ISO 23500-4:2019
(Main)Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies - Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies
Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies - Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies
This document specifies minimum requirements for concentrates used for haemodialysis and related therapies. This document is addressed to the manufacturer of such concentrates. In several instances in this document, the dialysis fluid is addressed, which is made by the end user, to help clarify the requirements for manufacturing concentrates. Because the manufacturer of the concentrate does not have control over the final dialysis fluid, any reference to dialysis fluid is for clarification and is not a requirement of the manufacturer. This document includes concentrates in both liquid and powder forms. It also includes additives, also called spikes, which are chemicals that can be added to the concentrate to supplement or increase the concentration of one or more of the existing ions in the concentrate and thus in the final dialysis fluid. This document also specifies requirements for equipment used to mix acid and bicarbonate powders into concentrate at the user's facility. Concentrates prepared from pre-packaged salts and water at a dialysis facility for use in that facility are excluded from the scope of this document. Although references to dialysis fluid appear herein, this document does not address dialysis fluid as made by the end user. This document also excludes requirements for the surveillance frequency of water purity used for the making of dialysis fluid by the dialysis facility. This document does not address bags of sterile dialysis fluid or sorbent dialysis fluid regeneration systems that regenerate and recirculate small volumes of the dialysis fluid. This document does not cover the dialysis fluid that is used to clinically dialyse patients. Dialysis fluid is covered in ISO 23500-5. The making of dialysis fluid involves the proportioning of concentrate and water at the bedside or in a central dialysis fluid delivery system. Although the label requirements for dialysis fluid are placed on the labelling of the concentrate, it is the user's responsibility to ensure proper use. This document does not cover haemodialysis equipment, which is addressed in IEC 60601-2-16:2012.
Préparation et management de la qualité des liquides d'hémodialyse et de thérapies annexes — Partie 4: Concentrés pour hémodialyse et thérapies apparentées
Le présent document spécifie les exigences minimales relatives aux concentrés utilisés pour l'hémodialyse et les thérapies apparentées. Le présent document est destiné aux fabricants de ces concentrés. Le présent document aborde à plusieurs endroits la question du liquide de dialyse produit par l'utilisateur final, afin de clarifier les exigences de production des concentrés. Étant donné que le fabricant du concentré n'a aucun contrôle sur le liquide de dialyse final, toute référence au liquide de dialyse est donnée à titre de clarification et ne constitue pas une exigence du fabricant. Le présent document inclut les concentrés sous forme liquide et sous forme pulvérulente. Il traite également des additifs, également appelés dopants, qui sont des substances chimiques pouvant être ajoutées au concentré pour enrichir ou augmenter la concentration d'un ou de plusieurs ions existants dans le concentré, et donc dans le liquide de dialyse final. Le présent document spécifie également des exigences relatives à l'appareil utilisé pour mélanger les poudres d'acide et de bicarbonate dans le concentré au sein de l'installation de l'utilisateur. Les concentrés préparés à partir de sels préemballés et d'eau dans un centre de dialyse aux fins d'y être utilisés sont exclus du domaine d'application du présent document. Bien qu'il contienne des références au liquide de dialyse, le présent document ne concerne pas le liquide de dialyse produit par l'utilisateur final. Le présent document exclut également du domaine d'application les exigences relatives à la fréquence de surveillance de la pureté de l'eau utilisée pour la production du liquide de dialyse par le centre de dialyse. Le présent document ne traite pas des sacs de liquide de dialyse stériles ou des systèmes de régénération des liquides de dialyse à base de sorbant qui régénèrent et remettent en circulation de petits volumes de liquide de dialyse. Le présent document ne concerne pas les liquides de dialyse utilisés pour la dialyse clinique des patients. Le liquide de dialyse est abordé dans l'ISO 23500‑5. La production de liquides de dialyse implique le dosage de concentré et d'eau au chevet du patient ou dans un système de distribution de liquide de dialyse centralisé. Bien que les exigences d'étiquetage des liquides de dialyse portent sur l'étiquetage du concentré, il est de la responsabilité de l'utilisateur d'en garantir la bonne utilisation. De plus, le présent document ne concerne pas l'appareil d'hémodialyse, qui est abordé dans la IEC 60601‑2‑16:2012.
General Information
Relations
Frequently Asked Questions
ISO 23500-4:2019 is a standard published by the International Organization for Standardization (ISO). Its full title is "Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies - Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies". This standard covers: This document specifies minimum requirements for concentrates used for haemodialysis and related therapies. This document is addressed to the manufacturer of such concentrates. In several instances in this document, the dialysis fluid is addressed, which is made by the end user, to help clarify the requirements for manufacturing concentrates. Because the manufacturer of the concentrate does not have control over the final dialysis fluid, any reference to dialysis fluid is for clarification and is not a requirement of the manufacturer. This document includes concentrates in both liquid and powder forms. It also includes additives, also called spikes, which are chemicals that can be added to the concentrate to supplement or increase the concentration of one or more of the existing ions in the concentrate and thus in the final dialysis fluid. This document also specifies requirements for equipment used to mix acid and bicarbonate powders into concentrate at the user's facility. Concentrates prepared from pre-packaged salts and water at a dialysis facility for use in that facility are excluded from the scope of this document. Although references to dialysis fluid appear herein, this document does not address dialysis fluid as made by the end user. This document also excludes requirements for the surveillance frequency of water purity used for the making of dialysis fluid by the dialysis facility. This document does not address bags of sterile dialysis fluid or sorbent dialysis fluid regeneration systems that regenerate and recirculate small volumes of the dialysis fluid. This document does not cover the dialysis fluid that is used to clinically dialyse patients. Dialysis fluid is covered in ISO 23500-5. The making of dialysis fluid involves the proportioning of concentrate and water at the bedside or in a central dialysis fluid delivery system. Although the label requirements for dialysis fluid are placed on the labelling of the concentrate, it is the user's responsibility to ensure proper use. This document does not cover haemodialysis equipment, which is addressed in IEC 60601-2-16:2012.
This document specifies minimum requirements for concentrates used for haemodialysis and related therapies. This document is addressed to the manufacturer of such concentrates. In several instances in this document, the dialysis fluid is addressed, which is made by the end user, to help clarify the requirements for manufacturing concentrates. Because the manufacturer of the concentrate does not have control over the final dialysis fluid, any reference to dialysis fluid is for clarification and is not a requirement of the manufacturer. This document includes concentrates in both liquid and powder forms. It also includes additives, also called spikes, which are chemicals that can be added to the concentrate to supplement or increase the concentration of one or more of the existing ions in the concentrate and thus in the final dialysis fluid. This document also specifies requirements for equipment used to mix acid and bicarbonate powders into concentrate at the user's facility. Concentrates prepared from pre-packaged salts and water at a dialysis facility for use in that facility are excluded from the scope of this document. Although references to dialysis fluid appear herein, this document does not address dialysis fluid as made by the end user. This document also excludes requirements for the surveillance frequency of water purity used for the making of dialysis fluid by the dialysis facility. This document does not address bags of sterile dialysis fluid or sorbent dialysis fluid regeneration systems that regenerate and recirculate small volumes of the dialysis fluid. This document does not cover the dialysis fluid that is used to clinically dialyse patients. Dialysis fluid is covered in ISO 23500-5. The making of dialysis fluid involves the proportioning of concentrate and water at the bedside or in a central dialysis fluid delivery system. Although the label requirements for dialysis fluid are placed on the labelling of the concentrate, it is the user's responsibility to ensure proper use. This document does not cover haemodialysis equipment, which is addressed in IEC 60601-2-16:2012.
ISO 23500-4:2019 is classified under the following ICS (International Classification for Standards) categories: 11.040.40 - Implants for surgery, prosthetics and orthotics. The ICS classification helps identify the subject area and facilitates finding related standards.
ISO 23500-4:2019 has the following relationships with other standards: It is inter standard links to ISO 52016-3:2023, ISO 23500-4:2024, ISO 13958:2014. Understanding these relationships helps ensure you are using the most current and applicable version of the standard.
You can purchase ISO 23500-4:2019 directly from iTeh Standards. The document is available in PDF format and is delivered instantly after payment. Add the standard to your cart and complete the secure checkout process. iTeh Standards is an authorized distributor of ISO standards.
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 23500-4
First edition
2019-02
Preparation and quality management
of fluids for haemodialysis and related
therapies —
Part 4:
Concentrates for haemodialysis and
related therapies
Préparation et management de la qualité des liquides d'hémodialyse
et de thérapies annexes —
Partie 4: Concentrés pour hémodialyse et thérapies apparentées
Reference number
©
ISO 2019
© ISO 2019
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
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Fax: +41 22 749 09 47
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Published in Switzerland
ii © ISO 2019 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Requirements . 2
4.1 Concentrates . 2
4.1.1 Physical state . 2
4.1.2 Water . 3
4.1.3 Bacteriology of concentrates . 3
4.1.4 Endotoxin levels . 3
4.1.5 Fill quantity . 3
4.1.6 Chemical grade . 3
4.1.7 Particulates . 4
4.1.8 Additives — “Spikes” . 4
4.1.9 Containers. 4
4.1.10 Bulk-delivered concentrate. 4
4.1.11 Concentrate generators. 4
4.2 Manufacturing equipment . 4
4.3 Systems for bulk mixing concentrate at a dialysis facility . 4
4.3.1 General. 4
4.3.2 Materials compatibility . 5
4.3.3 Disinfection protection . 5
4.3.4 Safety requirements . 5
4.3.5 Bulk storage tanks . 5
4.3.6 Ultraviolet irradiators . 6
4.3.7 Piping systems . 6
4.3.8 Electrical safety requirements . 6
5 Tests . 6
5.1 General . 6
5.2 Concentrates . 6
5.2.1 Physical state . 6
5.2.2 Solute concentrations . 7
5.2.3 Water . 7
5.2.4 Microbial contaminant test methods for bicarbonate concentrates . 7
5.2.5 Endotoxin levels . 8
5.2.6 Fill quantity . 8
5.2.7 Chemical grade . 8
5.2.8 Particulates . 8
5.2.9 Additives — “Spikes” . 9
5.2.10 Containers. 9
5.2.11 Bulk delivered concentrate . 9
5.2.12 Concentrate generators. 9
5.3 Manufacturing equipment . 9
5.4 Systems for mixing concentrate at a dialysis facility . 9
5.4.1 General. 9
5.4.2 Materials compatibility . 9
5.4.3 Disinfection protection . 9
5.4.4 Safety requirements .10
5.4.5 Bulk storage tanks .10
5.4.6 Ultraviolet irradiators .10
5.4.7 Piping systems .10
5.4.8 Electrical safety requirements .10
6 Labelling .10
6.1 General .10
6.2 General labelling requirements for concentrates .11
6.3 Labelling requirements for liquid concentrate .12
6.4 Labelling requirements for powder concentrate .12
6.5 Additives .13
6.6 Labelling requirements for concentrate generators .13
6.7 Labelling for concentrate mixer systems .14
6.7.1 General.14
6.7.2 Product literature for concentrate mixers .14
Annex A (informative) Rationale for the development and provisions of this document .16
Bibliography .22
iv © ISO 2019 – All rights reserved
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see www .iso
.org/iso/foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 150, Implants for surgery, Subcommittee
SC 2, Cardiovascular implants and extracorporeal systems.
This first edition cancels and replaces ISO 13958:2014, which has been technically revised. The main
changes compared to the previous edition are as follows:
— The document forms part of a revised and renumbered series dealing with the preparation and
quality management of fluids for haemodialysis and related therapies. The series comprise
ISO 23500-1 (previously ISO 23500), ISO 23500-2, (previously ISO 26722), ISO 23500-3, (previously
ISO 13959), ISO 23500-4, (previously ISO 13958), and ISO 23500-5, (previously ISO 11663).
A list of all parts of the ISO 23500 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/members .html.
Introduction
The requirements and goals established by this document will help ensure the effective, safe
performance of haemodialysis concentrates and related materials. This document reflects the
conscientious efforts of concerned physicians, clinical engineers, nurses, dialysis technicians and
dialysis patients, in consultation with device manufacturers and regulatory agency representatives, to
develop a standard for performance levels that could be reasonably achieved at the time of publication.
The term “consensus” as applied to the development of voluntary medical device standards does not
imply unanimity of opinion, but rather reflects the compromise necessary in some instances when a
variety of interests shall be merged.
The rationale for the development of this document is given in informative Annex A.
Throughout this document, requirements and recommendations are made to use ISO-quality water.
Therefore, it is recommended to refer to ISO 23500-3 along with this document.
For the purpose of this document, “concentrates” are a mixture of chemicals and water, or chemicals
in the form of dry powder or other highly concentrated media, which are delivered to the end user to
make dialysis fluid used to perform haemodialysis and related therapies.
vi © ISO 2019 – All rights reserved
INTERNATIONAL STANDARD ISO 23500-4:2019(E)
Preparation and quality management of fluids for
haemodialysis and related therapies —
Part 4:
Concentrates for haemodialysis and related therapies
1 Scope
This document specifies minimum requirements for concentrates used for haemodialysis and related
therapies.
This document is addressed to the manufacturer of such concentrates. In several instances in this
document, the dialysis fluid is addressed, which is made by the end user, to help clarify the requirements
for manufacturing concentrates. Because the manufacturer of the concentrate does not have control
over the final dialysis fluid, any reference to dialysis fluid is for clarification and is not a requirement of
the manufacturer.
This document includes concentrates in both liquid and powder forms. It also includes additives, also
called spikes, which are chemicals that can be added to the concentrate to supplement or increase the
concentration of one or more of the existing ions in the concentrate and thus in the final dialysis fluid.
This document also specifies requirements for equipment used to mix acid and bicarbonate powders
into concentrate at the user's facility.
Concentrates prepared from pre-packaged salts and water at a dialysis facility for use in that facility
are excluded from the scope of this document. Although references to dialysis fluid appear herein,
this document does not address dialysis fluid as made by the end user. This document also excludes
requirements for the surveillance frequency of water purity used for the making of dialysis fluid by the
dialysis facility. This document does not address bags of sterile dialysis fluid or sorbent dialysis fluid
regeneration systems that regenerate and recirculate small volumes of the dialysis fluid.
This document does not cover the dialysis fluid that is used to clinically dialyse patients. Dialysis fluid
is covered in ISO 23500-5. The making of dialysis fluid involves the proportioning of concentrate and
water at the bedside or in a central dialysis fluid delivery system. Although the label requirements
for dialysis fluid are placed on the labelling of the concentrate, it is the user's responsibility to ensure
proper use.
This document does not cover haemodialysis equipment, which is addressed in IEC 60601-2-16:2012.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 23500-1, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies —
Part 1: General requirements
ISO 23500-3, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies —
Part 3: Water for haemodialysis and related therapies
ISO 23500-5, Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and related therapies —
Part 5: Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies
IEC 60601-1, Medical electrical equipment — Part 1: General requirements for basic safety and essential
performance
IEC 61010-1, Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use —
Part 1: General requirements
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 23500-1 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https: //www .iso .org/obp
— IEC Electropedia: available at http: //www .electropedia .org/
3.1
batch system
apparatus in which the dialysis fluid is prepared in bulk before each dialysis session
Note 1 to entry: Dry sodium bicarbonate, without added sodium chloride, is also used in concentrate generators
to produce a concentrated solution of sodium bicarbonate used by the dialysis machine to make dialysis fluid.
3.2
bicarbonate dialysis fluid
dialysis fluid containing physiological or higher concentrations of bicarbonate
3.3
concentrate mixer
mixer for preparation of dialysis concentrate for dialysis fluid at a dialysis facility
4 Requirements
4.1 Concentrates
4.1.1 Physical state
The concentrate for haemodialysis can be supplied in dry or aqueous form. Packaging can be for direct
use with a single dialysis machine or for use in systems supplying multiple dialysis machines (bulk use).
4.1.1.1 Liquid solute concentrations
All electrolytes identified on the label shall be present within ± 5 % or ± 0,1 mEq/l (expressed as dialysis
fluid concentrations), whichever is greater, of the stated concentration, with the exception of sodium,
which shall be present within ± 2,5 % of the labelled concentration or shall be present according
to approved specifications by the local regulations. If used, glucose shall be present within ± 5 %
or ± 0,05 g/l (when measured as properly diluted dialysis fluid), whichever is greater, of the labelled
concentration, or shall be present according to approved specifications by the local regulations. Where
concentrates include non-traditional constituents, such as antioxidants and iron compounds, these
constituents shall be present at nominal concentrations with ± 5 % tolerances or shall be present
according to approved specifications by the local regulations. If alternate, locally approved tolerances
are used, the tolerances shall be similarly stated and the rationale for their use documented.
Most concentrates are manufactured with standard traditional chemicals such as sodium chloride,
potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, acetic acid, and glucose. New concentrates
are available which include additional chemicals or in which certain chemicals have been substituted
by others; for example, citric acid has been substituted for acetic acid. Where this occurs, the labelling
shall correctly reflect this and the substitute chemicals shall be present at nominal concentrations
2 © ISO 2019 – All rights reserved
with ± 5 % tolerances, or shall be present according to approved specifications by the local regulations.
If alternate, locally approved tolerances are used, the tolerances shall be similarly stated and the
rationale for their use documented.
It is essential that the actual concentrations of the solutes contained in the concentrate be as close
as possible to the labelled amount since the final composition of the dialysis fluid will be subject to
cumulative variability from other sources within the process of dialysis fluid delivery (such as, but not
confined to laboratory testing, mixing process or proportioning, dialysis water).
4.1.1.2 Solute concentrations based on powder
When concentrate is packaged in dry form or a combination of dry and liquid and is mixed according
to the manufacturer's instruction for use, the final concentrate shall meet the requirements of 4.1.1.1.
4.1.2 Water
The quality of water used in the manufacture of the concentrate shall be in accordance with ISO 23500-3.
4.1.3 Bacteriology of concentrates
4.1.3.1 Bacteriology of acid concentrates
There are no published reports of acid concentrate supporting bacterial growth and as such, acid
concentrate need not be tested for bacterial growth.
4.1.3.2 Bacteriology of bicarbonate concentrates
Concentrate containing bicarbonate supplied as a liquid shall be provided in a sealed container and
manufactured by a process validated to produce dialysis fluid meeting the microbiological requirements
of ISO 23500-5, when used according to the manufacturer's instructions. Bicarbonate powder intended
for the preparation of concentrate at a dialysis facility shall be capable of producing dialysis fluid
meeting the microbiological requirements of ISO 23500-5, when used according to the manufacturer's
instructions.
4.1.4 Endotoxin levels
The concentrate shall be formulated and packaged using a process validated to produce dialysis fluid
meeting the endotoxin requirements of ISO 23500-5 or the applicable pharmacopoeia when used
according to the manufacturer's instructions.
4.1.5 Fill quantity
The excess fill volume of liquid containers and the excess fill weight of powder containers used with
batch systems for a single dialysis treatment shall be within 2 % of the labelled volume or weight. The
fill weight of bulk delivered powdered concentrate shall be such that, when mixed according to the
manufacturer’s instructions, it produces liquid concentrate that meets the requirements of 4.1.1.1. The
fill weight of a concentrate generator shall be such that the device performs as intended. For all other
applications, the fill volume or weight shall be ≥ 100 % of the stated volume or weight.
4.1.6 Chemical grade
All chemicals shall meet the requirements of the applicable pharmacopoeia, including all applicable
portions of the general notices and of the general requirements for tests and assay. If all other
requirements are met, monograph limits for sodium, potassium, calcium, magnesium, and/or pH
can be exceeded provided that correction is made, if necessary, for the presence of those ions in the
final formulation. Also, any pharmacopoeia requirements that the chemicals be labelled for use in
haemodialysis need not be complied with if the manufacturer is performing its own testing to meet the
requirements of the applicable pharmacopoeia.
4.1.7 Particulates
The aqueous dialysis concentrate shall be filtered through a nominal 1 µm or finer particulate filter.
The particulate filter used shall have a non-fibre-releasing membrane that does not contain material of
known potential for human injury.
4.1.8 Additives — “Spikes”
If additives are supplied, the concentration, when properly diluted with water or concentrate, shall
yield values within ± 5 % by weight of the labelled value.
NOTE The use of additives is not approved in some countries.
4.1.9 Containers
Containers, including the closures, shall not interact chemically or physically with the contents to
alter the strength, purity, or quality of the concentrate during handling, storage, and shipment. The
containers shall have closures that prevent contamination or loss of content. Each container shall be
marked to indicate its contents. One means of indicating the contents is to use an appropriate symbol
(see Table 3).
4.1.10 Bulk-delivered concentrate
When concentrate is delivered in bulk form, the responsibility for ensuring conformity with this
document shall pass from the manufacturer to the user at the legal point of transfer of the shipment. Once
the concentrate is transferred from the manufacturer to the user, it becomes the user's responsibility to
maintain the product in a usable state with appropriate labels and non-tamper procedures.
4.1.11 Concentrate generators
Concentrate generator systems include systems that mix powder, or powder and a highly concentrated
liquid, into a concentrate by forming a slurry or concentrated solution in a container designed to function
with specific dialysis machines. Mixing is accomplished by an automated dynamic proportioning
system within the dialysis fluid delivery system. Because these concentrates are delivered to the
user as a powder or a highly concentrated liquid in containers designed for specific machines, it is the
concentrate generator manufacturer's responsibility to ensure that
— all applicable clauses of this document dealing with powder are met,
— the container will function with the machines as defined by the manufacturers of the machines, and
— undissolved powder is prevented from entering the dialysis fluid stream.
4.2 Manufacturing equipment
Any material components of the manufacturing equipment (e.g. piping, storage, and distribution
systems) that have contact with the final concentrate or any component of the concentrate shall not
interact physically or chemically with the product so as to significantly alter the strength, purity,
or quality of the concentrate delivered to the user. Examples of materials that should not be used in
manufacturing equipment include copper, brass, zinc, galvanized metal, or aluminium.
4.3 Systems for bulk mixing concentrate at a dialysis facility
4.3.1 General
The following requirements apply to systems, such as a central concentrate system, used to prepare
acid or bicarbonate concentrates from dialysis water and powder or other highly concentrated media at
a dialysis facility.
4 © ISO 2019 – All rights reserved
4.3.2 Materials compatibility
The materials of any components of concentrate mixing devices/systems (including storage and
distribution systems) that contact the concentrate solutions shall not interact chemically or physically
so as to adversely affect their purity or quality. Such components shall be fabricated from non-reactive
materials (e.g. plastics) or appropriate stainless steel. The use of materials that are known to cause
toxicity in haemodialysis, such as copper, brass, zinc, galvanized material, or aluminium, are specifically
prohibited.
4.3.3 Disinfection protection
4.3.3.1 General
When the manufacturer of the mixing system recommends chemical disinfectants [see 6.7.2 k)], means
shall be provided to restore the system to a safe condition relative to residual disinfectant prior to the
system being used to prepare a batch of concentrate. When formaldehyde is used, the residual level shall
be less than 3 mg/l; when sodium hypochlorite is used, the residual level shall be as specified per the
manufacturer’s instructions; when ozone is used, the residual level shall be less than 0,1 mg/l; when a
commercially available chemical germicide other than formaldehyde, sodium hypochlorite, or ozone is
used, the residual level shall be that recommended by the manufacturer of the specific germicide. When
recommending chemical disinfectants, the manufacturer shall also recommend methods for testing for
residual levels of the disinfectants.
When the manufacturer of the mixing system recommends high-temperature disinfection, a means
shall be provided to restore the system to a safe temperature prior to being used to prepare a batch of
concentrate.
4.3.3.2 System lock out
When disinfection is accomplished automatically by chemical disinfectant, ozone, or by high
temperature procedures, activation of the disinfection system shall result in activation of a warning
system and measures should be taken to isolate haemodialysis machines from the concentrate
preparation and distribution system.
4.3.4 Safety requirements
Each concentrate mixing device/system shall exhibit the following minimum safety features:
a) operating controls shall be positioned so as to minimize inadvertent operation and resetting of
functions;
b) distribution controls shall be clearly labelled to minimize the possibility of error in the transfer of
concentrate.
4.3.5 Bulk storage tanks
When used for bicarbonate concentrate, storage tanks should have a conical or bowl-shaped base and
should drain from the lowest point of the base. Bicarbonate storage tanks should have a tight fitting lid
to prevent ingress of contaminants and be vented through a hydrophobic 0,45 µm air filter.
Rigid, non-flexing acid concentrate storage tanks can have a flat bottom and should be vented in a way
to prevent dirt contamination of the concentrate.
Storage tanks should not have sight tubes, which can grow algae and fungi. Means shall be provided
to effectively disinfect any storage tank in a concentrate distribution system that is subject to
microbiological contamination.
The disinfection of acid concentrate tanks is normally not necessary. However, bicarbonate tanks
should be disinfected frequently. For acid concentrate storage alternative bulk storage containers, such
as bladders, can be used.
4.3.6 Ultraviolet irradiators
When concentrate storage and distribution systems are provided with an ultraviolet irradiator for
bacterial control, the following shall be complied with:
a) the ultraviolet irradiator shall emit radiation at a wave frequency of 254 nm;
b) the ultraviolet irradiator shall provide a dose of radiant energy of 16 mW∙s/cm if it is fitted with
a calibrated ultraviolet intensity meter, otherwise it shall provide a dose of radiant energy of
30 mW·s/cm ;
c) the ultraviolet irradiator shall be sized appropriately for the maximum flow rate;
d) the ultraviolet irradiator shall be equipped with an online monitor of radiant energy output or a
recommended frequency of lamp replacement shall be stated;
e) the ultraviolet irradiator shall be followed by an endotoxin retentive filter.
4.3.7 Piping systems
Concentrate distribution systems shall not contribute microbiological contaminants to the concentrate.
Concentrate distribution systems shall be designed and operated in a manner that minimizes
bacterial proliferation and biofilm formation that can contaminate susceptible concentrates. Frequent
disinfection of bicarbonate concentrate distribution systems is one way to minimize bacterial
proliferation and biofilm. The disinfection of piping systems for acid concentrate is normally not
necessary because acid concentrates are typically bacteriostatic.
4.3.8 Electrical safety requirements
Where there is a possibility of a sustainable fluid pathway to the patient which is capable of conducting
electrical current, the device shall meet the requirements of IEC 60601-1 with respect to electrical
safety. Where the electrical system is isolated from the patient the device shall meet the requirements
of IEC 61010-1, with respect to electrical safety.
NOTE There is a possibility of a sustainable fluid pathway to the patient which is capable of conducting
electrical current. Its existence would depend on the distribution system and the manufacturer's instructions for
use of the concentrate mixing system. To maximize electrical safety two cases are presented: a) where there is a
possibility of a sustainable electrical pathway and b) where the electrical system is isolated from the patient.
5 Tests
5.1 General
Clause 5 defines test methods by which conformity with the requirements of Clause 4 shall be verified.
The test methods listed do not represent the only acceptable test methods available but are intended
to provide examples of acceptable methods. Other test methods are permitted, provided it has been
demonstrated that such methods have been appropriately validated and are comparable to the cited
methods.
5.2 Concentrates
5.2.1 Physical state
Conformity with the requirements of 4.1.1 shall be determined by visual inspection.
6 © ISO 2019 – All rights reserved
5.2.2 Solute concentrations
5.2.2.1 Liquid solute concentrations
Conformity with the requirements of 4.1.1.1 for calcium, potassium, magnesium and sodium shall
[5]
be determined by using methods described by the American Public Health Association , methods
[6]
referenced by the U.S. Environmental Protection Agency , methods referenced in applicable
pharmacopoeia, or other equivalent validated analytical methods. Samples shall be collected in sealed
containers. Appropriate sample preparation, including using suitable mixing vessels and adjusting for
pH if necessary, shall be used to ensure accurate determinations.
Conformity with the requirements of 4.1.1.1 for new and non-traditional concentrate constituents shall
be determined by using appropriate and validated analytical methods.
The maximum contaminant levels referred to in ISO 23500-3 shall be used as a reference for
dialysis water.
Conformity with the requirements for the contents of the dialysis fluid shall be determined as described
in Table 1. Other test methods are permitted, provided it has been demonstrated that such methods
have been appropriately validated and are comparable to the cited methods.
Table 1 — Analytical tests for chemical components
Component Test methods
Acetate Gas chromatography, liquid chromatography, enzymatic, or potentiometric methods
Bicarbonate Acid titration and calculation, ion chromatography, or other method for total CO
EDTA titrimetric method, or atomic absorption (direct aspiration), inductively coupled
Calcium
plasma spectrometry (direct aspiration) or ion chromatography
Glucose Polarimetry, enzymatic, liquid chromatography, or chemical methods
Atomic absorption (direct aspiration), inductively coupled plasma spectrometry (di-
Magnesium
rect aspiration), or ion chromatography
Flame photometry method, atomic absorption (direct aspiration), inductively coupled
Potassium
plasma spectrometry (direct aspiration) or ion chromatography
Atomic absorption (direct aspiration), flame photometric method, inductively coupled
Sodium
plasma spectrometry (direct aspiration), ion-specific electrode, or ion chromatography
5.2.2.2 Solute concentrations from powder
To test for the solute concentration from dry powders, the contents of a package should be mixed
according to the manufacturer's instructions and tested according to 5.2.2.1.
5.2.3 Water
Conformity with the water quality requirements of 4.1.2 shall be determined by using methods
referenced in ISO 23500-3.
5.2.4 Microbial contaminant test methods for bicarbonate concentrates
To ensure conformity with 4.1.3.2 the samples for total viable counts should be processed and tested
using the membrane filter technique or other validated standard test methods such as spread plate or
pour plate technique. The calibrated loop technique shall not be used.
Recommended methods are shown in Table 2. Such methods provide only a relative indication of the
bacterial bioburden rather than an absolute measure. The manufacturer should determine which of
these methodologies is appropriate for the circumstance, taking into account the advantages of each.
According to the United States Pharmacopeia, “the decision to use longer incubation times, should
be made after balancing the need for timely information and the type of corrective actions required
when alert or action level is exceeded with the ability to recover the microorganisms of interest. The
advantages gained by incubating for longer times namely recovery of injured microorganisms, slow
growers, or more fastidious microorganisms, should be balanced against the need to have a timely
investigation and take corrective action, as well as the ability of these microorganisms to detrimentally
[14]
affect products or processes” [e.g. patient safety] .
Salt tolerance studies have shown that optimal growth of organisms found in bicarbonate concentrate
occurred when the sodium chloride concentration was approximately 3 % to 6 %. Consequently, the
usage of a low-salt medium, such as Reasoner's 2A or TGEA, should be supplemented with 4 % sodium
bicarbonate.
Currently there is no requirement for routine surveillance for the presence of yeasts and filamentous
fungi. If such information is required, the culture media shall be Sabouraud or Malt Extract Agar
(MEA). Other media, incubation temperatures and incubation times are permitted provided it has been
demonstrated that such methods have been appropriately validated and are comparable to the cited
methods. Blood or chocolate agar shall not be used.
The microbiological purity of packaged liquid concentrates and dry powder cartridges is the
responsibility of the manufacturer. Surveillance of bicarbonate concentrate produced at a dialysis
facility from powder and water, though not required routinely, can be undertaken as part of a
troubleshooting investigation.
Table 2 — Culture techniques used in bicarbonate concentrate
Incubation
Culture medium Incubation time
temperature
a
Tryptone Glucose Extract Agar (TGEA) 17 °C to 23 °C 7 d
a
Reasoner's Agar no. 2 (R2A) 17 °C to 23 °C 7 d
b
Tryptic Soy Agar (TSA) 35 °C to 37 °C 48 h
a
The sodium content of Reasoner's 2A and TGEA is insufficient for use in culturing bicarbonate
concentrate and should be supplemented with 4 % sodium bicarbonate.
b
The sodium content of TSA is sufficient for use in culturing bicarbonate concentrate with-
out supplementation. The use of TSA has been only validated for measurement of standard
dialysis fluid.
5.2.5 Endotoxin levels
Conformity with the requirements of 4.1.4 can be determined by the LAL test for endotoxins. Other test
methods can be used provided it has been demonstrated that such methods have been appropriately
validated and are comparable to the cited methods.
5.2.6 Fill quantity
Conformity with the requirements of 4.1.5 can be determined by the use of appropriate volumetric or
gravimetric techniques.
5.2.7 Chemical grade
Purity of chemicals as specified in 4.1.6 can be determined by test methods outlined in the appropriate
pharmacopoeia.
5.2.8 Particulates
Conformity with the requirements of 4.1.7 can be determined by inspection of the manufacturing
records of the product to ensure that the concentrate was filtered through a nominal 1 µm filter.
8 © ISO 2019 – All rights reserved
5.2.9 Additives — “Spikes”
Conformity with 4.1.8 can be determined by dissolving the additive in the appropriate concentrate and
then measuring the concentration of the added chemical to determine if the presence of the additive
altered the concentration of that chemical to within ± 5 % of the amount specified on the additive label.
Alternately, the additive can be diluted into the appropriate quantity of water and tested to determine
if the additive provides the stated increase in concentration within ± 5 % of the labelled value. Testing
should be done according to 5.2.2.1 once the additive is mixed.
5.2.10 Containers
Conformity with the requirements of 4.1.9 can be determined by visual inspection and by appropriate
biocompatibility testing. Biocompatibility testing should begin with a risk analysis. Using the results
of that risk analysis a testing rationale should be developed using, for example, methods described in
applicable pharmacopoeia or other appropriate documents.
5.2.11 Bulk delivered concentrate
Conformity with the requirements of 4.1.10 can be determined by review of the delivery procedures.
5.2.12 Concentrate genera
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 23500-4
Première édition
2019-02
Préparation et management de la
qualité des liquides d'hémodialyse et
de thérapies annexes —
Partie 4:
Concentrés pour hémodialyse et
thérapies apparentées
Preparation and quality management of fluids for haemodialysis and
related therapies —
Part 4: Concentrates for haemodialysis and related therapies
Numéro de référence
©
ISO 2019
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CH-1214 Vernier, Genève
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E-mail: copyright@iso.org
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2019 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Exigences . 2
4.1 Concentrés . 2
4.1.1 État physique . 2
4.1.2 Eau . . . 3
4.1.3 Bactériologie des concentrés . 3
4.1.4 Niveaux d’endotoxines . 3
4.1.5 Quantité de remplissage . 4
4.1.6 Qualité chimique . 4
4.1.7 Particules . 4
4.1.8 Additifs — «Dopants» . . 4
4.1.9 Conteneurs . 4
4.1.10 Concentré distribué en vrac . 4
4.1.11 Générateurs de concentré . 4
4.2 Matériel de production . 5
4.3 Systèmes de mélange de concentré en vrac dans un centre de dialyse . 5
4.3.1 Généralités . 5
4.3.2 Compatibilité des matériaux . 5
4.3.3 Protection en matière de désinfection . 5
4.3.4 Exigences de sécurité . 6
4.3.5 Cuves de stockage en vrac . 6
4.3.6 Irradiateurs aux ultraviolets . 6
4.3.7 Systèmes de canalisations . 7
4.3.8 Exigences en matière de sécurité électrique . 7
5 Essais . 7
5.1 Généralités . 7
5.2 Concentrés . 7
5.2.1 État physique . 7
5.2.2 Concentrations en soluté . 7
5.2.3 Eau . . . 8
5.2.4 Méthodes d’essai des contaminants microbiens pour les concentrés bicarbonate 8
5.2.5 Niveaux d’endotoxines . 9
5.2.6 Quantité de remplissage . 9
5.2.7 Qualité chimique . 9
5.2.8 Particules . 9
5.2.9 Additifs — «Dopants» . . 9
5.2.10 Conteneurs .10
5.2.11 Concentré distribué en vrac .10
5.2.12 Générateurs de concentré .10
5.3 Matériel de production .10
5.4 Systèmes de mélange du concentré dans un centre de dialyse .10
5.4.1 Généralités .10
5.4.2 Compatibilité des matériaux .10
5.4.3 Protection en matière de désinfection .10
5.4.4 Exigences de sécurité .11
5.4.5 Cuves de stockage en vrac .11
5.4.6 Irradiateurs aux ultraviolets .11
5.4.7 Systèmes de canalisations .11
5.4.8 Exigences en matière de sécurité électrique .11
6 Étiquetage .11
6.1 Généralités .11
6.2 Exigences générales d’étiquetage des concentrés .12
6.3 Exigences d’étiquetage du concentré liquide .13
6.4 Exigences d’étiquetage du concentré en poudre .13
6.5 Additifs .14
6.6 Exigences d’étiquetage des générateurs de concentré .14
6.7 Exigences d’étiquetage des mélangeurs pour concentré .15
6.7.1 Généralités .15
6.7.2 Documentation du produit relative aux mélangeurs pour concentré .15
Annexe A (informative) Justification de l’élaboration et des dispositions du présent document .17
Bibliographie .23
iv © ISO 2019 – Tous droits réservés
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/directives).
L’attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www .iso .org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/iso/fr/avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 150, Implants chirurgicaux, sous-
comité SC 2, Implants cardiovasculaires et circuits extra-corporels.
Cette première édition annule et remplace l’ISO 13958:2014 qui a fait l’objet d’une révision technique.
Les principales modifications par rapport à l’édition précédente sont les suivantes:
— Le présent document fait partie d'une série renumérotée et révisée en vue de la préparation et
du management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes. La série inclut
l'ISO 23500-1 (anciennement ISO 23500), l'ISO 23500-2 (anciennement ISO 26722), l'ISO 23500-3,
anciennement ISO 13959), l'ISO 23500-4 (anciennement ISO 13958) et l'ISO 23500-5 (anciennement
ISO 11663).
Une liste de toutes les parties de la série ISO 23500 se trouve sur le site web de l’ISO.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l’adresse www .iso .org/fr/members .html.
Introduction
Les exigences et les objectifs établis par le présent document aideront à garantir une performance
efficace et sans danger des concentrés d’hémodialyse et des substances apparentées. Le présent
document reflète le travail consciencieux de médecins, ingénieurs cliniques, infirmiers, techniciens de
dialyse et patients sous dialyse en concertation avec les fabricants de dispositifs et les représentants
d’instances de réglementation en vue d’élaborer une norme applicable aux niveaux de performance
pouvant être raisonnablement atteints au moment de la publication. Le terme «consensus» appliqué à
l’élaboration de normes consensuelles portant sur des dispositifs médicaux n’implique pas l’unanimité
des opinions, mais reflète plutôt le compromis nécessaire dans certains cas lorsque plusieurs intérêts
doivent être conciliés.
La justification de l’élaboration du présent document est fournie à l’Annexe A informative.
Tout au long du présent document, il est recommandé et exigé d’utiliser de l’eau de qualité ISO. Il est
donc recommandé de se référer à l’ISO 23500-3 parallèlement au présent document.
Pour les besoins du présent document, les «concentrés» désignent un mélange de substances chimiques
et d’eau, ou de substances chimiques sous forme de poudre sèche ou d’autres milieux hautement
concentrés qui sont distribués à l’utilisateur final aux fins de produire le liquide de dialyse utilisé pour
effectuer l’hémodialyse et les thérapies apparentées.
vi © ISO 2019 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 23500-4:2019(F)
Préparation et management de la qualité des liquides
d'hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 4:
Concentrés pour hémodialyse et thérapies apparentées
1 Domaine d’application
Le présent document spécifie les exigences minimales relatives aux concentrés utilisés pour
l’hémodialyse et les thérapies apparentées.
Le présent document est destiné aux fabricants de ces concentrés. Le présent document aborde à
plusieurs endroits la question du liquide de dialyse produit par l’utilisateur final, afin de clarifier les
exigences de production des concentrés. Étant donné que le fabricant du concentré n’a aucun contrôle
sur le liquide de dialyse final, toute référence au liquide de dialyse est donnée à titre de clarification et
ne constitue pas une exigence du fabricant.
Le présent document inclut les concentrés sous forme liquide et sous forme pulvérulente. Il traite
également des additifs, également appelés dopants, qui sont des substances chimiques pouvant être
ajoutées au concentré pour enrichir ou augmenter la concentration d’un ou de plusieurs ions existants
dans le concentré, et donc dans le liquide de dialyse final.
Le présent document spécifie également des exigences relatives à l’appareil utilisé pour mélanger les
poudres d’acide et de bicarbonate dans le concentré au sein de l’installation de l’utilisateur.
Les concentrés préparés à partir de sels préemballés et d’eau dans un centre de dialyse aux fins d’y être
utilisés sont exclus du domaine d’application du présent document. Bien qu’il contienne des références
au liquide de dialyse, le présent document ne concerne pas le liquide de dialyse produit par l’utilisateur
final. Le présent document exclut également du domaine d’application les exigences relatives à la
fréquence de surveillance de la pureté de l’eau utilisée pour la production du liquide de dialyse par
le centre de dialyse. Le présent document ne traite pas des sacs de liquide de dialyse stériles ou des
systèmes de régénération des liquides de dialyse à base de sorbant qui régénèrent et remettent en
circulation de petits volumes de liquide de dialyse.
Le présent document ne concerne pas les liquides de dialyse utilisés pour la dialyse clinique des patients.
Le liquide de dialyse est abordé dans l’ISO 23500-5. La production de liquides de dialyse implique le
dosage de concentré et d’eau au chevet du patient ou dans un système de distribution de liquide de
dialyse centralisé. Bien que les exigences d’étiquetage des liquides de dialyse portent sur l’étiquetage du
concentré, il est de la responsabilité de l’utilisateur d’en garantir la bonne utilisation.
De plus, le présent document ne concerne pas l’appareil d’hémodialyse, qui est abordé dans la IEC 60601-
2-16:2012.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements)
ISO 23500-1, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 1: Exigences générales
ISO 23500-3, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 3: Eau pour hémodialyse et thérapies apparentées
ISO 23500-5, Préparation et management de la qualité des liquides d’hémodialyse et de thérapies annexes —
Partie 5: Qualité des liquides de dialyse pour hémodialyse et thérapies apparentées
IEC 60601-1, Appareils électromédicaux — Partie 1: Exigences générales pour la sécurité de base et les
performances essentielles
IEC 61010-1, Règles de sécurité pour appareils électriques de mesurage, de régulation et de laboratoire —
Partie 1: Exigences générales
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions de l’ISO 23500-1 ainsi que les suivants,
s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse http: //www .iso .org/obp;
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http: //www .electropedia .org/.
3.1
système en mode discontinu
appareil dans lequel le liquide de dialyse est préparé en vrac avant chaque séance de dialyse
Note 1 à l'article: du bicarbonate de sodium sec, sans adjonction de chlorure de sodium, est également utilisé
dans les générateurs de concentré pour produire la solution concentrée de bicarbonate de sodium employée par
le dialyseur pour produire le liquide de dialyse.
3.2
liquide de dialyse au bicarbonate
liquide de dialyse contenant des concentrations physiologiques ou supérieures de bicarbonate
3.3
mélangeur pour concentré
mélangeur servant à préparer le concentré de dialyse destiné au liquide de dialyse dans un centre
de dialyse
4 Exigences
4.1 Concentrés
4.1.1 État physique
Le concentré pour hémodialyse peut être fourni sous forme sèche ou aqueuse. L’emballage peut être
destiné à une utilisation directe avec un seul dialyseur ou dans des systèmes approvisionnant plusieurs
dialyseurs (utilisation globale).
4.1.1.1 Concentrations en soluté liquide
Tous les électrolytes identifiés sur l’étiquette doivent être présents dans les limites de ± 5 %
ou ± 0,1 mEq/l (exprimés sous forme de concentrations en liquide de dialyse) de la concentration
déclarée, la valeur la plus élevée étant retenue, à l’exception du sodium, qui doit être présent dans les
limites de ± 2,5 % de la concentration indiquée sur l’étiquette ou doivent être présents conformément
aux spécifications approuvées par les réglementations locales. S’il est utilisé, le glucose doit être
présent dans les limites de ± 5 % ou ± 0,05 g/l (lorsqu’il est mesuré sous forme de liquide de dialyse
2 © ISO 2019 – Tous droits réservés
adéquatement dilué) de la concentration indiquée sur l’étiquette, la valeur la plus élevée étant retenue,
ou doit être présent conformément aux spécifications approuvées par les réglementations locales. Si
les concentrés comprennent des constituants non traditionnels, notamment des antioxydants et des
composés ferreux, ces constituants doivent être présents à des concentrations nominales dans les
limites de tolérance de ± 5 %, ou doivent être présents conformément aux spécifications approuvées
par les réglementations locales. Si d’autres tolérances approuvées au niveau local sont utilisées, elles
doivent être également indiquées et la justification de leur utilisation doit être documentée.
La plupart des concentrés sont produits avec des composés chimiques traditionnels standard, tels que le
chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, l’acide
acétique ou le glucose. Il existe de nouveaux concentrés dans lesquels certaines substances chimiques
ont été remplacées par d’autres; par exemple, l’acide citrique a été remplacé par de l’acide acétique. Dans
ce cas, l’étiquetage doit l’indiquer clairement et les substances de substitution doivent être présentes
à des concentrations nominales dans les limites de tolérance de ± 5 %, ou doivent être présentes
conformément aux spécifications approuvées par les réglementations locales. Si d’autres tolérances
approuvées au niveau local sont utilisées, elles doivent être également indiquées et la justification de
leur utilisation doit être documentée.
Il est essentiel que les concentrations réelles des solutés contenus dans le concentré soient aussi
proches que possible de la quantité figurant sur l’étiquette, car la composition finale du liquide de
dialyse sera soumise à une variabilité cumulative découlant d’autres sources appartenant au processus
d’administration du liquide de dialyse, y compris, mais sans s’y limiter les essais en laboratoire, le
processus de mélange ou dosage, l’eau de dialyse, etc.
4.1.1.2 Concentrations en soluté à base de poudre
Lorsque le concentré est emballé sous forme sèche ou sous forme sèche et liquide et lorsqu’il est
mélangé conformément aux instructions d’utilisation du fabricant, le concentré final doit être conforme
aux exigences énoncées en 4.1.1.1.
4.1.2 Eau
La qualité de l’eau utilisée pour produire le concentré doit être conforme à l’ISO 23500-3.
4.1.3 Bactériologie des concentrés
4.1.3.1 Bactériologie des concentrés acide
Aucun rapport publié n’indique que le concentré acide favorise la croissance bactérienne. Par conséquent,
il n’est pas nécessaire que le concentré acide soit soumis à un essai de croissance bactérienne.
4.1.3.2 Bactériologie des concentrés bicarbonate
Les concentrés contenant du bicarbonate fournis sous forme liquide doivent être fournis dans un
conteneur étanche et doivent être produits à l’aide d’un procédé validé pour produire un liquide de
dialyse conforme aux exigences microbiologiques de l’ISO 23500-5, dans le cadre d’une utilisation
conforme aux instructions du fabricant. La poudre de bicarbonate destinée à la préparation de
concentrés dans un centre de dialyse doit être en mesure de produire un liquide de dialyse conforme aux
exigences microbiologiques de l’ISO 23500-5, dans le cadre d’une utilisation conforme aux instructions
du fabricant.
4.1.4 Niveaux d’endotoxines
Le concentré doit être formulé et emballé conformément à un procédé validé pour produire un liquide
de dialyse conforme aux exigences relatives aux endotoxines de l’ISO 23500-5 ou à la pharmacopée en
vigueur, dans le cadre d’une utilisation conforme aux instructions du fabricant.
4.1.5 Quantité de remplissage
L’excédent de volume de remplissage des conteneurs de liquide et l’excédent de poids de remplissage
des conteneurs de poudre utilisés avec les systèmes en mode discontinu pour un seul traitement de
dialyse doivent être dans les limites de 2 % du volume ou du poids indiqué sur l’étiquette. Le poids de
remplissage du concentré en poudre distribué en vrac doit être tel que, une fois mélangé conformément
aux instructions du fabricant, il produit un concentré liquide conforme aux exigences énoncées en
4.1.1.1. Le poids de remplissage d’un générateur de concentré doit permettre le bon fonctionnement du
dispositif. Pour toutes les autres applications, le volume ou le poids de remplissage doit être ≥ 100 % du
volume ou du poids déclaré.
4.1.6 Qualité chimique
Toutes les substances chimiques doivent être conformes aux exigences de la pharmacopée en vigueur, y
compris toutes les parties applicables des avis généraux et des exigences générales portant sur les essais
et les dosages. Si toutes les autres exigences sont satisfaites, les limites monographiques applicables
au sodium, au potassium, au calcium, au magnésium et/ou au pH peuvent être franchies à condition
d’apporter une correction, si nécessaire, à la présence de ces ions dans la formulation finale. De plus,
les exigences de la pharmacopée indiquant que les substances chimiques doivent être étiquetées pour
être utilisées lors d’une hémodialyse peuvent ne pas être satisfaites si le fabricant effectue ses propres
essais pour être en conformité avec les exigences de la pharmacopée en vigueur.
4.1.7 Particules
Le concentré de dialyse aqueux doit être filtré au travers d’un filtre de 1 µm de porosité nominale ou
d’un filtre à particules plus fines. Le filtre à particules utilisé doit avoir une membrane retenant les
fibres qui ne contient pas de matériau connu pour provoquer des lésions chez l’être humain.
4.1.8 Additifs — «Dopants»
Si des additifs sont fournis, la concentration doit produire des valeurs dans les limites de ± 5 % en poids
de la valeur indiquée sur l’étiquette, lorsque ces additifs sont adéquatement dilués avec de l’eau ou un
concentré.
NOTE L’utilisation d’additifs n’est pas approuvée dans certains pays.
4.1.9 Conteneurs
Les conteneurs, y compris les bouchons, ne doivent pas interagir d’un point de vue chimique ou physique
avec les contenus afin de ne pas modifier le pouvoir, la pureté ou la qualité du concentré pendant la
manipulation, le stockage et l’expédition. Les conteneurs doivent être équipés de bouchons empêchant
toute contamination ou perte de contenu. Chaque conteneur doit porter un marquage indiquant son
contenu. Une façon d’indiquer le contenu consiste à utiliser un symbole approprié (voir Tableau 3).
4.1.10 Concentré distribué en vrac
Lorsque le concentré est distribué en vrac, la responsabilité de garantie de la conformité au présent
document doit passer du fabricant à l’utilisateur au moment du transfert légal de la marchandise. Dès
lors que le concentré est transféré du fabricant à l’utilisateur, il incombe à l’utilisateur de conserver
le produit dans un état utilisable en ayant recours à des étiquettes et des procédures d’inviolabilité
appropriées.
4.1.11 Générateurs de concentré
Les systèmes de génération de concentré comprennent des systèmes qui mélangent la poudre, ou
la poudre et un liquide hautement concentré, dans un concentré en formant une suspension ou une
solution concentrée dans un conteneur conçu pour fonctionner avec des dialyseurs spécifiques. Le
mélange est effectué par un système de dosage dynamique automatisé intégré dans le système de
4 © ISO 2019 – Tous droits réservés
distribution de liquide de dialyse. Étant donné que ces concentrés sont distribués à l’utilisateur sous
forme de poudre ou de liquide hautement concentré dans des conteneurs conçus pour des dialyseurs
spécifiques, il incombe au fabricant de générateurs de concentré de s’assurer que
— tous les articles applicables du présent document ayant trait à la poudre sont respectés,
— le conteneur fonctionnera avec les dialyseurs comme défini par les fabricants de dialyseurs,
— la poudre non dissoute ne peut pas entrer dans le flux du liquide de dialyse.
4.2 Matériel de production
Aucun élément du matériel de production (par exemple systèmes de canalisation, de stockage et de
distribution) en contact avec le concentré final ou avec un composant du concentré ne doit interagir
d’un point de vue physique ou chimique avec le produit afin de ne pas causer d’altération sensible du
pouvoir, de la pureté ou de la qualité du concentré distribué à l’utilisateur. Le cuivre, le laiton, le zinc,
l’aluminium et tout métal galvanisé sont des exemples de matériaux qu’il convient de ne pas utiliser
dans le matériel de production.
4.3 Systèmes de mélange de concentré en vrac dans un centre de dialyse
4.3.1 Généralités
Les exigences suivantes s’appliquent aux systèmes, tels qu’un système de concentré centralisé, utilisés
pour préparer des concentrés acide ou bicarbonate à partir d’eau de dialyse et de poudre ou à partir
d’autres milieux hautement concentrés dans un centre de dialyse.
4.3.2 Compatibilité des matériaux
Les matériaux des composants de dispositifs/systèmes de mélange de concentré (y compris les
systèmes de stockage et de distribution) qui sont en contact avec les solutions de concentré ne doivent
pas interagir d’un point de vue physique ou chimique afin de ne pas affecter leur pureté ou leur qualité.
Ces éléments doivent être fabriqués à partir de matériaux non réactifs (par exemple du plastique) ou
d’acier inoxydable. Il est spécifiquement interdit d’utiliser des matériaux connus pour entraîner des
réactions toxiques pendant une hémodialyse, notamment le cuivre, le laiton, le zinc, l’aluminium ou tout
matériau galvanisé.
4.3.3 Protection en matière de désinfection
4.3.3.1 Généralités
Lorsque le fabricant du système de mélange recommande des désinfectants chimiques [voir 6.7.2 k)],
des moyens doivent être proposés pour rétablir la sécurité du système vis-à-vis du désinfectant
résiduel avant que le système ne soit utilisé pour préparer un lot de concentré. En cas d’utilisation de
formaldéhyde, le niveau résiduel doit être inférieur à 3 mg/l; en cas d’utilisation d’hypochlorite de
sodium, le niveau résiduel doit respecter les instructions du fabricant; en cas d’utilisation d’ozone, le
niveau résiduel doit être inférieur à 0,1 mg/l; en cas d’utilisation d’un germicide chimique du commerce
autre que le formaldéhyde, l’hypochlorite de sodium ou l’ozone, le niveau résiduel doit être conforme à
celui recommandé par le fabricant du germicide spécifique. Lorsqu’il recommande des désinfectants
chimiques, le fabricant doit également recommander des méthodes pour soumettre à essai les niveaux
résiduels des désinfectants.
Lorsque le fabricant du système de mélange recommande une désinfection à haute température, un
moyen doit être proposé pour restaurer le système à une température appropriée avant qu’il ne soit
utilisé pour préparer un lot de concentré.
4.3.3.2 Verrouillage du système
Lorsque la désinfection est effectuée automatiquement par un désinfectant chimique, de l’ozone ou par
un procédé à haute température, l’activation du système de désinfection doit entraîner l’activation d’un
système d’avertissement. Il convient alors de prendre des mesures pour isoler les hémodialyseurs du
système de préparation et de distribution du concentré.
4.3.4 Exigences de sécurité
Chaque système/dispositif de mélange de concentré doit au moins présenter les caractéristiques de
sécurité suivantes:
a) les commandes de fonctionnement doivent être positionnées de façon à réduire le plus possible tout
fonctionnement accidentel et toute réinitialisation des fonctions;
b) les commandes de distribution doivent être clairement étiquetées pour réduire le plus possible le
risque d’erreur lors du transfert de concentré.
4.3.5 Cuves de stockage en vrac
Lorsqu’elles sont utilisées pour le concentré bicarbonate, il convient que les cuves de stockage aient
un fond conique ou en forme de bol et que leur contenu s’écoule depuis le point le plus près du fond. Il
convient que les cuves de stockage de bicarbonate soient équipées d’un couvercle hermétique empêchant
toute pénétration de contaminants et qu’elles soient ventilées à travers un filtre à air hydrophobe de
0,45 µm.
Les cuves de stockage de concentré acide rigides et résistantes à la flexion peuvent avoir un fond plat et
il convient qu’elles soient ventilées de façon à empêcher toute contamination du concentré par la saleté.
Il convient que les cuves de stockage ne soient pas munies de tubes d’observation qui peuvent favoriser
la croissance des algues et des champignons. Des moyens doivent être prévus pour désinfecter
efficacement les cuves de stockage d’un système de distribution de concentré sujet à la contamination
microbiologique.
Il est normalement inutile de désinfecter les cuves de concentré acide. En revanche, il convient de
désinfecter fréquemment les cuves de bicarbonate. Pour le stockage du concentré acide, d’autres
conteneurs de stockage en vrac, tels que des diaphragmes, peuvent être utilisés.
4.3.6 Irradiateurs aux ultraviolets
Lorsque les systèmes de stockage et de distribution de concentré sont équipés d’un irradiateur aux
ultraviolets pour le contrôle des bactéries, les critères suivants doivent être réunis:
a) l’irradiateur aux ultraviolets doit émettre des rayonnements à une fréquence d’onde de 254 nm;
b) l’irradiateur aux ultraviolets doit délivrer une dose d’énergie rayonnante de 16 mW∙s/cm s’il
est équipé d’un intensimètre aux ultraviolets étalonné. Sinon, il doit délivrer une dose d’énergie
rayonnante de 30 mW·s/cm ;
c) l’irradiateur aux ultraviolets doit avoir une dimension adaptée au débit maximal;
d) l’irradiateur aux ultraviolets doit être équipé d’un dispositif de surveillance en ligne de l’émission
d’énergie rayonnante ou une fréquence recommandée de remplacement de la lampe doit être
indiquée;
e) l’irradiateur aux ultraviolets doit être suivi d’un filtre de rétention d’endotoxines.
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4.3.7 Systèmes de canalisations
Les systèmes de distribution de concentré ne doivent pas contribuer à la contamination microbiologique
du concentré. Ils doivent être conçus et utilisés de manière à réduire le plus possible la prolifération
bactérienne et la formation de biofilm susceptible de contaminer les concentrés à risque. La
désinfection fréquente des systèmes de distribution de concentré bicarbonate est un moyen de réduire
le plus possible la prolifération bactérienne et la formation de biofilm. Il est normalement inutile de
désinfecter les systèmes de canalisations pour concentrés acide, car ces derniers sont généralement
bactériostatiques.
4.3.8 Exigences en matière de sécurité électrique
S’il existe un risque qu’une circulation durable de liquide en direction du patient puisse conduire le
courant électrique, le dispositif doit être conforme aux exigences de l’IEC 60601-1 en matière de sécurité
électrique. Lorsque l’installation électrique est isolée du patient, le dispositif doit être conforme aux
exigences de l’IEC 61010-1 en matière de sécurité électrique.
NOTE Il existe un risque qu’une circulation durable de liquide en direction du patient puisse conduire le
courant électrique. Cette éventualité dépend du système de distribution et des instructions d’utilisation du
système de mélange de concentré fournies par le fabricant. Pour optimiser la sécurité électrique, deux cas sont
présentés: a) lorsqu’il existe un risque de conduction électrique durable et b) lorsque l’installation électrique est
isolée du patient.
5 Essais
5.1 Généralités
L’Article 5 décrit les méthodes d’essai selon lesquelles la conformité aux exigences de l’Article 4 doit être
vérifiée. Les méthodes d’essai indiquées ne représentent pas les seules méthodes d’essai acceptables,
mais sont destinées à servir d’exemples de méthodes acceptables. D’autres méthodes d’essai sont
autorisées, à condition qu’il ait été prouvé que ces méthodes ont été validées de manière appropriée et
qu’elles sont comparables aux méthodes citées.
5.2 Concentrés
5.2.1 État physique
La conformité aux exigences énoncées en 4.1.1 doit être déterminée par contrôle visuel.
5.2.2 Concentrations en soluté
5.2.2.1 Concentrations en soluté liquide
La conformité aux exigences énoncées en 4.1.1.1 pour le calcium, le potassium, le magnésium et le sodium
[5]
doit être déterminée en utilisant les méthodes décrites par l’American Public Health Association , les
[6]
méthodes référencées par l’US. Environmental Protection Agency , les méthodes référencées dans
la pharmacopée en vigueur ou d’autres méthodes d’analyse validées équivalentes. Les échantillons
doivent être collectés dans des conteneurs hermétiques. Pour garantir des déterminations précises,
les échantillons doivent être préparés de façon appropriée, notamment en utilisant des conteneurs de
mélange adaptés et en ajustant le pH si nécessaire.
La conformité aux exigences énoncées en 4.1.1.1 pour les nouveaux constituants de concentré et pour les
constituants de concentré non traditionnels doit être déterminée en utilisant des méthodes d’analyse
appropriées et validées.
Les niveaux maximaux de contaminants désignés dans l’ISO 23500-3 doivent être utilisés comme
référence pour l’eau de dialyse.
La conformité aux exigences concernant le contenu du liquide de dialyse doit être déterminée comme
indiqué dans le Tableau 1. D’autres méthodes d’essai sont autorisées, à condition qu’il ait été prouvé que
ces méthodes ont été validées de manière appropriée et qu’elles sont comparables aux méthodes citées.
Tableau 1 — Essais analytiques de composants chimiques
Composant Méthodes d’essai
Chromatographie en phase gazeuse, chromatographie en phase liquide, méthodes
Acétate
enzymatiques ou potentiométriques
Titrage acide et calcul, chromatographie par échange d’ions ou autre méthode de
Bicarbonate
dosage du CO total
Méthode titrimétrique à l’EDTA, absorption atomique (aspiration directe), spectromé-
Calcium trie de masse avec plasma à couplage inductif (aspiration directe) ou chromatographie
par échange d’ions
Polarimétrie, méthodes enzymatiques, chromatographie en phase liquide ou méthodes
Glucose
chimiques
Absorption atomique (aspiration directe), spectrométrie de masse avec plasma à cou-
Magnésium
plage inductif (aspiration directe) ou chromatographie par échange d’ions
Photométrie de flamme, absorption atomique (aspiration directe), spectrométrie de
Potassium masse avec plasma à couplage inductif (aspiration directe) ou chromatographie par
échange d’ions
Absorption atomique (aspiration directe), photométrie de flamme, spectrométrie de
Sodium masse avec plasma à couplage inductif (aspiration directe), électrode ionique spéci-
fique ou chromatographie par échange d’ions
5.2.2.2 Concentrations en soluté apporté de la poudre
Pour évaluer la concentration en soluté apporté des poudres sèches, il convient de mélanger le contenu
d’un emballage conformément aux instructions du fabricant et de le soumettre à essai comme indiqué
en 5.2.2.1.
5.2.3 Eau
La conformité aux exigences relatives à la qualité de l’eau, énoncées en 4.1.2, doit être déterminée en
utilisant les méthodes référencées dans l’ISO 23500-3.
5.2.4 Méthodes d’essai des contaminants microbiens pour les concentrés bicarbonate
Afin de garantir la conformité à 4.1.3.2, il convient de traiter et de soumettre à essai les échantillons
pour le dénombrement total des colonies viables en utilisant la technique de la membrane filtrante
ou d’autres méthodes d’essai standard validées telles que les techniques de plaque d’ensemencement
en surface ou de plaque d’ensemencement en masse. La technique de l’anse étalonnée ne doit pas être
utilisée.
Le Tableau 2 présente des méthodes recommandées. Ces méthodes ne fournissent qu’une indication
relative de la biocharge bactérienne, et non une mesure absolue. Il convient que le fabricant détermine
laquelle de ces méthodologies est appropriée aux circonstances, en tenant compte des avantages de
chacune.
Conformément à la pharmacopée américaine, «il convient de prendre la décision d’utiliser des t
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.
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