ISO 13408-7:2012

NORME ISO
INTERNATIONALE 13408-7
Première édition
2012-08-01
Traitement aseptique des produits de
santé —
Partie 7:
Procédés alternatifs pour les dispositifs
médicaux et les produits de combinaison
Aseptic processing of health care products —
Part 7: Alternative processes for medical devices and combination products
Numéro de référence
©
ISO 2012
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publication ne peut être reproduite ni utilisée sous
quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord écrit
de l’ISO à l’adresse ci-après ou du comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2012 – Tous droits réservés

Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction . v
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Éléments du système qualité . 2
5 Définition d’un procédé aseptique . 2
5.1 Généralités . 2
5.2 Gestion des risques . 2
6 Environnement de fabrication . 3
7 Équipement . 3
8 Personnel . 3
9 Fabrication du produit. 3
10 Simulation de procédé . 3
10.1 Généralités . 3
10.2 Sélection et soutien de la culture du milieu . 3
10.3 Modes opératoires relatifs à la simulation . 4
10.4 Incubation et inspection des unités utilisées dans les essais de remplissage simulés . 6
10.5 Qualification opérationnelle initiale . 6
10.6 Requalification périodique de performance . 7
10.7 Répétition de la qualification opérationnelle initiale . 7
10.8 Documentation des simulations de procédé . 7
10.9 Mise au rebut du produit rempli . 8
11 Essai de stérilité . 8
11.1 Généralités . 8
11.2 Enquête sur les unités positives à partir des études de stérilité . 8
Annexe A (informative) Évaluation du risque lié au traitement aseptique — Méthode de gestion du
risque pour la qualité . 9
Annexe B (informative) Sélection d’échantillons pour détermination de la contamination microbienne 17
Annexe C (informative) Options d’essai pour la simulation de procédé .18
Bibliographie .21
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du comité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales,
en liaison avec l’ISO participent également aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI, Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d’élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication
comme Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des comités membres votants.
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de droits
de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne pas avoir
identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L’ISO 13408-7 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L’ISO 13408 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Traitement aseptique des
produits de santé:
— Partie 1: Exigences générales
— Partie 2: Filtration
— Partie 3: Lyophilisation
— Partie 4: Technologies de nettoyage sur place
— Partie 5: Stérilisation sur place
— Partie 6: Systèmes isolateurs
— Partie 7: Procédés alternatifs pour les dispositifs médicaux et les produits de combinaison
iv © ISO 2012 – Tous droits réservés

Introduction
L’ISO 13408 est une Norme internationale, publiée en plusieurs parties, régissant le traitement aseptique des
produits de santé. Historiquement, les produits de santé stériles fabriqués de façon aseptique ont généralement
été des liquides, poudres ou suspensions qui ne pouvaient subir une stérilisation finale. Plus récemment, des
dispositifs médicaux et produits de santé combinés avec des produits pharmaceutiques, y compris des cellules
biologiques viables, ne pouvant pas subir une stérilisation finale ont été mis au point.
L’application de l’ISO 13408-1 à ces produits combinés et dispositifs médicaux peut réclamer l’élaboration
d’approches alternatives de la simulation de procédé. La présente partie de l’ISO 13408 définit les exigences et
fournit des recommandations pour développer de telles approches alternatives permettant la qualification des
procédés aseptiques via la simulation de procédés de dispositifs médicaux et produits combinés conformes à
l’ISO 13408-1.
L’ISO 13408-1:2008, 10.1.2, permet l’utilisation d’approches de simulation de procédé alternatives, fondées sur
le dispositif médical ou produit combiné en question, lorsque le remplacement intégral par un milieu liquide
stérile n’est pas possible.
Les dispositifs médicaux et produits combinés qui réclament généralement un traitement aseptique peuvent
être, par exemple:
a) des dispositifs médicaux ne pouvant subir une stérilisation finale et pour lesquels l’approche de simulation
du procédé conformément à l’ISO 13408-1 ne peut être appliquée:
— bioprothèses (par exemple des valves cardiaques, des implants vasculaires),
— implants biodégradables (par exemple des filets pour hernie),
— matrices artificielles et/ou biologiquement non viables,
— dispositifs de traitement extracorporels (par exemple des immunoabsorbeurs),
— pompes osmotiques implantables,
— dispositifs électromécaniques hermétiques et dispositifs électroniques partiellement fermés (par
exemple des dispositifs de diagnostic invasifs et non invasifs);
b) des produits combinés (dont des produits combinés contenant des cellules viables):
— implants revêtus de substance pharmaceutique et/ou d’origine biologique (par exemple des stents
enduits de médicament, des matériaux supports à base de protéines, des implants osseux avec
facteurs de croissance, des stents enduits de médicament biodégradables),
— pansements (par exemple des pansements imprégnés d’agents hémostatiques, de réparation
tissulaire ou d’agents biologiques),
— systèmes d’administration percutanée ou par injection (par exemple des patchs interstitiels enduits
d’agent pharmaceutique ou biologique),
— des trousses contenant des composants biologiques ou pharmaceutiques (par exemple des matrices
osseuses déminéralisées).
Pour de tels produits, une stratégie et des méthodes de gestion des risques peuvent être mises en œuvre
pour identifier, évaluer et quantifier (estimer) les risques de contamination tout au long du cycle de vie du
produit/procédé. Une surveillance de l’environnement de fabrication et des études microbiologiques
peuvent être réalisées sur des étapes particulières du procédé, afin d’évaluer l’efficacité de la maitrise de la
contamination et la réduction des risques. La conception de la simulation de procédé peut alors être influencée
par les résultats de l’analyse de risque. Si les résultats de la simulation de procédé sont acceptables, cela
indique que le procédé aseptique permet de maitriser la contamination, c’est-à-dire qu’aucune contamination
microbiologique/microbienne extrinsèque n’a été introduite lors du procédé aseptique.
La présente partie de l’ISO 13408 doit être lue en parallèle à l’ISO 13408-1.
Dans la présente partie de l’ISO 13408, le texte qui complète l’ISO 13408-1 en apportant des exigences ou
directives supplémentaires est précédé de la mention «Paragraphe ajouté».
vi © ISO 2012 – Tous droits réservés

NORME INTERNATIONALE ISO 13408-7:2012(F)
Traitement aseptique des produits de santé —
Partie 7:
Procédés alternatifs pour les dispositifs médicaux et les
produits de combinaison
1 Domaine d’application
La présente partie de l’ISO 13408 indique les exigences et recommandations concernant les approches
alternatives des simulations de procédé pour la qualification du traitement aseptique des dispositifs médicaux
et produits combinés qui ne peuvent subir une stérilisation finale et lorsque l’approche de l’ISO 13408-1 ne
peut être appliquée.
La présente partie de l’ISO 13408 décrit de quelle manière l’évaluation des risques peut servir lors de
l’élaboration d’un procédé aseptique afin de concevoir une étude de simulation de procédé pour dispositifs
médicaux et produits combinés dans les cas où une simple substitution du produit par un milieu de culture lors
du traitement aseptique n’est pas possible ou ne simulerait pas le véritable procédé aseptique.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l’application du présent document. Pour les
références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s’applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 13408-1:2008, Traitement aseptique des produits de santé — Partie 1: Exigences générales
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 13408-1 ainsi que les
suivants s’appliquent.
3.1
contamination extrinsèque
pénétration de matériau d’origine extérieure au cours du procédé de fabrication
NOTE Dans la présente partie, la contamination extrinsèque étudiée est celle par agents biologiques; par exemple
des bactéries, moisissures, levures.
3.2
simulation de procédé
exercice simulant tout ou partie du procédé de fabrication afin de démontrer sa capacité à prévenir la
contamination biologique
3.3
gestion des risques
application systématique de politiques, modes opératoires et pratiques de management de la qualité aux
tâches d’analyse, d’évaluation et de maîtrise du risque
[ISO 14971:2007, définition 2.22]
3.4
produit de substitution
article comparable au véritable produit et conçu pour le représenter dans des simulations de procédé
4 Éléments du système qualité
L’ISO 13408-1:2008, Article 4, s’applique.
5 Définition d’un procédé aseptique
5.1 Généralités
L’ISO 13408-1:2008, 5.1, s’applique.
5.2 Gestion des risques
5.2.1 Généralités
L’ISO 13408-1:2008, 5.2.1, s’applique, avec les exigences supplémentaires suivantes.
a) L’évaluation du risque doit tenir compte de toutes les étapes du procédé aseptique et déterminer si, aux
fins de la simulation de procédé, le procédé aseptique doit être simulé dans son intégralité ou s’il doit être
divisé en sous-procédés.
L’évaluation des risques ne doit pas servir d’excuse à la simulation de seulement quelques sous-procédés.
NOTE 1 Une simulation de procédé réussie prouve la capacité du procédé aseptique en question à donner un
risque global résiduel de contamination microbiologique/microbienne acceptable.
NOTE 2 Il convient que la méthode d’évaluation du risque soit adaptée à l’étape en question de l’élaboration du
procédé aseptique.
b) Un processus d’évaluation exhaustive du risque peut ne pas être nécessaire à la conception de la
simulation de procédé lorsque l’approche est aisément discernable. Les justifications des décisions prises
doivent être documentées.
5.2.2 Identification des risques de contamination microbiologique
L’ISO 13408-1:2008, 5.2.2, s’applique.
5.2.3 Évaluation des risques de contamination
L’ISO 13408-1:2008, 5.2.3, s’applique.
5.2.4 Surveillance et détection de la contamination
L’ISO 13408-1:2008, 5.2.4, s’applique.
5.2.5 Prévention de la contamination
L’ISO 13408-1:2008, 5.2.5, s’applique.
Les exigences supplémentaires par rapport l’ISO 13408-1:2008, 5.2, relatif à la gestion des risques s’appliquent.
5.2.6 Utilisation de l’évaluation du risque lors de l’élaboration et de la qualification initiale du pro-
cédé aseptique avant la production commerciale
5.2.6.1 Un niveau d’acceptabilité du risque de contamination doit être défini. Une évaluation du risque doit
être réalisée lors de l’élaboration du procédé aseptique. Les mesures de maîtrise du risque de contamination
microbiologique/microbienne doivent être identifiées pour chaque étape du procédé aseptique.
2 © ISO 2012 – Tous droits réservés

5.2.6.2 L’estimation du risque de contamination doit être effectuée par des méthodes quantitatives et la
vérification de l’efficacité des procédures de réduction du risque doit être déterminée. Des méthodes telles que la
surveillance microbiologique et particulaire du produit, du personnel et de l’environnement peuvent être utilisées.
NOTE Il est également possible d’employer une modélisation quantitative du risque.
5.2.6.3 Les résultats de l’évaluation du risque doivent être employés dans la conception de l’étude de
simulation du procédé.
5.2.6.4 La gestion des risques doit être appliquée de façon itérative. Tandis que le procédé aseptique évolue
et se modifie au cours de son élaboration, l’évaluation du risque doit être actualisée en conséquence.
5.2.7 Utilisation de l’évaluation du risque dans la simulation de procédé aseptique pour la validation
du procédé de production commerciale
Une évaluation du risque doit servir à concevoir la simulation de procédé pour la validation du procédé aseptique
commercial. L’évaluation du risque doit identifier les actions à incorporer dans la simulation de procédé et
déterminer leur pertinence.
NOTE L’Annexe A fournit une application pratique d’une gestion des risques dans la conception d’une simulation de
procédé pour une combinaison médicament/dispositif.
6 Environnement de fabrication
L’ISO 13408-1:2008, Article 6, s’applique.
7 Équipement
L’ISO 13408-1:2008, Article 7, s’applique.
8 Personnel
L’ISO 13408-1:2008, Article 8, s’applique.
9 Fabrication du produit
L’ISO 13408-1:2008, Article 9, s’applique.
10 Simulation de procédé
10.1 Généralités
L’ISO 13408-1:2008, 10.1, s’applique.
10.2 Sélection et soutien de la culture du milieu
L’ISO 13408-1:2008, 10.2, s’applique.
10.3 Modes opératoires relatifs à la simulation
L’ISO 13408-1:2008, 10.3.1, s’applique, avec les exigences supplémentaires suivantes.
a) Considérations générales
L’approche de simulation de procédé pour un dispositif médical ou un produit combiné repose sur une
connaissance précise de la définition de la totalité du procédé aseptique ainsi que de chacune de ses étapes
et interventions, mais aussi sur l’utilisation des outils d’évaluation des risques, le cas échéant (voir 5.2.6 et
5.2.7). L’approche de simulation du procédé doit être incluse dans l’examen de procédé/conception pour
la fabrication du produit.
b) Élaboration d’une stratégie de simulation de procédé
1) Pour les produits qui ne peuvent pas être validés par une approche conventionnelle de simulation de
procédé conforme à l’ISO 13408-1, une stratégie de simulation de procédé doit être documentée.
NOTE Voir la Figure 1 pour un exemple d’élaboration d’une stratégie de simulation de procédé.
2) Si l’approche de simulation de procédé indiquée dans l’ISO 13408-1 n’est pas réalisable, la raison doit
en être documentée, accompagnée des preuves de la prise en compte des éléments suivants lors de
l’élaboration du produit et du procédé:
— l’emploi d’un milieu liquide stérile comme substitut du produit lors de la simulation de procédé, ou
— le contact direct avec le milieu à la fin du procédé, c’est-à-dire dans l’enceinte stérile avant la
fermeture finale.
3) La totalité de la définition du procédé aseptique doit être incluse dans la stratégie de simulation de
procédé. Si le procédé aseptique est divisé en sous-procédés pour les besoins de la simulation, la
simulation de procédé doit, au total, comporter toutes les étapes du procédé aseptique.
4) L’évaluation des risques doit être partie intégrante du cycle de vie du procédé aseptique et doit servir
à déterminer la stratégie de simulation de procédé tout au long du cycle de vie du produit/procédé.
5) Les options de simulation doivent être choisies et la stratégie de simulation de procédé pour la totalité
du procédé doit être documentée.
c) Simulation de procédé sur tout le cycle de vie du produit
1) L’approche initiale de simulation de procédé doit être établie lors de l’élaboration du procédé aseptique
et la première simulation doit être réalisée avant la fabrication du premier produit clinique utilisé sur un
homme, afin de vérifier l’acceptabilité des conditions d’asepsie du procédé.
2) Tandis que le procédé aseptique change d’échelle et est amélioré pour les dernières étapes de la
production clinique, l’approche de simulation de procédé doit être modifiée en conséquence pour tenir
compte des changements.
NOTE Le procédé aseptique utilisé pour les premières productions cliniques est souvent manuel et/ou n’est ni
optimisé ni à l’échelle pour une production commerciale.
3) Pour la production commerciale, une étude de simulation de procédé doit être conçue et réalisée
dans le cadre de la validation de procédé.
4 © ISO 2012 – Tous droits réservés

4) Toute modification du procédé aseptique qui pourrait ajouter un risque doit entrainer une nouvelle
étude de risque, une réduction du risque, ainsi qu’une réévaluation de la stratégie de simulation de
procédé. Cette dernière doit impliquer une réévaluation des risques du procédé.
d) Sélection d’échantillons pour détermination de la contamination microbienne
1) Produit:
Chaque fois que possible, la contamination microbienne du produit doit être contrôlée. Les analyses
sur le produit peuvent prendre plusieurs formes. Voir l’Annexe B pour plus de renseignements.
Si la conception du produit ne permet pas qu’il soit testé, avant d’envisager l’emploi d’un substitut, la
possibilité de remanier le produit ou le procédé pour qu’il puisse être testé doit alors être considérée.
2) Produit de substitution:
Un produit de substitution ne peut représenter un produit que s’il constitue un défi au maintien de
l’asepsie équivalent ou supérieur à celui présenté par le véritable produit. Les raisons pour lesquelles
le produit ne permet pas les essais doivent être documentées et la justification du choix du produit de
substitution pour les essais doit être donnée.
Un produit de substitution peut être employé dans les essais microbiologiques lorsque les
caractéristiques du produit interdisent que les essais puissent être réalisés directement sur lui. Ces
caractéristiques peuvent être:
— une taille trop grande ou une forme trop irrégulière (par exemple une pompe osmotique);
— des propriétés antimicrobiennes (par exemple une endoprothèse antibiotique);
— la rareté (par exemple un chondrocyte autologue);
— la possibilité d’interférences physiques avec la méthode d’essai (par exemple le produit qui se
brise dans le milieu de culture en générant des particules qui puissent être confondues avec un
développement microbien).
Le choix et la conception du produit de substitution doivent refléter autant que possible la conception
du véritable produit. Le traitement du produit de substitution doit comprendre toutes les étapes et
interventions du traitement aseptique de la fabrication du véritable produit. Voir l’Annexe B pour plus
de renseignements.
Déterminer si les étapes
possèdent plusieurs
Le niveau de
Déterminer les contributeurs à la Procéder à
non
contamination
étapes critiques du contamination, par l’évaluation du
est-il
procédé exemple environnement, risque
acceptable ?
personnel, équipement,
produit
oui
Déterminer si le produit
Concevoir la peut être utilisé dans la Déterminer s’il
Le niveau de
oui
simulation de simulation de procédé; convient de diviser Réaliser des
contamination
procédé dans le cas contraire, le procédé en études/modèles
est-il
(voir Article 10) justifier l’utilisation de plusieurs segments
acceptable ?
substituts
non
Résultats Mettre en œuvre
Rechercher la cause
Réaliser la conformes aux l’action correctrice
non
première et
simulation de critères et passer à l’étape
déterminer le plan
procédé d’acceptation ? correspondante
d’action
ci-dessus
oui
Poursuivre la fabrication
Figure 1 — Diagramme de flux du processus d’évaluation du risque
e) Méthodes d’essai de la simulation de procédé
Toutes les analyses de contamination microbienne comportent des risques de contamination du fait
de l’intervention humaine. Le choix de la méthode d’essai doit tenir compte à la fois de la sensibilité
de l’essai, ainsi que du nombre d’interventions et manipulations. L’évaluation des risques effectuée lors
de la conception de la stratégie de simulation de procédé (5.2.6.3) doit prendre en compte les risques
d’introduction de contamination lors des essais et définir des mesures pour réduire la probabilité de
contamination extrinsèque.
La méthode d’essai doit être conçue ou sélectionnée en fonction du produit à tester (réel ou substitut). Le
développement de la méthode d’essai doit considérer les options d’essai adaptées (voir l’Annexe C). La
méthode d’essai doit être validée.
L’ISO 13408-1:2008, 10.3.2 à 10.3.6, s’appliquent.
10.4 Incubation et inspection des unités utilisées dans les essais de remplissage simulés
L’ISO 13408-1:2008, 10.4, s’applique.
10.5 Qualification opérationnelle initiale
10.5.1 Généralités
L’ISO 13408-1:2008, 10.5.1 s’applique.
6 © ISO 2012 – Tous droits réservés

10.5.2 Nombres d’unités à remplir
L’ISO 13408-1:2008, 10.5.2.1, s’applique avec les exigences supplémentaires suivantes:
a) Pour les productions dont le volume est inférieur à 5 000 unités, le nombre d’unités de simulation de
procédé fabriquées doit être au moins égal au plus gros lot produit.
b) La contamination microbienne doit être contrôlée sur toutes les unités fabriquées pour la simulation de
procédé (voir aussi l’ISO 13408-1:2008, 10.4.2).
c) Si la simulation de procédé est divisée en sous-procédés, le nombre d’unités testées dans chaque sous-
procédé doit être justifié. Au moins trois simulations consécutives satisfaisantes doivent être réalisées
pour chaque sous-procédé du procédé aseptique. La contamination microbienne doit être contrôlée dans
chacune des unités remplies de chaque sous-procédé.
l’ISO 13408-1:2008, 10.5.1, s’applique.
10.5.3 Critères d’acceptation
L’ISO 13408-1:2008, 10.5.3.1, s’applique.
L’ISO 13408-1:2008, 10.5.3.2, s’applique avec l’exigence supplémentaire suivante:
Quand la simulation de procédé aseptique est divisée en sous-procédés, pour que la simulation de procédé
soit approuvée, aucun de ces sous-procédés ne doit présenter d’unité contaminée. Si l’un des sous-procédés
de la simulation échoue, une enquête documentée doit être diligentée pour identifier la cause première de cet
échec. Lorsque cette cause est identifiée, elle doit alors être corrigée avant que le sous-procédé ne puisse
être à nouveau soumis à approbation. Quand la cause première ne peut être fermement identifiée, le procédé
et la conception de la simulation de procédé doivent être réexaminés et améliorés. Pour que la simulation soit
approuvée, il faut que, suite aux actions correctives, trois essais consécutifs de simulation sur ce sous-procédé
soient réalisés et qu’ils ne fassent apparaître aucune unité contaminée.
10.6 Requalification périodique de performance
10.6.1 Exigences en matière de programmation
L’ISO 13408-1:2008, 10.6.1, s’applique.
10.6.2 Nombres d’unités à remplir
L’ISO 13408-1:2008, 10.6.2, s’applique avec l’exigence supplémentaire suivante:
Pour les productions dont le volume est inférieur à 5 000 unités, le nombre d’unités de simulation de procédé
fabriquées doit être au moins égal au plus gros lot produit.
10.6.3 Critères d’acceptation
L’ISO 13408-1:2008, 10.6.3, s’applique.
10.7 Répétition de la qualification opérationnelle initiale
L’ISO 13408-1:2008, 10.7, s’applique.
10.8 Documentation des simulations de procédé
L’ISO 13408-1:2008, 10.8, s’applique.
10.9 Mise au rebut du produit rempli
L’ISO 13408-1:2008, 10.9, s’applique.
11 Essai de stérilité
Pour les produits sur lesquels un essai de stérilité ne peut être réalisé suivant les pharmacopées Américaine,
Européenne ou Japonaise, un protocole d’essai alternatif doit être élaboré et justifié. Consulter l’Annexe B pour
plus d’informations.
11.1 Généralités
L’ISO 13408-1:2008, 11.1, s’applique avec l’exigence supplémentaire suivante:
Lorsqu’un produit contenant des cellules viables se révèle interférer avec l’analyse de contamination microbienne,
une méthode d’essai alternative adaptée doit alors être mise au point pour le contrôle microbiologique du produit
fini. Cette méthode d’essai doit se démontrer au moins équivalente à l’analyse de contamination microbienne
en termes de sensibilité et de capacité à détecter une très grande variété de micro-organismes.
NOTE Les méthodes d’essai alternatives peuvent comprendre des méthodes microbiologiques rapides, ainsi que
[10]
des méthodes ne reposant pas sur la culture/croissance. On en trouve par exemple dans les pharmacopées Ph. Eur. ,
[11] [12]
USP and JP .
11.2 Enquête sur les unités positives à partir des études de stérilit
...

МЕЖДУНАРОДНЫЙ ISO
СТАНДАРТ 13408-7
Первое издание
2012-08-01
Асептическая обработка
изделий медицинского назначения.
Часть 7.
Альтернативные технологии для
нестандартных медицинских изделийи
комбинаций продуктов
Aseptic processing of health care products —
Part 7: Alternative processes for atypical medical devices and
combination products
Ответственность за подготовку русской версии несёт GOST R
(Российская Федерация) в соответствии со статьёй 18.1 Устава ISO
Ссылочный номер
©
ISO 2012
Отказ от ответственности при работе в PDF
Настоящий файл PDF может содержать интегрированные шрифты. В соответствии с условиями лицензирования, принятыми
фирмой Adobe, этот файл можно распечатать или смотреть на экране, но его нельзя изменить, пока не будет получена
лицензия на интегрированные шрифты и они не будут установлены на компьютере, на котором ведется редактирование. В
случае загрузки настоящего файла заинтересованные стороны принимают на себя ответственность за соблюдение
лицензионных условий фирмы Adobe. Центральный секретариат ISO не несет никакой ответственности в этом отношении.
Adobe - торговый знак фирмы Adobe Systems Incorporated.
Подробности, относящиеся к программным продуктам, использованные для создания настоящего файла PDF, можно найти в
рубрике General Info файла; параметры создания PDF были оптимизированы для печати. Были приняты во внимание все
меры предосторожности с тем, чтобы обеспечить пригодность настоящего файла для использования комитетами-членами
ISO. В редких случаях возникновения проблемы, связанной со сказанным выше, просьба проинформировать Центральный
секретариат по адресу, приведенному ниже.

ДОКУМЕНТ ЗАЩИЩЕН АВТОРСКИМ ПРАВОМ

Все права сохраняются. Если не указано иное, никакую часть настоящей публикации нельзя копировать или использовать в
какой-либо форме или каким-либо электронным или механическим способом, включая фотокопии и микрофильмы, без
предварительного письменного согласия ISO по адресу ниже или представительства ISO в соответствующей стране.
Бюро авторского права ISO
Почтовый ящик 56 • CH-1211 Женева 20
Тел. + 41 22 749 01 11
Факс + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Опубликовано в Швейцарии
ii © ISO 2012 – Все права сохраняются

Содержание Страница
Предисловие .iv
Введение .v
1 Область применения .1
2 Нормативные ссылки .1
3 Термины и определения .1
4 Элементы системы качества .2
5 Определение процесса асептической обработки .2
5.1 Общие положения .2
5.2 Менеджмент риска.2
6 Производственная среда.3
7 Оборудование .4
8 Персонал .4
9 Изготовление изделия.4
10 Моделирование процесса.4
10.1 Общие положения .4
10.2 Выбор среды и поддержки роста .4
10.3 Процедуры моделирования.4
10.4 Инкубация и инспекция ячеек для моделирования процесса .7
10.5 Начальная оценка рабочих характеристик.7
10.6 Периодическая повторная оценка рабочих характеристик .8
10.7 Повтор начальной оценки рабочих характеристик .8
10.8 Документация по моделированию процесса.8
10.9 Утилизация заполненных продуктов .8
11 Испытания на стерильность .8
11.1 Общие положения .8
11.2 Исследование единиц с положительным результатом в ходе испытания на
стерильность.9
Приложение A (информативное) Оценка риска для асептической обработки. Метод
менеджмента риска и качества.10
Приложение B (информативное) Отбор образцов для испытания на микробиологическое
загрязнение.19
Приложение C (информативное) Параметры испытания с моделированием процесса .20
Библиография.23

Предисловие
Международная организация по стандартизации (ISO) является всемирной федерацией национальных
организаций по стандартизации (комитетов-членов ISO). Разработка международных стандартов
обычно осуществляется техническими комитетами ISO. Каждый комитет-член, заинтересованный в
деятельности, для которой был создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом
комитете. Международные правительственные и неправительственные организации, имеющие связи с
ISO, также принимают участие в работах. Что касается стандартизации в области электротехники, то
ISO работает в тесном сотрудничестве с Международной электротехнической комиссией (IEC).
Проекты международных стандартов разрабатываются в соответствии с правилами Директив ISO/IEC,
Часть 2.
Основная задача технических комитетов заключается в подготовке международных стандартов.
Проекты международных стандартов, принятые техническими комитетами, рассылаются комитетам-
членам на голосование. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения
не менее 75 % комитетов-членов, принимающих участие в голосовании.
Следует иметь в виду, что некоторые элементы настоящего международного стандарта могут быть
объектом патентных прав. ISO не может нести ответственность за идентификацию какого-либо одного
или всех патентных прав.
ISO 13408-7 был подготовлен техническим комитетом ISO/TC 198, Стерилизация изделий
медицинского назначения.
ISO 13408 состоит из следующих частей под общим заголовком Асептическая обработка изделий
медицинского назначения:
⎯ Часть 1. Общие требования
⎯ Часть 2. Фильтрация
⎯ Часть 3. Лиофилизация
⎯ Часть 4. Методики очистки на месте
⎯ Часть 5. Стерилизация на месте
⎯ Часть 6. Системы изоляторов
⎯ Часть 7. Альтернативные технологии для нестандартных медицинских изделий и комбинаций
продуктов
iv © ISO 2012 – Все права сохраняются

Введение
ISO 13408 – это международный стандарт, опубликованный в виде нескольких частей, по асептической
обработке изделий медицинского назначения. Исторически, стерильные продукты медицинского
назначения, которые производились в асептических условиях, были жидкостями, порошками или
суспензиями, которые невозможно было подвергнуть окончательной стерилизации. Позднее, были
разработаны медицинские изделия и продукты медицинского назначения, которые комбинируются с
медицинскими продуктами, включающими биологические и живые клетки, и не могут подвергаться
окончательной стерилизации.
Применение ISO 13408 к данным медицинским изделиям и комбинациям продуктов может потребовать
развития альтернативных подходов к моделированию процессов. В данной части ISO 13408
определены требования и приведены руководства по разработке таких альтернативных методов для
описания характеристик асептических процессов с помощью моделирования процесса для
медицинских изделий и комбинация продуктов, которые будут соответствовать требованиям
ISO 13408-1.
В ISO 13408-1:2008, 10.1.2 допускается использование альтернативных подходов к моделированию
процесса, основанных на конкретном медицинском изделии или комбинации продуктов, если
невозможна полная замена стерильной жидкой средой.
Медицинские изделия и комбинации продуктов, которые обычно требуют асептической обработки
могут включать, например, следующее.
a) Медицинские изделия, которые не могут быть окончательно стерилизованы и для которых не
может быть реализован подход моделирования процесса в соответствии с ISO 13408-1:
⎯ биопротезы (например, клапаны сердца, сосудистые имплантаты);
⎯ биоразлагаемые имплантаты (например, сетки, используемые для лечения грыж);
⎯ искусственные и/или неживые матрицы на биологической основе;
⎯ устройства для экстракорпоральной обработки (например, иммуно-адсорберы);
⎯ имплантируемые осмотические насосы;
⎯ герметично изолируемые электромеханические устройства и частично закрытые электронные
устройства (например, инвазивные и неинвазивные диагностические устройства).
b) Комбинации продуктов (включая комбинации продуктов, основанных на живых клетках):
⎯ имплантаты, покрытые лекарственными веществами и/или веществами биологического
происхождения (например, стенты с лекарственным покрытием, материалы-носители с
факторами роста, биоразлагаемые стенты с
белками, материалы костных трансплантатов с
лекарственным покрытием);
⎯ раневые повязки (например, повязки с гемостатическими веществами, веществами для
герметизации тканей или биопрепаратами);
⎯ чрескожные или вживляемые системы доставки (например, пластыри с лекарственным слоем
или биопрепаратами);
⎯ наборы, содержащие биологический или лекарственный компонент (например,
деминерализирующая костная матрица).
Для таких продуктов стратегия и метод(ы) менеджмента риска могут использоваться для
идентификации, анализа и количественного описания (оценки) рисков загрязнения для всего
жизненного цикла продукта/процесса. На отдельных этапах процесса можно провести контроль
окружающей среды и микробиологические исследования для оценки эффективности контроля
загрязнения и снижения риска. Тогда схема моделирования процесса может корректироваться
результатами анализа риска. Если результаты моделирования процесса приемлемы, это
подтверждает, что асептический процесс в состоянии контролировать загрязнение (т.е. во время
асептического процесса не вносится внешнее микробиологическое/микробное загрязнение).
Данную часть ISO 13408 необходимо рассматривать совместно с ISO 13408-1.
В данном международном стандарте текст, который дополняет ISO 13408-1 за счет дополнительных
требований или руководств, обозначен префиксом “Дополнение”.

vi © ISO 2012 – Все права сохраняются

МЕЖДУНАРОДНЫЙ СТАНДАРТ ISO 13408-7:2012(R)

Асептическая обработка медицинских изделий.
Часть 7.
Альтернативные технологии для нестандартных
медицинских изделий и комбинации продуктов
1 Область применения
В данной части ISO 13408 определены требования и приведено руководство по альтернативным
подходам к моделированию процесса для описания асептической обработки медицинских изделий и
комбинаций продуктов, которые не могут быть окончательно стерилизованы и для которых не может
быть реализован подход моделирования процесса в соответствии с ISO 13408-1.
В данной части ISO 13408 описано, как оценка риска может быть использована при разработке
асептического процесса для схемы исследований с моделированием процесса для медицинских
изделий и комбинаций продуктов в тех случаях, когда прямое замещение среды для продукта во время
асептической обработки практически невозможно или не будет моделировать реальный асептический
процесс.
2 Нормативные ссылки
Ссылка на следующий документ обязательна при использовании данного документа. Для жестких
ссылок применяются только указанное по тексту издание. Для плавающих ссылок необходимо
использовать самое последнее издание нормативного ссылочного документа (включая любые
изменения).
ISO 13408-1, Асептическая обработка изделий медицинского назначения. Часть 1. Общие
требования
3 Термины и определения
В рамках данного документа применяются термины и определения, приведенные в ISO 13408-1 и
следующие.
3.1
внешнее загрязнение
extrinsic contamination
проникновение материала внешнего происхождения во время процесса производства
ПРИМЕЧАНИЕ В данной части ISO 13408 в первую очередь рассматривается такое внешнее загрязнение, как
биологические вещества: бактерии, плесень, дрожжи.
3.2
моделирование процесса
process simulation
действия, которые моделируют процесс производства или часть процесса производства для
демонстрации способности асептического процесса предотвращать биологическое загрязнение
3.3
менеджмент риска
risk management
систематическое использование политики, процедур и методов менеджмента качества для задача
анализа, оценки, контроля и управления рисками
[ISO 14971:2007, определение 2.22]
3.4
продукт-заместитель
surrogate product
изделие, назначенное представлять продукт в процессе моделирования, сравнимое с реальным
продуктом
4 Элементы системы качества
Применяется ISO 13408-1:2008, Раздел 4.
5 Определение процесса асептической обработки
5.1 Общие положения
Применяется ISO 13408-1:2008, Раздел 5.1.
5.2 Менеджмент риска
5.2.1 Общие положения
Применяется ISO 13408-1:2008, 5.2.1 со следующими дополнительными требованиями.
a) Оценка риска должна учитывать все этапы асептического процесса и определять, может ли
процесс быть смоделирован одним непрерывным процессом или для моделирования процесса он
должен быть разделен на субпроцессы.
Оценка риска не должна использоваться для обоснования только некоторых, а не всех процессов
асептической обработки.
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Успешное моделирование процесса позволяет обосновать способность определенного
асептического процесса обеспечивать приемлемый уровень общего остаточного риска
микробиологического/микробного загрязнения.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Выбранный метод оценки риска должен соответствовать данному этапу разработки
асептического процесса.
b) Процесс полной оценки риска может не требоваться для разработки моделирования процесса в
случаях, когда подход абсолютно очевиден. Обоснование принятого решения должно быть
документально зафиксировано.
2 © ISO 2012 – Все права сохраняются

5.2.2 Определение риска микробиологического заражения
Применяется ISO 13408-1:2008, 5.2.2.
5.2.3 Оценка риска загрязнения
Применяется ISO 13408-1:2008, 5.2.3.
5.2.4 Контроль и определение загрязнения
Применяется ISO 13408-1:2008, 5.2.4.
5.2.5 Предотвращение загрязнения
Применяется ISO 13408-1:2008, 5.2.5.
Применяются следующие дополнительные требования к ISO 13408-1:2008, 5.2, касающиеся
менеджмента риска:
5.2.6 Использование оценки риска при разработке и начальном описании характеристик
асептического процесса до промышленного производства
5.2.6.1 Должны быть определены приемлемые уровни риска загрязнения. Оценка риска должна
проводиться во время разработки асептического процесса. Должны быть определены способы
контроля риска на каждом этапе асептического процесса для предотвращения
микробиологического/микробного загрязнения.
5.2.6.2 Должна быть определена оценка риска загрязнения количественными методами и
верификация эффективности процедур по снижению рисков. Могут использоваться такие методы, как
микробиологический контроль и контроль частиц продукта, персонала и окружающей среды.
ПРИМЕЧАНИЕ Может также применяться количественное моделирование рисков.
5.2.6.3 Выводы, полученные в ходе оценки риска должны использоваться при разработке
исследований по моделированию процесса.
5.2.6.4 Менеджмент риска должен применяться итерационно. По мере разработки и изменений во
время разработки асептического процесса необходимо обновлять оценку риска.
5.2.7 Использование оценки риска для моделирования асептического процесса при валидации
процесса промышленного производства
При валидации промышленного асептического процесса для разработки модели процесса должна
использоваться оценка риска. Оценка риска должна определять, как действия должны быть включены
в модель процесса и их уместность.
ПРИМЕЧАНИЕ В Приложении A приведен пример практического применения менеджмента риска при
разработке модели процесса для комбинации лекарство/устройство.
6 Производственная среда
Применяется ISO 13408-1:2008, Раздел 6.
7 Оборудование
Применяется ISO 13408-1:2008, Раздел 7.
8 Персонал
Применяется ISO 13408-1:2008, Раздел 8.
9 Изготовление изделия
Применяется ISO 13408-1:2008, Раздел 9.
10 Моделирование процесса
10.1 Общие положения
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.1.
10.2 Выбор среды и поддержки роста
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.2.
10.3 Процедуры моделирования
Применяется ISO 13408-1:2008. 10.3.1 со следующими дополнительными требованиями.
a) Общие соображения
Подход к моделированию процесса для данного медицинского изделия или комбинации изделий
основывается на подробных знаниях всего определения асептического процесса, включая отдельные
этапы процесса и посторонние вмешательства, а также на использовании при необходимости средств
анализа риска (см. 5.2.6 и 5.2.7). Метод моделирования процесса должен быть включен в отчет по
разработке/процессу для разработки продукта.
b) Разработка стратегии моделирования процесса
1) Для процессов, которые не могут быть валидированы, используя обычный подход к
моделированию процесса согласно ISO 13408-1, стратегия моделирования процесса должна
быть документально зафиксирована.
ПРИМЕЧАНИЕ См. Рисунок 1, как пример разработки исследований с моделированием процесса.
2) Если подход к моделированию процесса, указанный в ISO 13408-1 практически не применим,
должно быть документально зафиксировано обоснование с указанием того, что во время
разработки продукта и процесса были сделаны допущения для:
⎯ использования стерильной жидкой среды, как подходящей для продукта при
моделировании процесса, или
⎯ прямого контакта со средой до конца процесса, т.е. в стерильной барьерной системе до
окончательного закрытия.
4 © ISO 2012 – Все права сохраняются

3) В стратегию моделирования процесса должно быть включено определение всего
асептического процесса. Если асептический процесс подразделяется на подпроцессы с целью
моделирования процесса, моделирование процесса для каждого подпроцесса в результате
должно описывать все этапы асептического процесса.
4) Оценка риска должна быть частью жизненного цикла асептического процесса и должна
использоваться для определения стратегии моделирования процесса в рамках жизненного
цикла продукта/процесса.
5) Должны быть выбраны параметры моделирования и документально зафиксирована стратегия
моделирования процесса для всего процесса.
c) Моделирование процесса в рамках жизненного цикла продукта
1) Начальный метод моделирования процесса должен быть определен при разработке
асептического процесса и первое моделирование процесса должно быть проведено до
производства впервые применяемого на людях клинического продукта для проверки
приемлемости условий асептической обработки.
2) Т.к. асептический процесс увеличивается и усиливается на более поздних этапах
клинического производства, метод моделирования процесса должен быть изменен для
соответствия измененному асептическому процессу.
ПРИМЕЧАНИЕ Асептический процесс, используемый при более раннем клиническом производстве часто
является ручным и/или не оптимизированным или в последствии увеличивается для промышленного
производства.
3) Для промышленного производства исследования с моделированием процесса должны быть
разработаны и проводиться как часть валидации процесса.
4) Любые изменения асептического процесса, которые могут добавлять риска, должны
приводить к дополнительной оценке и снижению риска и повторной оценке метода
моделирования процесса. Они должны включать повторный анализ оценки рисков процесса.
d) Отбор образцов для исследования микробиологического загрязнения
1) Продукт:
Во всех случаях, когда это возможно, на микробиологическое загрязнение необходимо исследовать
продукт. Исследование продукта может проводиться в нескольких видах. См. Приложение В на
предмет дополнительной информации.
Если продукт в готовом виде не может быть исследован, то до рассмотрения возможности
использования суррогатного продукта необходимо оценить возможность изменения продукта или
процесса, так чтобы стало возможно исследовать реальный продукт.
2) Суррогатный продукт:
Суррогатный продукт может представлять реальный продукт только если он представляет
эквивалентную или большую сложность в поддержании асептических условий, чем реальный
продукт. Причины, по которым реальный продукт не подходит для исследования должны быть
документально зафиксированы и приведено обоснование выбора суррогатного продукта.
Суррогатный продукт может использоваться для микробиологических исследований, если свойства
продукта препятствуют использованию реального продукта для исследования. Примеры свойств
продукта могут включать:
⎯ слишком большую или неправильную форму (например, осмотический насос);
⎯ наличие антимикробных свойств (например, стент с антибиотиками);
⎯ редкость или наличие в малом количестве (например, аутогенные хондроциты);
⎯ вызывание физических помех методу испытания (например, продукт, который
распадается в среде для роста с образованием частиц, которые можно спутать с
микробиологическим ростом).
Выбор и конструкция суррогатного продукта должна в максимально возможной степени отражать
конструкцию реального продукта. Обработка суррогатного продукта должна включать все этапы
асептического процесса и все вмешательства в производство реального продукта. См. Приложение
В на предмет руководства.
Определение,
присутствует ли на
Определение
этапах многократное
Приемлем
влияние на Выполнение
критических
загрязнение, ли уровень
оценки риска
этапов процесса
например, среда,
загрязнения?
персонал,
оборудование,
продукт
Определение,
Определение,
может ли при
Разработка Проведение
моделировании должен ли
Приемлем
использоваться
модели процесса исследований/мо
процесс быть
ли уровень
продукт. Если
(см. Раздел 10) делирования
разделен на два
нет, обоснование
загрязнения?
использования
или более
суррогатного
сегментов
продукта
Выполнение
Исследование
корректирующих
основных причин
Проведение
действий и
Удовлетворяют
и составление
моделирования
ли результаты
переход на
последующих
критериям
процесса
соответствующий
приемки?
действий
этап вверх
Продолжение
производства
Рисунок 1 — Блок-схема оценки риска для процесса
6 © ISO 2012 – Все права сохраняются

e) Методы исследования для моделирования процесса
Риск загрязнения из-за вмешательства человека существует для всех испытаний на
микробиологическое загрязнение. Выбор методов испытания должен учитывать, как
чувствительность испытания, так и число вмешательств или манипуляций. Оценка риска,
проводимая в ходе разработки исследований с моделированием процесса (5.2.6.3), должна
рассматривать риски внесения загрязнения во время испытания и определять шаги по снижению
вероятности стороннего загрязнения.
Метод испытания должен быть разработан или выбран с учетом испытываемого продукта
(реального или суррогатного продукта). Разработка метода испытания должна включать
рассмотрение подходящих параметров испытания (см. Приложение С). Метод испытания должен
быть валидирован.
Также применяется ISO 13408-1:2008, 10.3.2 – 10.3.6.
10.4 Инкубация и инспекция ячеек для моделирования процесса
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.4.
10.5 Начальная оценка рабочих характеристик
10.5.1 Общие положения
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.5.1.
10.5.2 Число единиц для заполнения
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.5.2.1 со следующими дополнительными требованиями.
a) Для работы с партиями продукции менее 5 000 единиц, число единиц для моделирования
процесса должно равняться, по крайней мере, максимальному выпускаемому объему партии.
b) Все единицы, произведенные для моделирования процесса должны испытываться на наличие
микробиологического загрязнения (см. также ISO 13408-1:2008, 10.4.2).
c) Если моделирование процесса разделяется на этапы, то число исследуемых единиц на каждом
этапе должно быть обосновано. Должно быть проведено по крайней мере три последовательных
успешных моделирования для каждого отдельного этапа. Все заполненные единицы для каждого
этапа должны быть испытаны на наличие микробиологического загрязнения.
Также применяется ISO 13408-1:2008, 10.5.2.2.
10.5.3 Критерии приемки
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.5.3.1.
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.5.3.2 со следующими дополнительными требованиями:
Если моделирование асептического процесса делится на этапы, то все этапы должны иметь ноль
загрязненных единиц для утверждения модели процесса. Если происходит отказ при моделировании
одного из субпроцессов, должны быть проведены документально зафиксированные исследования для
определения основной причины отказа. Если можно определить основную причину отказа, то она
должна быть скорректирована до повторной оценки. В случае, если невозможно определить основную
причину отказа, необходимо провести обзор процесса и модели процесса и внести изменения. После
корректирующих действий необходимо провести три последовательных моделирования для данного
этапа с нулевым значением загрязненных ячеек, чтобы утвердить модель.
10.6 Периодическая повторная оценка рабочих характеристик
10.6.1 Требования к планированию графика испытаний
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.6.1.
10.6.2 Число единиц для заполнения
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.6.2 со следующими дополнительными требованиями:
Для работы с партиями продукции менее 5 000 единиц, число единиц для моделирования процесса
должно равняться, по крайней мере, максимальному выпускаемому объему партии.
10.6.3 Критерии приемки
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.6.3.
10.7 Повтор начальной оценки рабочих характеристик
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.7.
10.8 Документация по моделированию процесса
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.8.
10.9 Утилизация заполненных продуктов
Применяется ISO 13408-1:2008, 10.9.
11 Испытания на стерильность
Для продуктов, для которых не могут быть проведены испытания в соответствии с Европейской,
Американской и Японской Фармакопеей, должен быть установлен и обоснован альтернативный режим
испытаний. См. Приложение В на предмет дополнительных руководств.
11.1 Общие положения
Применяется ISO 13408-1:2008, 11.1 со следующими дополнительными требованиями:
Если для продукта, содержащего жизнеспособные клетки показано, что он влияет на испытание на
микробиологическое загрязнение, то должен быть разработан подходящий альтернативный метод
испытания для микробиологического контроля конечного продукта. Для данного метода испытания
должно быть показано, что он по крайней мере эквивалентен испытанию на микробио
...