activity should be considered
as part of the product risk assessment (see ISO 13408-1).
NOTE The term “fluid” is used here in place of the term “product”. Product is generally considered to be
the filtrate post-sterilization or the finished product post aseptic processing. Thus, the definition describes the
characteristics of the fluid to be sterilized which either affect the filtration process or which need to be retained
in the filtrate.
7.1.2 The following attributes of the fluid to be sterilized shall be specified and maintained within
defined limits where applicable:
a) formulation;
b) pH;
c) osmolarity;
d) ionic strength;
e) viscosity;
f) density;
g) surface tension;
h) bioburden;
i) particulates.
NOTE The intention is that the pre-sterilizing filtration bioburden is controlled and maintained at a level
substantially below the validated retention performance of the filtration system.
7.1.3 Risks associated with compounds that might migrate from the filter to the process stream
including extractables, leachables, particulates and endotoxin shall be evaluated.
7.1.4 The potential for the formulation of the fluid or the nature of the filter to affect the cell size of
microorganisms that might allow passage of bioburden microorganisms through the sterilizing grade
filter shall be considered.
7.1.5 It shall be confirmed that the filtrate meets specified requirements for safety, quality and
performance following the application of the defined sterilizing filtration process at the most challenging
process parameters for the fluid.
7.1.6 If multiple filtration cycles are permitted, the effects of such processing on the fluid shall be
evaluated.
7.2 Microbiological quality
7.2.1 A system shall be specified and maintained to ensure that the bioburden of the fluid to be
sterilized is controlled and does not compromise the effectiveness of the sterilizing filtration process
[see 5.2.2 d), 7.1.2 h), 7.1.4, 7.2.2, 8.2.3.1, 8.2.3.2].
7.2.2 Methods for bioburden determination shall be appropriate for their intended purpose, validated
and documented.
NOTE Some guidance can be found in ISO 11737-1 and Pharmacopoeia procedures such as “Microbiological
examination of non-sterile products: Microbial enumeration tests” shown in the European Pharmacopoeia
(Ph. Eur.), Japanese Pharmacopoeia (JP) and United States Pharmacopoeia (USP).
8 Process definition
8.1 General
8.1.1 The purpose of this activity is to define a detailed specification for the sterilizing filtration
process to be applied to a defined product (see Clause 7). This shall be achieved by the following:
a) selecting the most appropriate filter (see Clause 5);
b) selecting the process parameters which consistently achieve a sterile filtrate without compromising
the safety, quality and performance of the product (see 5.2.2);
c) selection of a sterilization method for the filtration system [see 6.4.5 f)].
8 © ISO 2018 – All rights reserved
8.1.2 The routine process for filtration shall be defined and documented in a written procedure.
8.2 Filter definition and characterization
8.2.1 General
The filter user shall document a justification for the size and type of filters used in the filtration system
that takes into account the fluid to be filtered and the process used for filtration. This shall include the
following:
a) effective filter surface area required for desired flow rate;
b) filter pore size rating;
c) thermal compatibility of filter materials with process and/or sterilization temperatures;
d) hydraulic strength to withstand process differential pressure;
e) filter configuration (plate vs cartridge), redundant filters, serial filters, parallel filters;
f) filter longevity;
g) fluid bioburden [see 5.2.2 d)].
8.2.2 Compatibility between the filter and fluid
8.2.2.1 The filter user shall demonstrate compatibility between the filter and fluid. Compatibility
studies shall include
a) the effects of the formulation and process conditions on the chemical and physical attributes and
performance of the filter, and
b) the effects of the filter and process conditions on the relevant biological, chemical and physical
attributes of the fluid.
Evaluation shall include extractables and leachables, particulates and adsorption.
8.2.2.2 For leachables, the identity and quantity of material leachable from the filter shall be
determined using the process fluid and the same filter type as that used for production. Where it is not
possible to use the process fluid a surrogate may be used. Fluids with similar properties may be grouped
and a worst case representative selected for testing. Where a surrogate fluid or grouping approach is
used, the rationale shall be documented.
NOTE Flushing filters prior to use can reduce the levels of potential leachables.
8.2.2.3 For extractables, studies shall be carried out to demonstrate absence of any relevant toxicity
from substances extractable from the filter.
NOTE Extractables data and chemical compatibility tables are generally available from the filter
manufacturer and are commonly used as a starting point to determine whether further testing is required.
8.2.2.4 The effects of adsorption of process fluid components onto the filter material on the process
fluid composition and concentration shall be evaluated.
NOTE Adsorption is a mechanism of process fluid components binding to the filter material that might affect
the composition of the filtrate. Flow rate, concentration of components, contact time, temperature and pH are
some factors that can affect adsorption.
8.2.3 Filter use
8.2.3.1 If reduction of bioburden is necessary prior to sterilizing filtration, use of a pre-filter prior to
the sterilizing filter shall be considered.
NOTE The criteria in 8.2.2.1 to 8.2.2.3, as applicable, can also be applied to pre-filters in view of their
intended use.
8.2.3.2 A sterilizing grade filter that is to be reused shall be subject to the requirements as specified in
8.2, 8.3 and Clause 9.
Where a sterilizing grade filter is to be reused, the filter user shall:
a) assess and document the risks associated with filter reuse for the sterilizing filtration process for a
given fluid [see 6.2.1 d)];
b) conduct and document effective validation and qualification studies to demonstrate that filter reuse
for a given sterilizing filtration process and for a given fluid does not compromise performance of
the sterilizing filter or filtrate quality (see Clause 9);
c) document the maximum number of reuse cycles validated and permitted for the filter and
implement controls to ensure that filters are not reused beyond the validated maximum number of
cycles; records of these controls shall be maintained;
d) implement controls to ensure that filters contaminated with fluid or cleaning agent residues, or
considered defective in any other way, shall not be used to process subsequent batches; records of
these controls shall be maintained.
8.3 Filtration process definition
8.3.1 Process parameters shall be established, qualified and documented. These include the following:
a) monitoring of variables such as temperature, pressure, flowrate, total volume and duration to
ensure that process parameters remain within specified tolerances;
b) sterilization procedures for the filter assembly, filtration system and fluid path, including
the permissible limit for cumulative sterilization time and/or number of cycles at applicable
sterilization conditions in case of multiple sterilizations and re-use (see 8.2.3.2);
c) filter configuration and set-up;
d) filtration process conditions and their tolerances:
1) fluid pre-filtration holding time and effect on bioburden;
2) filter conditioning with fluid, if necessary;
3) filter flushing with fluid;
4) filtration time/total time filter is in contact with fluid;
5) maximum number of reuses for sterilizing filters;
6) flowrate;
7) filtration volume;
8) temperature;
9) differential pressure;
e) cleaning procedures for the filtration system post-use.
10 © ISO 2018 – All rights reserved
NOTE 1 Information from the filter manufacturer can be useful in designing and validating a flushing
procedure.
NOTE 2 Total organic carbon (TOC) test or protein specific assays can be useful in determining minimum
flush volumes.
8.3.2 The written procedures shall include processing requirements as applicable for the following:
a) inspection of filtration system components;
b) assembly of the filtration system;
c) cleaning, sterilization and/or flushing;
d) time between cleaning and sterilization (if applicable);
e) time between sterilization and use;
f) control testing including integrity testing;
g) monitoring of parameters for temperature, differential pressure, flowrate;
h) time between fluid filtration and cleaning, etc.
8.3.3 Written integrity test procedures shall be established, including acceptance criteria and methods
of failure investigation and conditions under which the filter integrity test can be repeated (see 8.4).
8.3.4 Procedures shall be in place to minimize the number of microorganisms prior to sterile filtration,
thus minimizing the challenge to the sterilizing filter.
8.4 Integrity testing process definition
8.4.1 A sterilizing grade filter that is used to sterilize a fluid shall be subject to a non-destructive
integrity test post use and
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 13408-2
Deuxième édition
2018-01
Traitement aseptique des produits
de santé —
Partie 2:
Filtration stérilisante
Aseptic processing of health care products —
Part 2: Sterilizing filtration
Numéro de référence
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ISO 2018
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Publié en Suisse
ii © ISO 2018 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Éléments du système qualité . 3
4.1 Généralités . 3
4.2 Responsabilité de la direction . 3
4.3 Achat des filtres . 3
5 Caractérisation des filtres stérilisants . 4
5.1 Généralités . 4
5.2 Efficacité de l'élimination microbienne . 4
5.3 Effets ayant trait aux matériaux . 4
5.4 Considérations environnementales . 5
6 Caractérisation du processus et de l'équipement . 5
6.1 Généralités . 5
6.2 Gestion des risques . 5
6.3 Caractérisation du procédé . 6
6.4 Caractérisation de l'équipement . 6
7 Définition du fluide . 8
7.1 Généralités . 8
7.2 Qualité microbiologique . 9
8 Définition du processus . 9
8.1 Généralités . 9
8.2 Définition et caractérisation du filtre . 9
8.2.1 Généralités . 9
8.2.2 Compatibilité entre le filtre et le fluide .10
8.2.3 Utilisation du filtre .10
8.3 Définition du processus de filtration .11
8.4 Définition du processus d'essai d'intégrité .12
9 Validation .13
9.1 Généralités .13
9.2 Validation de la rétention microbienne spécifique à un fluide par filtres stérilisant
des liquides .13
9.2.1 Généralités .13
9.2.2 Organisme d’essai .14
9.3 Validation de l'essai d'intégrité pour les filtres stérilisant des liquides .15
9.4 Validation des interactions du filtre avec le fluide de traitement .16
9.5 Validation de la stérilisation du système de filtration .16
9.6 Validation de la rétention microbienne spécifique à un fluide par filtres stérilisant
des gaz .16
9.6.1 Généralités .16
9.6.2 Rétention d'un aérosol .16
9.6.3 Validation des essais d'intégrité physique .16
9.6.4 Compatibilité et durée de vie .17
9.6.5 Validation de la stérilisation du système de filtration des gaz .17
10 Surveillance et contrôle de routine .17
11 Libération du produit après filtration stérilisante .18
12 Maintien de l'efficacité du processus .18
12.1 Généralités .18
12.2 Réétalonnage .18
12.3 Maintenance de l’équipement .19
12.4 Requalification .19
12.5 Évaluation des modifications .19
Annexe A (informative) Recommandations relatives à l'application du présent document .20
Bibliographie .35
iv © ISO 2018 – Tous droits réservés
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www.
iso.org/directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
Cette seconde édition annule et remplace la première édition (ISO 13408-2:2003), qui a fait l’objet d’une
révision technique.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 13408 se trouve sur le site Web de l'ISO.
Introduction
L'ISO 13408-1 couvre les aspects généraux du traitement aseptique. Toutefois, il s'est avéré nécessaire
de fournir des informations supplémentaires sur plusieurs processus tels que la filtration stérilisante,
la lyophilisation, le nettoyage et la stérilisation sur place, les systèmes isolateurs et les processus
alternatifs pour les dispositifs médicaux et les produits de combinaison, informations trop volumineuses
pour figurer dans les annexes correspondantes de l'ISO 13408-1. Ces informations sont fournies dans
les normes ISO 13408-2 à ISO 13408-7.
La filtration stérilisante est une étape critique d'un processus aseptique de fabrication. La validation
des processus de filtration stérilisante peut être complexe et s'effectue généralement tant du point de
vue du processus que du produit. Le présent document décrit des exigences qui, si elles sont satisfaites,
permettront d'obtenir un processus de filtration stérilisante capable d'éliminer systématiquement
les micro-organismes d'un fluide (liquide ou gaz), sans nuire à la qualité du filtrat. D'autre part, la
conformité aux exigences garantit qu'un processus de filtration stérilisante est à la fois fiable et
reproductible, si bien qu'il peut être déterminé, avec une confiance raisonnable, que le ou les filtres
stérilisants fourniront un filtrat stérile dans des conditions opérationnelles spécifiées. Ces aspects (à
savoir, la fiabilité et la reproductibilité du processus de filtration) sont essentiels, car contrairement
à un processus de stérilisation microbiocide où les variables du procédé peuvent être surveillées en
continu, la rétention microbienne et l'intégrité physique d'un filtre stérilisant ne peuvent pas être
surveillées en continu, sur toute la durée du processus de filtration.
Lorsque la validation établit une relation reproductible entre la capacité de rétention bactérienne
spécifique à un produit d'un filtre stérilisant et l'intégrité physique de ce filtre, des essais appropriés
d'intégrité du filtre, non destructifs, avant et après utilisation, sont utilisés pour déterminer si un
processus de filtration stérilisante à pleine échelle a été mené avec succès. Lors de la stérilisation finale,
la cinétique d'inactivation suit un ordre mathématique qui permet de calculer un niveau de stérilité
garanti. L'élimination des organismes d'un fluide par filtration ne suit pas cet ordre mathématique, ce
qui rend donc l'utilisation du terme «niveau de stérilité garanti» impropre pour les produits stérilisés
par filtration.
Il y a eu une croissance significative dans le développement et la disponibilité des produits
biopharmaceutiques, des dispositifs médicaux d'origine biologique et des produits cellulaires à
finalité thérapeutique depuis la publication de l'édition initiale du présent document, en 2003. Cette
seconde édition souligne l'importance de bien comprendre la nature de la charge biologique initiale
d'un fluide qui doit être stérilisé par filtration, notamment sa relation avec le micro-organisme d'essai
utilisé pour déterminer la capacité de rétention microbienne du filtre stérilisant. Par exemple, les
mycoplasmes peuvent causer de graves problèmes de contamination lors de la fabrication de produits
biopharmaceutiques, biotechnologiques et cellulaires à finalité thérapeutique. Une compréhension
approfondie de la charge biologique initiale permet de mettre en place des mesures de protection
appropriées lors de l'élaboration, de la validation et du contrôle d'un processus de filtration stérilisante,
afin de garantir la sûreté et la qualité du fluide filtré.
Bien que les activités exigées par le présent document aient été regroupées et soient présentées dans
un ordre particulier, le présent document n'exige pas que ces activités soient effectuées dans l'ordre
dans lequel elles sont présentées. Les activités exigées ne sont pas nécessairement séquentielles,
étant donné que le programme de mise au point et de validation peut être itératif. Il est possible que
le fait d'effectuer ces différentes activités implique un certain nombre d'individus et/ou d'organismes
distincts, chacun d'eux prenant en charge une ou plusieurs de ces activités. Le présent document ne
spécifie pas les individus et les organismes particuliers qui effectuent les activités.
Des recommandations relatives à l'application du présent document sont fournies à l'Annexe A.
vi © ISO 2018 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 13408-2:2018(F)
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 2:
Filtration stérilisante
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie les exigences de filtration stérilisante dans le cadre du traitement
aseptique des produits de santé, mené conformément à ISO 13408-1. Il propose également aux
utilisateurs de filtres des recommandations concernant les exigences générales pour la configuration,
la validation et les opérations de routine d'un processus de filtration stérilisante.
Le présent document ne concerne pas l'élimination des virus.
La filtration stérilisante ne s'applique pas aux fluides contenant volontairement des particules de taille
supérieure à la dimension des pores du filtre (par exemple: vaccins à cellules bactériennes entières).
Le présent document ne s'applique pas aux filtres HEPA (High Efficiency Particulate Air).
Le présent document ne spécifie pas d'exigences relatives à l'élaboration, à la validation et au contrôle
de routine d'un processus d'élimination des agents de prolifération de l'encéphalopathie spongiforme,
telle que la tremblante du mouton, l'encéphalopathie spongiforme bovine et la maladie de Creutzfeldt-
Jakob. Des recommandations spécifiques ont été rédigées dans des pays déterminés pour le traitement
des matériaux potentiellement contaminés par ces agents.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 11135, Stérilisation des produits de santé — Oxyde d’éthylène — Exigences de développement, de
validation et de contrôle de routine d’un processus de stérilisation pour des dispositifs médicaux
ISO 11137-1, Stérilisation des produits de santé — Irradiation — Partie 1: Exigences relatives à la mise au
point, à la validation et au contrôle de routine d’un procédé de stérilisation pour les dispositifs médicaux
1)
ISO 11139, Stérilisation des produits de santé — Vocabulaire — Termes utilisés dans la stérilisation et
l'équipement et les normes de processus
ISO 13408-1:2008, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 1: Exigences générales
ISO 13408-1:2008/Amd. 1:2013, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 1: Exigences
générales — Amendement 1
ISO 13408-5, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 5: Stérilisation sur place
ISO 13485, Dispositifs médicaux — Systèmes de management de la qualité — Exigences à des fins
réglementaires
ISO 17665-1, Stérilisation des produits de santé — Chaleur humide — Partie 1: Exigences pour le
développement, la validation et le contrôle de routine d’un procédé de stérilisation des dispositifs médicaux
1) En cours d'élaboration. Stade à la date de publication: ISO/DIS 11139:2017(F).
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions de l'ISO 11139 ainsi que les suivants,
s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse https://www.electropedia.org/
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https://www.iso.org/obp
3.1
essai d'épreuve bactérienne
opération technique destinée à évaluer l'aptitude d'un filtre (3.5) à retenir les organismes d'une
suspension bactérienne liquide dans des conditions définies
3.2
charge biologique
population de micro-organismes (3.9) viables sur ou dans un produit et/ou un système de barrière stérile
Note 1 à l'article: Pour les besoins du présent document, le terme «charge biologique» est utilisé pour désigner la
population de micro-organismes viables présents dans un fluide (3.6) avant l'étape de filtration stérilisante (3.11).
3.3
compatibilité chimique
aptitude des fluides (3.6) de traitement et des matériaux filtrants (3.5) à pouvoir être utilisés
ensemble, dans les conditions spécifiées du processus, sans effets néfastes sur les fluides ou les
matériaux filtrants
3.4
extractible
substance qui peut être libérée d'un filtre (3.5) ou d'un matériau en utilisant des solvants d’extraction
et/ou des conditions d'extraction qui sont supposés être au moins aussi agressifs que les conditions
normales d'utilisation
[SOURCE: ISO 10993-12:2012, 3.8, modifiée — La formulation a été modifiée.]
3.5
filtre
matériau poreux au travers duquel passe un fluide (3.6) afin d'en éliminer les particules viables et/ou
non viables
3.6
fluide
substance qui se déforme en permanence (s'écoule) sous l'effet d'une force de cisaillement appliquée
EXEMPLE Liquide, gaz, vapeur ou plasma.
Note 1 à l'article: Le filtrat du fluide soumis au processus de filtration stérilisante (3.11) peut être le produit à
obtenir, une partie de la formulation, un gaz utilisé pour fournir une surpression ou un gaz de traitement libéré
dans la zone de traitement aseptique (par exemple: gaz dégagés par des valves à commande pneumatique).
3.7
essai d'intégrité du filtre
essai physique non destructif qui peut être corrélé à la capacité de rétention bactérienne d'un filtre
complet
3.8
relargable
substance qui peut être libérée d’un filtre (3.5) ou d'un filtre complet en conditions normales d'utilisation
2 © ISO 2018 – Tous droits réservés
3.9
micro-organisme
entité de taille microscopique incluant les bactéries, les champignons, les protozoaires et les virus
Note 1 à l'article: Les virus ne sont pas traités dans le présent document.
3.10
porosité
taille nominale des pores d'un filtre (3.5) établie et déclarée sur l'étiquetage
Note 1 à l'article: La porosité est déterminée par les performances de rétention d'une particule de référence. La
porosité ne correspond pas nécessairement au diamètre physique des pores, mais est une dimension basée sur la
taille des particules qui ne pourraient pas passer au travers du filtre.
3.11
filtration stérilisante
élimination de micro-organismes (3.9) viables de fluides (3.6) en faisant passer le fluide au travers d'un
filtre (3.5) dans les conditions spécifiées du processus, ce qui permet d'obtenir un filtrat stérile
4 Éléments du système qualité
4.1 Généralités
Un système de management de la qualité, tel que défini dans l'ISO 13408-1:2008, l'Article 4, et
ISO 13408-1:2008/Amd. 1:2013 doit être mis en place pour garantir la maîtrise de l'ensemble des
activités ayant une incidence sur la filtration stérilisante. De plus, les exigences des 4.2 et 4.3 doivent
s'appliquer.
4.2 Responsabilité de la direction
Une formation spécifique aux activités de filtration doit être mise en place pour l'opérateur et
documentée pour:
a) les procédures de filtration, les modes de défaillance et les précautions nécessaires;
b) la théorie et la pratique relatives à l'essai d'intégrité;
c) les procédures d'examen des défaillances et les mesures prises en cas d'écarts avec l'essai
d'intégrité;
d) la procédure d'assemblage du filtre complet (y compris la technique aseptique, le cas échéant);
e) les procédures d'installation, de nettoyage et de stérilisation du filtre.
4.3 Achat des filtres
4.3.1 Les procédures d'achat des filtres et de l'équipement de filtration doivent être spécifiées. Ces
procédures doivent être conformes aux articles et paragraphes applicables de l'ISO 13485 ou d'un
système qualité équivalent.
4.3.2 Un accord écrit doit être conclu entre l'utilisateur et le fabricant du filtre, stipulant que ce dernier
informera l'utilisateur du filtre de toute modification apportée aux conditions de fabrication du filtre,
susceptible d'avoir une incidence sur les paramètres définis du fluide et du procédé.
4.3.3 Les procédures d'identification et de traçabilité des filtres doivent être spécifiées. Ces procédures
doivent être conformes aux articles et paragraphes applicables de l'ISO 13485 ou d'un système qualité
équivalent.
5 Caractérisation des filtres stérilisants
5.1 Généralités
La caractérisation des filtres stérilisants consiste à déterminer les filtres aptes à être utilisés comme
filtres stérilisants dans un processus de filtration stérilisante d'un fluide donné. Cette opération est
habituellement effectuée par l'utilisateur du filtre sur la base des informations fournies par le fabricant
du filtre.
Les configurations de filtres stérilisants comprennent, sans s'y limiter:
a) les disques à membrane filtrante à installer par l'utilisateur dans des porte-filtres/boîtiers de filtre;
b) les cartouches filtrantes à installer par l'utilisateur dans des porte-filtres/boîtiers de filtre;
c) les unités fournies pré-assemblées par le fabricant de filtres (capsules).
La spécification des filtres utilisés en production doit être justifiée par rapport à la spécification de
ceux utilisés pour la validation du produit et du processus.
5.2 Efficacité de l'élimination microbienne
5.2.1 Des données relatives à l'efficacité de l'élimination microbienne doivent être collectées pour
chaque combinaison de filtre stérilisant et de type de fluide. Ces données s'obtiennent généralement en
démontrant la rétention:
a) d'une concentration microbienne spécifique au produit lors de l'épreuve de filtration d'un liquide; et
b) d'un aérosol d'essai générique lors de l'épreuve de filtration d'un gaz.
5.2.2 Les variables ayant une incidence sur l'efficacité de l'élimination microbienne et les interactions
de ces variables sur cette efficacité doivent être identifiées. Ces variables comprennent, sans s'y limiter:
a) les caractéristiques de la membrane filtrante, telles que la distribution de la porosité, la chimie de
surface, la structure et le type de polymère de la membrane (voir 8.2.1);
b) les caractéristiques de l'équipement de filtration (voir 6.4);
c) les caractéristiques du fluide, telles que les effets des tensioactifs ou des additifs; y compris
l'influence absorbante du fluide sur les micro-organismes, le pH, la viscosité, l'osmolarité, la tension
de surface et la force ionique (voir 7.1.2);
d) la charge biologique du fluide; le nombre, le type et la taille cellulaire des organismes présents dans
le fluide et les conditions du processus ou les formulations susceptibles d'avoir une incidence sur la
taille des cellules (voir 7.1.2);
e) les conditions du processus, telles que la taille du lot, la température, la pression différentielle, le
débit, les temps de maintien et les temps de traitement (voir 8.3.1);
f) l'effet du processus de stérilisation du filtre sur les performances du filtre.
Pour la stérilisation des gaz par filtration, certaines des variables ci-dessus peuvent ne pas s'appliquer.
5.3 Effets ayant trait aux matériaux
5.3.1 Les effets des matériaux extraits ou relargués par le filtre sur les fluides filtrés doivent être
évalués (voir 8.2.2.2 et 8.2.2.3).
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5.3.2 Les effets de l'adsorption du produit ou des composants du produit sur le matériau filtrant
doivent être évalués (voir 8.2.2.4).
5.3.3 Les filtres ne doivent pas libérer de fibres.
NOTE Une fibre est généralement considérée comme une particule ayant un rapport d'aspect
(longueur/largeur) égal ou supérieur à 10.
5.3.4 Lorsque des filtres sont réutilisés, les processus de désassemblage, nettoyage, rinçage, stockage,
réassemblage, désinfection et stérilisation doivent être justifiés. Les effets de ces processus sur l'efficacité
de l'élimination microbienne et sur les matériaux filtrants doivent être évalués (pour plus de détails,
voir 8.2.3.2).
5.4 Considérations environnementales
Les procédures relatives à l'élimination des matériaux filtrants usagés doivent tenir compte des
matériaux filtrés et doivent garantir une élimination en toute sécurité.
NOTE Des exigences locales en matière d'élimination des déchets peuvent s'appliquer.
6 Caractérisation du processus et de l'équipement
6.1 Généralités
L'objet de cette activité est de définir l'ensemble du processus de filtration stérilisante, de sorte qu'il
soit à la fois sûr et reproductible.
6.2 Gestion des risques
6.2.1 Les exigences supplémentaires suivantes par rapport au l'ISO 13408-1:2008, 5.2, et
ISO 13408-1:2008/Amd. 1:2013 relatif à la gestion des risques s'appliquent.
6.2.2 Une évaluation des risques doit être effectuée lors de la sélection du filtre et de l'équipement de
filtration. L'évaluation des risques doit comprendre, sans s'y limiter:
a) les effets des variables identifiées en 5.2.2;
b) la conception du système de filtration stérilisante en termes d'incorporation des filtres à réduction
de particules ou de la charge biologique, des filtres stérilisants uniques ou en série, des filtres
stérilisants redondants ou montés en parallèle, et de leur emplacement au sein du système;
c) le risque pour la stérilité du système de filtration lorsque des essais d'intégrité après la stérilisation
et avant l'utilisation (PUPSIT) sont effectués;
d) les risques associés à la réutilisation du filtre dans un processus de filtration stérilisante d'un
fluide donné.
6.2.3 La gestion des risques doit englober l'évaluation et la gestion des risques associés à
l'externalisation de la stérilisation de composants stériles critiques, par exemple, lors de l'achat de filtres
stériles.
Pour les systèmes de filtration à usage unique, cela doit comprendre des évaluations portant sur:
a) la conception du filtre complet par le fournisseur (y compris en termes de configuration — filtres
uniques, en série, redondants ou montés en parallèle — pour répondre aux besoins de l'utilisateur),
les matériaux constitutifs, les processus de fabrication et de stérilisation;
b) l'emplacement du filtre, par exemple, à l'intérieur ou à l'extérieur d'un isolateur;
c) la possibilité de réaliser un essai d'intégrité après la stérilisation et avant l'utilisation (si nécessaire);
d) le comportement du filtre complet dans le cadre du processus de filtration du fluide, y compris les
exigences relatives à la désinfection ou au mouillage du filtre;
e) le maintien de la stérilité en aval;
f) les essais d'intégrité des systèmes fermés;
g) les effets du filtre complet sur le fluide filtré.
6.2.4 L'estimation des risques doit être effectuée par des méthodes quantitatives et l'efficacité
des procédures de réduction des risques doit être vérifiée. Les méthodes utilisées peuvent inclure la
surveillance microbiologique et particulaire du fluide.
6.2.5 Les résultats de l'évaluation des risques doivent être pris en compte dans la conception de l'étude
de validation de la filtration stérilisante.
6.2.6 La gestion des risques doit être appliquée de façon itérative. Si le processus de filtration
stérilisante est modifié au cours de son élaboration et de sa validation, l'évaluation des risques doit être
actualisée en conséquence.
6.3 Caractérisation du procédé
6.3.1 Les paramètres du procédé et leurs tolérances doivent être spécifiés. Ces tolérances doivent
être basées sur la connaissance des paramètres de procédé qui, une fois combinés, génèrent une
efficacité microbicide minimale acceptable. Le traitement impliquant ces paramètres de procédé doit
systématiquement produire un filtrat stérile sûr et fonctionnel.
L'établissement de tolérances applicables aux paramètres de procédé doit être basé sur les analyses de
variables de procédé (voir l'Article 8).
6.3.2 Les moyens servant au contrôle et à la surveillance des variables de procédé doivent être
déterminés.
6.3.3 Tout traitement du fluide requis avant exposition au filtre stérilisant, en vue de garantir l'efficacité
du processus de filtration stérilisante, doit être spécifié (par exemple, utilisation d’un filtre réduisant la
charge biologique).
6.3.4 Le traitement aseptique du filtrat stérile faisant suite à la filtration stérilisante doit être tel que
spécifié dans l'ISO 13408-1.
6.4 Caractérisation de l'équipement
6.4.1 L'équipement permettant d'appliquer le processus en toute sécurité conformément aux
paramètres stipulés pour les variables de procédé, doit être spécifié.
6.4.2 La spécification doit inclure, mais sans s'y limiter, une description physique de l'équipement et
des éléments auxiliaires nécessaires, y compris les matériaux constitutifs.
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6.4.3 La sélection des composants du système de filtration et leur interconnexion et disposition dans
le système, doivent être documentées et justifiées.
Les composants du système de filtration ne doivent pas transmettre d'impuretés, ni modifier de façon
quelconque la qualité du fluide. Ces composants peuvent comprendre:
a) les systèmes de canalisation et les raccordements;
b) les valves;
c) les jauges et/ou autres instruments;
d) les joints, joints toriques et/ou garnitures;
e) les matériaux filtrants.
6.4.4 Lors de la filtration de gaz, il faut éviter le mouillage involontaire du filtre ou l'accumulation de
liquide dans l'équipement de filtration.
6.4.5 Le système de filtration doit être conçu conformément aux exigences suivantes.
a) Permettre le fonctionnement du système dans les limites des paramètres de procédé validés.
b) Préserver la stérilité du filtrat (voir l'ISO 13408-1:2008, l’Article 6, et ISO 13408-1:2008/Amd. 1:2013);
c) garantir que l'emplacement du filtre stérilisant tient compte de l'évaluation des risques;
Pour minimiser le risque de recontamination après filtration, il convient de privilégier des systèmes
en aval simples avec le minimum de joints et de garnitures. Le fait de placer le filtre stérilisant
aussi près que possible du dispositif de remplissage ou du système de distribution peut également
réduire le risque de recontamination.
d) garantir que le processus de filtration stérilisante ne présente pas un risque inacceptable de
contamination du milieu ambiant;
e) permettre de procéder au nettoyage, en fonction des besoins;
f) permettre la stérilisation du matériau filtrant et de tous les composants ou surfaces entrant en
contact avec le fluide après filtration;
NOTE Les approches de la stérilisation peuvent comprendre:
1) la stérilisation du système de filtration en place;
2) la stérilisation du filtre complet par l'utilisateur du filtre, suivie d'un assemblage aseptique du système de
filtration; ou
3) l'achat de composants stérilisés auprès de fournisseurs agréés.
g) permettre la réalisation d'essais d'intégrité sur place en tant que système fermé, après stérilisation
et avant filtration du fluide, lorsqu'un essai d'intégrité après stérilisation et avant utilisation
(PUPSIT) est indiqué;
h) décrire les instruments de surveillance et de contrôle du processus de filtration, y compris les
caractéristiques et emplacements des capteurs, ainsi que les indicateurs et enregistreurs;
i) décrire les défauts reconnus par l'équipement de filtration;
j) répertorier les éléments relatifs à la sécurité, y compris ceux destinés à la protection du personnel
et de l'environnement.
6.4.6 Le logiciel utilisé pour contrôler et/ou surveiller le processus doit être préparé conformément à
un système de management de la qualité qui fournit des preuves documentées selon lesquelles le logiciel
satisfait à sa conception prévue.
NOTE Tenir compte des spécifications de l'ISO/IEC 90003.
7 Définition du fluide
7.1 Généralités
7.1.1 L'objet de cette activité est de définir le fluide à stériliser. Il convient que cette activité soit
considérée comme faisant partie de l'évaluation des risques liés au produit (voir l'ISO 13408-1).
NOTE Le terme «fluide» est utilisé ici à la place du terme «produit». On entend généralement par «produit»,
le filtrat obtenu à l'issue de la stérilisation ou le produit fini obtenu après le traitement aseptique. Par conséquent,
la définition décrit les caractéristiques du fluide à stériliser qui ont une incidence sur le processus de filtration ou
qui doivent être conservées dans le filtrat.
7.1.2 Les attributs suivants du fluide à stériliser doivent être spécifiés et maintenus dans les limites
définies, s'il y a lieu:
a) formulation;
b) pH;
c) osmolarité;
d) force ionique;
e) viscosité;
f) masse volumique;
g) tension de surface;
h) charge biologique;
i) particules.
NOTE L'objectif est que la charge biologique présente avant la filtration stérilisante soit contrôlée et
maintenue à un niveau sensiblement inférieur aux performances de rétention validées du système de filtration.
7.1.3 Les risques associés aux composés susceptibles de migrer du filtre vers le flux à traiter,
notamment les extractibles, les relargables, les particules et les endotoxines, doivent être évalués.
7.1.4 Il faut également tenir compte du fait que la formulation du fluide ou la nature du filtre peuvent
avoir une incidence sur la taille cellulaire des micro-organismes, permettant ainsi aux micro-organismes
de la charge biologique de passer au travers du filtre stérilisant.
7.1.5 Il doit être confirmé que le filtrat satisfait aux exigences spécifiées en matière de sécurité, de
qualité et de performances à l'issue du processus de filtration stérilisante défini, avec les paramètres de
procédé les plus contraignants pour le fluide.
7.1.6 Si plusieurs cycles de filtration sont autorisés, les effets d'un tel traitement sur le fluide doivent
être évalués.
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7.2 Qualité microbiologique
7.2.1 Un système doit être spécifié et tenu à jour pour garantir que la charge biologique du fluide
à stériliser est maîtrisée et ne compromet pas l'efficacité du processus de filtration stérilisante
[voir 5.2.2 d), 7.1.2 h), 7.1.4, 7.2.2, 8.2.3.1, 8.2.3.2].
7.2.2 Les méthodes de détermination de la charge biologique doivent être appropriées à l'usage prévu,
validées et documentées.
NOTE Quelques recommandations sont fournies dans l'ISO 11737-1 et les procédures de la Pharmacopée,
par exemple «Microbiological examination of non-sterile products: Microbial enumeration tests»
(Examen microbiologique des produits non stériles: essais de numération microbienne) publiées dans les
Pharmacopées européenne (Ph. Eur.), japonaise (JP) et américaine (USP).
8 Définition du processus
8.1 Généralités
8.1.1 L'objet de cette activité est de définir une spécification détaillée du processus de filtration
stérilisante à appliquer à un produit défini (voir Article 7). Pour ce faire, il faut:
a) sélectionner le filtre le plus approprié (voir Article 5);
b) sélectionner les paramètres de procédé qui permettent d'obtenir constamment un filtrat stérile
sans compromettre la sécurité, la qualité et les performances du produit (voir 5.2.2);
c) sélectionner une méthode de stérilisation pour le système de filtration [voir 6.4.5 f)].
8.1.2 Le processus de filtration de routine doit être défini et documenté dans une procédure écrite.
8.2 Définition et caractérisation du filtre
8.2.1 Généralités
L'utilisateur du filtre doit documenter une justification de la taille et du type des filtres utilisés dans le
système de filtration, qui tienne compte du fluide à filtrer et du processus utilisé pour la filtration. Cette
justification doit comprendre:
a) la surface utile du filtre requise pour le débit souhaité;
b) la porosité du filtre;
c) la compatibilité thermique des matériaux filtrants avec les températures de traitement et/ou de
stérilisation;
d) la force hydraulique nécessaire pour résister à la pression différentielle du processus;
e) la configuration du filtre (plaque ou cartouche), filtres redondants, filtres en série, filtres montés
en parallèle;
f) la durée de vie du filtre;
g) la charge biologique du fluide [voir 5.2.2 d)].
8.2.2 Compatibilité entre le filtre et le fluide
8.2.2.1 L'utilisateur du filtre doit démontrer la compatibilité entre le filtre et le fluide. Les études de
compatibilité doivent comprendre:
a) les effets de la formulation et des conditions du processus sur les attributs chimiques et physiques,
ainsi que sur les performances du filtre; et
b) les effets du filtre et des conditions du processus sur les attributs biologiques, chimiques et
physiques pertinents du fluide.
L'évaluation doit englober les extractibles, les relargables, les particules et l'adsorption.
8.2.2.2 Pour les relargables, l'identité et la quantité de matières relargables par un filtre doivent être
déterminées à l'aide du fluide de traitement et d'un type de filtre similaire à celui utilisé en production.
Lorsqu’il n’est pas possible d’utiliser le fluide de traitement, un fluide de substitution peut être utilisé.
Des fluides ayant des propriétés similaires peuvent être regroupés et un représentant du cas le plus
contraignant peut être sélectionné pour les essais. En cas de recours à un fluide de substitution ou à une
approche de regroupement, une justification documentée doit être apportée.
NOTE Désinfecter les filtres avant utilisation peut permettre de réduire les niveaux de relargables potentiels.
8.2.2.3 Pour les extractibles, des études doivent être effectuées pour démontrer l'absence de toute
toxicité pertinente dans les substances extractibles provenant du filtre.
NOTE Des données sur les extractibles et des tableaux de c
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.
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