ISO 11040-6:2019
(Main)Prefilled syringes — Part 6: Plastic barrels for injectables and sterilized subassembled syringes ready for filling
Prefilled syringes — Part 6: Plastic barrels for injectables and sterilized subassembled syringes ready for filling
This document specifies materials, dimensions, quality, and performance requirements, as well as test methods for polymer barrels and sterilized subassembled syringes ready for filling, intended for single use only. This document also specifies those components that are part of the sterilized subassembled syringe ready for filling. Polymer barrels and sterilized subassembled syringes ready for filling in accordance with this document are intended for single use only. Components to complete the subassembled syringe, such as plunger and rod, are not specified in this document. Prefilled syringes can be produced on dedicated and specifically designed processing equipment such as inline moulding and filling. This document does not apply but can be used also for such dedicated prefilled syringes.
Seringues préremplies — Partie 6: Cylindres en plastique pour produits injectables et seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables
Le présent document spécifie les matériaux, les dimensions, la qualité et les exigences de performance ainsi que les méthodes d'essai pour les cylindres en polymère et les seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables à usage unique. Le présent document décrit également les différents composants de la seringue pré-assemblée stérilisée préremplissable. Les cylindres en polymère et les seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables conformes au présent document sont à usage unique. Les composants destinés à compléter la seringue pré-assemblée, tels que le bouchon de piston et la tige, ne sont pas décrits dans le présent document. Certaines seringues préremplies peuvent être préparées à l'aide d'un équipement dédié et spécialement conçu, tel qu'un équipement de moulage et de remplissage en ligne. Le présent document ne s'applique pas, mais peut néanmoins être également utilisé pour ces seringues préremplies dédiées.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11040-6
Second edition
2019-01
Prefilled syringes —
Part 6:
Plastic barrels for injectables and
sterilized subassembled syringes
ready for filling
Seringues préremplies —
Partie 6: Cylindres en plastique pour produits injectables et seringues
pré-assemblées stérilisées préremplissables
Reference number
©
ISO 2019
© ISO 2019
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Published in Switzerland
ii © ISO 2019 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope .1
2 Normative references .1
3 Terms and definitions . 2
4 General requirements .3
4.1 Quality systems . 3
4.2 Testing . 3
4.3 Documentation . 3
5 Dimensions and designation .4
5.1 Design including dimensions . . 4
5.2 Design requirements . 7
5.2.1 Head design . 7
5.2.2 Dead space . 7
5.2.3 Functional testing of Luer cone/Luer lock connection . 7
5.2.4 Flange breakage resistance. 7
5.2.5 Syringe tip breakage resistance . 7
6 Requirements .7
6.1 General . 7
6.2 Material . 8
6.2.1 General. 8
6.2.2 Duty of notification concerning modifications to polymers . 8
6.2.3 Needle . 8
6.2.4 Closure system . 9
6.2.5 Closure system integrity.10
6.3 Physical requirements .10
6.3.1 Sterilization .10
6.3.2 Clarity and transparency .10
6.3.3 Particulate contamination .10
6.3.4 Lubricants .11
6.4 Chemical requirements.11
6.5 Endotoxins and biological requirements .11
7 Graduation .12
8 Packaging and labelling .12
Annex A (informative) Examples of types of sterilized subassembled syringes ready for filling .13
Annex B (informative) Head designs .16
Annex C (normative) Test methods for syringe barrels .18
Annex D (informative) Sample preparation for endotoxin and particulate determination .24
Annex E (informative) Evaluation of syringe lubrication by glide force test method .28
Annex F (informative) Needle penetration test .31
Annex G (normative) Test methods for syringe closure systems .34
Annex H (informative) Dye solution tightness test .49
Annex I (informative) Guidance on materials .51
Bibliography .52
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see www .iso
.org/iso/foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 76 Transfusion, infusion and injection, and
blood processing equipment for medical and pharmaceutical use.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 11040-6:2012), which has been
technically revised. The main changes compared to the previous edition are as follows:
— Scope has been extended by adding sterilized subassembled syringes ready for filling. Appropriate
requirements and test methods have been included;
— general requirements have been added on quality systems, testing, and documentation;
— requirements on labelling have been revised;
— requirements on packaging have been added;
— requirements on syringes barrels have been revised by:
— adding requirements and related test methods for flange breakage and tip breakage (cone or
staked in needle head) resistance, and
— adding requirements on lubrication.
A list of all parts in the ISO 11040 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/members .html.
iv © ISO 2019 – All rights reserved
Introduction
Ampoules and injection bottles have been mainly used as primary packaging material for the
administration of injectables. However, for the injection of the liquid medicinal products stored in these
containers, a hypodermic syringe combined with the appropriate injection cannula is also needed. This
requires that the medicinal product be transferred into the hypodermic syringe before its final use. This
procedure is not only time-consuming; it can also easily result in mix-ups and possible contamination.
In conjunction with the appropriate sealing components, prefilled single-use syringes conforming to
this document form a safe system for the transport, storage and administration of medicine. Due to
relatively simple handling procedures, they permit fast injection of the medicinal products contained
within them.
Such prefilled syringes permit immediate injection of the product contained after relatively simple
handling. These syringes can also be used in injectors with automated functions where further and
particular requirements apply.
In more recent years, new technological developments have been made to provide prefilled syringes on
the basis of polymers as a material for the barrel of a prefilled syringe system; these developments have
been spurred by progress in polymer science and introduction of novel polymers.
This document can also be used by engineers as a basis for the development and marketing of
standardized filling and processing equipment, e.g. so-called tub and nest filling presentations.
Manufacturers of filling equipment and ancillary processing equipment can use this document to
achieve a certain degree of unification with regard to the design of these standardized items of
equipment.
Based on the dimensions of the prefilled syringes, appropriate components, such as rubber plungers,
tip caps, needle shields, and other closure systems can also be standardized. In conjunction with the
right sealing components, they offer a system for (parenteral) injectable use. It is advised to contact
the component and system provider for verifying the component compatibility, e.g. for silicone-oil free
or lubricant free systems or if specific matching of components is required. The producers of filling
machines can apply this document to achieve a degree of standardization in the equipment of the
machines.
For sterilized sub-assembled syringes ready for filling, the responsibility for the process steps relevant
1)
to the injectable product lies with the manufacturer . Following the assembly of the needle shield on
syringes with a staked needle or tip caps for the Luer cone version, the subassembled syringes are
placed into nests. The nests, in turn, are placed into a plastic tub. The syringes in the nest are protected
by means of an insert liner and the tub itself is sealed by a sealing lid (which is currently and, so
far, primarily achieved using a porous material). Thus, the tub properly sealed with the sealing lid
represents the “sterile barrier system”. The sealed tub is then wrapped into a sealable bag and, thus,
ready for sterilization. Various sterilization methods can be applied with polymer syringes e.g. Gamma,
E-beam, X-Ray irradiation, Moist Heat (autoclave), ethylene oxide.
The sterilized subassembled syringes ready for filling are delivered to the pharmaceutical companies
in a sterile condition, where they are processed on suitable machines.
Compatibility tests with the intended drug product are carried out under the responsibility of the
market authorization holder before the final approval is granted. This is described in 11040-8.
NOTE Primary packaging materials are an integral part of medicinal products. Thus, the principles of the
current Good Manufacturing Practices (cGMP) apply to the manufacturing of these components (e.g. ISO 15378).
1) Washing after injection moulding for endotoxin reduction can be eliminated provided that the moulding,
assembling and packaging steps into the sealed sterile barrier system (tub and nest) takes place in a monitored
cleanroom (ISO 14644) and accompanied by microbial cleanroom monitoring.
INTERNATIONAL STANDARD ISO 11040-6:2019(E)
Prefilled syringes —
Part 6:
Plastic barrels for injectables and sterilized subassembled
syringes ready for filling
1 Scope
This document specifies materials, dimensions, quality, and performance requirements, as well as test
methods for polymer barrels and sterilized subassembled syringes ready for filling, intended for single
use only.
This document also specifies those components that are part of the sterilized subassembled syringe
ready for filling.
Polymer barrels and sterilized subassembled syringes ready for filling in accordance with this
document are intended for single use only.
Components to complete the subassembled syringe, such as plunger and rod, are not specified in this
document.
Prefilled syringes can be produced on dedicated and specifically designed processing equipment such
as inline moulding and filling. This document does not apply but can be used also for such dedicated
prefilled syringes.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 7864:2016, Sterile hypodermic needles for single use — Requirements and test methods
ISO 7886-1, Sterile hypodermic syringes for single use — Part 1: Syringes for manual use
ISO 8871-1, Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use — Part 1: Extractables
in aqueous autoclavates
ISO 9626, Stainless steel needle tubing for the manufacture of medical devices — Requirements and
test methods
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 14971, Medical devices — Application of risk management to medical devices
ISO 80369-1, Small-bore connectors for liquids and gases in healthcare applications — Part 1: General
requirements
ISO 80369-7, Small-bore connectors for liquids and gases in healthcare applications — Part 7: Connectors
for intravascular or hypodermic applications
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https: //www .iso .org/obp
— IEC Electropedia: available at http: //www .electropedia .org/
3.1
customer
business entity which purchases syringe barrels (3.6) or sterilized subassembled syringes ready for filling
(3.7) and conducts further processing or filling as appropriate
3.2
manufacturer
business entity which performs or is otherwise responsible for the manufacturing of the syringe barrels
(3.6) (plastic barrels for injectables) or for the sterilized subassembled syringes ready for filling (3.7) by
the customer (3.1)
3.3
needle shield
syringe closure used with staked needle subassembled syringes that is designed to protect the needle
point/bevel from damage, to allow sterilization of the needle, and to maintain sterility of the contents
of the syringe and of the needle up to the time of injection
3.4
prefilled syringe
container system filled with the injectable product ready for injection
Note 1 to entry: Components of prefilled syringes are barrel, needle, closure system, plunger, and rod. Examples
of sterilized subassembled syringes ready for filling including components are given in Annex A.
3.5
staked needle syringe
syringe with a needle integrated into the barrel
Note 1 to entry: The fixation can be done by insert moulding, gluing or other bonding methods.
3.6
syringe barrel
cylindrical polymer body with front end and finger flange
Note 1 to entry: See Figure 1.
Note 2 to entry: The syringe barrel can be equipped with a staked needle.
3.7
sterilized subassembled syringe ready for filling
subassembly that has been pre-treated, consisting of a syringe barrel (3.6) and a closure system
Note 1 to entry: The subassembly has been pre-treated by applying the following processes, as applicable:
— injection moulding;
— assembling/lubricating needle;
— applying a lubricant to syringe barrel inner surface;
— sealing the syringe with a closure system;
— packaging (see ISO 11040-7);
2 © ISO 2019 – All rights reserved
— sterilization.
Note 2 to entry: Examples of sterilized subassembled syringes ready for filling including components are given
in Annex A.
3.8
syringe closure system
component or multi-component system designed to close the syringe system at the front end that is
designed to allow sterilization of the syringe tip and maintain sterility of the contents of the syringe up
to the time of injection
EXAMPLE Tip cap, needle shield (3.3), tamper-evident closure system.
4 General requirements
4.1 Quality systems
The activities described within this document shall be carried out within a formal quality system.
NOTE 1 ISO 15378 contains requirements for a suitable quality management system for primary packaging
materials for medicinal products.
NOTE 2 ISO 14971 can be used as a tool for conducting risk assessment.
NOTE 3 ISO 13485 can be used as a tool for design control during development phase and contains
requirements for a suitable quality management system.
4.2 Testing
4.2.1 Any suitable test system can be used when the required accuracy (calibration) and precision
(gauge repeatability and reproducibility) can be obtained. The gauge repeatability and reproducibility of
the test apparatus shall be no greater than 20 % of the allowed tolerance range for any given measurement.
For destructive test measurements, the gauge repeatability and reproducibility shall be no greater than
30 % of the allowed tolerance range. At a minimum, the gauge repeatability and reproducibility should
cover ±2 standard deviations (thereby covering approximately 95 % of the variation).
EXAMPLE A measurement system with a measurement specification limit of ±0,01 ml (range of 0,02 ml)
comes out of the gauge repeatability and reproducibility with a gauge repeatability and reproducibility/
tolerance range ratio of 20 %, which means that the gauge repeatability and reproducibility (four standard
uncertainties) equals 0,02 ml/5 = 0,004 ml. The uncertainty of the measurement is ±2 standard deviations (see
ISO/IEC Guide 98-3), which equals to 0,002 ml.
4.2.2 The sampling plans used for the selection and testing of sterilized subassembled syringes ready
for filling or components thereof shall be based upon statistically valid rationale.
NOTE Examples of suitable sampling plans are given in ISO 2859-1 and ISO 3951 (all parts).
4.2.3 Unless agreed otherwise, testing shall be performed at ambient laboratory conditions.
4.3 Documentation
4.3.1 Demonstration of conformity with the requirements of this document shall be documented.
4.3.2 All documentation shall be retained for a specified period of time. The retention period shall
consider factors such as regulatory requirements, expiration date, and traceability.
4.3.3 Documentation of conformity with the requirements can include, but is not limited to,
performance data, specifications, and test results from validated test methods.
4.3.4 Electronic records, electronic signatures, and handwritten signatures executed to electronic
records that contribute to validation, process control, or other quality decision-making processes shall
be reliable.
5 Dimensions and designation
5.1 Design including dimensions
5.1.1 The dimensions of the syringe barrel shall be as shown in Figure 1 and as given in Table 1.
The type of head design shall be agreed upon between the manufacturer and the customer. For the Luer
tip and the Luer lock design, ISO 80369-1 shall apply, and ISO 80369-7 apply.
5.1.2 If printing of the barrel is required, it shall be agreed between the manufacturer and the customer.
Key
1 front end
2 back end
NOTE 1 Edges can be slightly rounded.
NOTE 2 The design of the finger flange is agreed between the manufacturer and the customer.
Figure 1 — Typical example of a barrel and polymer finger flange for a prefilled syringe
4 © ISO 2019 – All rights reserved
The dimensions of the barrel shall be in accordance with Figure 1 and Table 1. These are the minimum
required dimensions. Depending on the application, any other dimensions should be agreed between
the manufacturer and the customer. Head designs of polymer barrels are shown in Annex B.
When there are particular dimensional requirements, which are common when a syringe is used in
combination with injectors, it is recommended that these requirements be agreed between the supplier
and the customer.
6 © ISO 2019 – All rights reserved
Table 1 — Barrel dimensions
Dimensions in millimetres
Nominal
Nominal dimension tolerances
volume
a
ml d d l l h d d
1 2 1 1 3 4
6,8 to 8,2 ± 0,1
0,5 4,6 to 4,8 ± 0,1 57,0 to 64,8 ± 0,2 47,5 to 54,1 ± 0,2 1,8 to 2,1 ± 0,1 13,4 to 13,8 ± 0,1 10,5 to 11,0 ± 0,1
b
6,8 to 9,7 ± 0,1
c
1 8,1 to 9,7 ± 0,1 6,3 to 6,5 ± 0,1 64,0 to 64,5 ± 0,2 54,0 to 54,5 ± 0,2 1,9 to 2,3 ± 0,1 13,7 to 13,8 ± 0,1 10,5 to 11,0 ± 0,1
d
1 10,8 to 11,4 ± 0,1 8,5 to 8,75 ± 0,1 45,9 to 46,9 ± 0,2 35,2 to 35,9 ± 0,2 1,9 to 2,3 ± 0,1 17,75 ± 0,1 14,70 ± 0,1
2,25 10,8 to 11,4 ± 0,1 8,5 to 8,75 ± 0,1 64,4 to 66,8 ± 0,2 53,9 to 54,6 ± 0,2 1,9 to 2,3 ± 0,1 17,75 ± 0,1 14,70 ± 0,1
3 10,8 to 11,6 ± 0,1 8,5 to 8,75 ± 0,1 82,4 to 84,6 ± 0,2 71,7 to 72,4 ± 0,2 1,9 to 2,3 ± 0,1 17,75 ± 0,1 14,70 ± 0,1
5 14,4 to 15,0 ± 0,1 11,7 to 12,2 ± 0,1 76,5 to 80,0 ± 0,2 64,3 to 66,7 ± 0,2 2,0 to 3,1 ± 0,15 22,9 to 23,1 ± 0,1 19,40 to 19,9 ± 0,1
10 16,6 to 18,0 ± 0,1 14,1 to 14,7 ± 0,1 97,7 to 100,5 ± 0,3 86,2 to 87,3 ± 0,2 2,0 to 3,1 ± 0,15 26,9 to 27,4 ± 0,1 21,50 to 21,9 ± 0,1
20 21,2 to 22,7 ± 0,15 18,2 to 19,1 ± 0,15 107,3 to 120,2± 0,3 95,6 to 109,1 ± 0,2 2,0 to 3,1 ± 0,15 32,25 to 39,0 ± 0,15 25,15 to 26,1± 0,15
128,8 to
e
50 29,2 to 32,3 ± 0,2 26,4 to 29,3 ± 0,2 118,7 to 128,2 ± 0,5 2,0 to 3,5 ± 0,2 45,00 to 50,1 ± 0,2 33,2 to 39,10 ± 0,2
e
151,2 ± 0,5
100 35,2 to 35,5 ± 0,2 31,8 to 32,2 ± 0,2 169,8 ± 0,5 156,4 ± 0,5 2,7 to 3,1 ± 0,2 47,65 ± 0,2 41,45 ± 0,2
a
For the specification of the inner diameter, the specification of the plunger shall be considered with regard to break loose force and sustaining force as well as for plunger/
barrel seal tightness. The size of the inner diameter also depends on the polymer material.
b
This range is dedicated to barrels with an integrated Luer lock.
c
Long.
d
Short or standard.
e
This range is required in order to consider particular applications, such as pumps and injectors.
5.2 Design requirements
5.2.1 Head design
The type of head design shall be agreed upon between the provider of the barrel component and the
customer responsible for filling and finishing the polymer prefilled syringe. For the Luer tip and the
Luer lock design, ISO 80369-7 shall apply. Annex B includes certain examples of head designs.
5.2.2 Dead space
When tested in combination with the selected plunger stopper, the dead space in the barrel and the tip
with the plunger stopper fully inserted shall be determined as given in ISO 7886-1. Specification should
be agreed upon between the manufacturer and customer.
5.2.3 Functional testing of Luer cone/Luer lock connection
The functional performance of the polymer prefilled syringe barrel with regard to the Luer tip or Luer
lock connection shall be demonstrated through performance testing in accordance with ISO 80369-7.
5.2.4 Flange breakage resistance
Syringe barrels shall provide an appropriate flange breakage resistance. Limit values are subject to
agreement between the manufacturer and the customer.
The flange breakage resistance shall be determined in accordance with C.1.
NOTE The flange breakage resistance test method is a reference test to provide a consistent measure for
comparison of the performance of different syringes and can potentially be used as a quality measure to assess
changes and monitor production. The test method can be adjusted to simulate specific use conditions of the
syringe system, e.g. use in auto-injectors.
5.2.5 Syringe tip breakage resistance
Syringe barrels shall provide an appropriate syringe tip breakage resistance. Limit values are subject
to agreement between the manufacturer and the customer.
The syringe tip breakage resistance shall be determined in accordance with C.2.
Diameter of syringe holder according to Figure C.4 shall be adjusted to the syringe outer diameter given
in Table C.1.
NOTE The syringe tip breakage resistance test method is a reference test to provide a consistent measure
for comparison of the performance of different syringes and can potentially be used as a quality measure to
assess changes and monitor production. The test method can be adjusted to simulate specific use conditions of
the syringe system, e.g. use in auto-injectors.
6 Requirements
6.1 General
The attention of the provider of the barrel component and the customer responsible for filling and
finishing the plastic prefilled syringe is drawn to applicable performance requirements in monographs
of, for example, the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), the United States Pharmacopoeia (USP) or the
Japanese Pharmacopoeia (JP).
The manufacturer shall have documented procedures for the design and development of sterilized
subassembled syringes ready for filling.
NOTE ISO 15378 and ISO 13485 contain requirements for a suitable quality management system for primary
packaging materials for medicinal products.
6.2 Material
6.2.1 General
The following properties should be considered when selecting the raw materials or components and
the design of the sterilized subassembled syringe ready for filling:
a) microbial barrier;
b) biocompatibility and toxicological attributes;
c) physical and chemical properties;
d) ability for sterilization and compatibility with respect to the intended sterilization process;
e) maintenance of sterility of the subassembly;
f) shelf-life limitations;
g) functionality regarding fill-finish;
h) robustness of the closure system during transport from the manufacturer to the customer.
The material shall exhibit the appropriate performance properties, e.g. oxygen and water vapour
permeability.
NOTE For guidance on materials, as well as polymer material codification, see Annex I.
6.2.2 Duty of notification concerning modifications to polymers
Change control and notification procedures, need to be in place between the company transforming the
polymer into a syringe and the pharmaceutical company using it for injectable drug products.
NOTE 1 Requirements are given in ISO 15378 and ISO 13485.
NOTE 2 Particular attention is drawn to change control procedures and notification of changes by suppliers of
raw material.
6.2.3 Needle
6.2.3.1 If the sterilized subassembled syringe ready for filling is delivered with a staked needle, the
requirements in 6.2.3.2 to 6.2.3.5 apply.
6.2.3.2 The needle shall fulfil the following material, dimensional, and design requirements:
— material and dimensions of the needle tubing shall be in accordance with ISO 9626; For tapered
needles, needle manufacturers shall define how to apply the functional tests, specifically needle
stiffness and resistance to breakage on the basis of a specific risk assessment carried out in
accordance with ISO 14971;
— the bonding strength between the syringe and the needle shall be in accordance with ISO 7864;
— actual needle length shall be in accordance with ISO 7864:2016, Figure 2.
8 © ISO 2019 – All rights reserved
When there are particular requirements on needle tip height from the flange or the shoulder, which are
both common when a syringe with staked needle is used in injectors, the dimension should be agreed
upon between the manufacturer and the customer.
Specific design features of the needle should be agreed upon between the manufacturer and the
customer.
6.2.3.3 The needle shall be surface-treated using a lubricant (e.g. silicone oil).
NOTE 1 This is to minimize the pain when the needle penetrates the skin during injection.
For silicone oil, attention is drawn to applicable requirements in respective pharmacopoeias Ph.
Eur.3.1.8, USP NF <> and silicone oil standards.
Limit values on needle penetration force may need to be established using a risk assessment and
usability engineering process.
Needle penetration force measurements can be useful to detect needle point and lubrication defects,
but might not be correlated with injection pain.
NOTE 2 A suitable test method for the determination of the needle penetration force is given in Annex F.
6.2.3.4 The needle lumen patency shall be as specified in ISO 7864, if applicable.
6.2.3.5 If adhesive is used for fixing the needle inside the tip, attention is drawn to the requirements of
relevant pharmacopoeias and/or other national or regional requirements. See also ISO 10993-1.
The fixation of the needle in the tip shall be tested in accordance with Clause G.1. This test method does
not specify a limit for the pull-out force because this is subject to agreement between the manufacturer
and the customer. See also limit values specified in ISO 7864.
6.2.4 Closure system
6.2.4.1 The material that can contact the injectable product shall meet applicable requirements of
ISO 8871-1. For additional regional or national requirements of pharmacopoeias, see type I or type II
requirements of Ph. Eur. 3.2.9, USP <381> and JP 7.03 that is applicable to volumes >100 ml.
6.2.4.2 The closure system shall allow for sterilization.
Conformity shall be demonstrated by suitable methods.
NOTE For ethylene oxide sterilization and/or steam sterilization, the design, including the material of the
closure system, ensures that all components have sufficient ethylene oxide gas and water vapour permeation so
that during sterilization, these gases reach both the cone of the Luer syringe and the needle through the sealing
components.
The closure system shall provide an appropriate liquid leakage resistance when tested in accordance
with G.2.
Limit values are subject to agreement between the manufacturer and the customer.
6.2.4.3 Luer conical fittings, if used, shall be in accordance with ISO 80369-7, ISO 80369-20, and
ISO 80369-1.
6.2.4.4 Luer Lock Adaptor (LLA) collar systems shall withstand a pull-off force of at least 22 N when
tested in accordance with G.3.
NOTE This pull-off force is consistent with the minimum needle pull-off force as specified in ISO 7864:2016,
Table 2, for needles with an outer diameter of 0,5 mm and smaller.
6.2.4.5 Luer Lock Adaptor (LLA) collar systems shall withstand a specified torque resistance when
tested in accordance with G.4.
The minimum torque resistance is subject to agreement between the manufacturer and the customer.
6.2.4.6 The design of closure systems shall be such that
— tip caps (if used) can be removed from the syringe with a reasonable torque force,
— tip caps or needle shields (as applicable) can be removed from the syringe with a reasonable pull-off
force, and
— tip caps or needle shields maintain the sterility of the Luer cone or needle.
The maximum allowed torque and the pull-off force, respectively, shall be agreed upon between the
manufacturer and the customer.
The test(s) shall be performed in accordance with G.5 and G.6, respectively.
6.2.5 Closure system integrity
The components of sterilized subassembled syringes ready for filling shall provide sealing against each
other during filling, applicable final sterilizations, and throughout storage and transport, also through
or in different external air pressures.
Closure system integrity shall be demonstrated with a validated method. The dye solution tightness
test in Annex H is a valuable method to test the tightness of a sterilized subassembled syringe ready for
filling in the design development phase.
NOTE Deterministic methods such as helium-leakage, high voltage leak detection as well as probabilistic
methods such as microbial ingress can be considered.
6.3 Physical requirements
6.3.1 Sterilization
Sterilized subassembled syringes ready for filling shall have been sterilized to a Sterility Assurance
−6
Level (SAL) of 10 using a suitable validated sterilization method (e.g. ISO 11135, ISO 17665-1,
ISO 11137 (all parts) or ISO 14937).
6.3.2 Clarity and transparency
Clarity and transparency requirements before and after sterilization as well as test methodology need
to be agreed upon between manufacturer and customer.
Any possible colouring, for example regarding light shielding, shall be agreed between the customer
and the manufacturer of the primary packaging material.
6.3.3 Particulate contamination
Sterilized subassembled syringes ready for filling shall be manufactured by processes that reduce the
risk of particulate contamination.
Current pharmacopoeias identify visible particulates as undesirable but do not define the size or put a
limit on the allowable number. It is recommended that the manufacturer and the customer agree upon
the size and number of visible particles and the test method.
The particle-related specifications given in pharmacopoeias (e.g. Ph. Eur., USP, JP) do not apply to empty
containers.
10 © ISO 2019 – All rights reserved
For sub-visible particles, the following applies:
— particles ≥10 µm: 600 max. per syringe;
— particles ≥25 µm: 60 max. per syringe.
NOTE 1 These limits have been derived from the USP <788> (small volume parenterals) limit values for
filled containers with a nominal volume of less than 100 ml. The limit of the subassembly, which is 10 % of the
USP <788>, supports the customer to fulfil the USP requirements on the syringe system. This value has been
chosen based on historical proven capability using the light obscuration method as given in D.2.
NOTE 2 See also Ph. Eur. 2.9.19, Ph. Eur. 2.9.20, USP <788>, JP 6.06, as well as JP 6.07.
6.3.4 Lubricants
For silicone oil, attention is drawn to applicable quality and quantity requirements in respective
pharmacopoeias. For other lubricants, appropriate in-house monographs shall be applied.
If the interior surfaces of the syringe barrel are lubricated, the lubricant shall not be visible, under
normal or corrected-to-normal vision, as droplets or particles. Limit values and distribution of the
amount of lubricant are subject to agreement between the manufacturer and the customer.
NOTE 1 Lubrication of the inner surface of the syringe barrel is applied in order to improve gliding properties.
This is usually done by siliconization (e.g. by application of a high-viscosity silicone oil to the inner syringe
surface or with silicone followed by curing treatment).
If silicone oil is used, attention is drawn to applicable requirements in respective pharmacopoeias
pharmacopoeias Ph. Eur.3.1.8, USP NF <>.
NOTE 2 Annex E includes a suitable test method for the determination of the quality and consistency of the
lubrication using a gliding force test.
6.4 Chemical requirements
The materials used for manufacturing the syringes shall be chosen such that the risk of them releasing
chemical constituents that can migrate into the injectables is minimized.
NOTE 1 For test methods, see regional or national pharmacopoeias or the EMA Guideline for chemical
[30]
constituents of extracts .
For investigation of extractables of the sterilized sub-assembled syringe, the impact of all packaging
materials around the syringe as provided to the customer shall be considered.
NOTE 2 The investigation can insure that printing inks or adhesive labels used on the polymer syringes do
not affect the performance of the syringe and do not pose an unacceptable risk towards the contents and/or the
patient.
6.5 Endotoxins and biological requirements
The material shall conform to biological requirements, i.e. toxic, cytotoxic, bacteriostatic, bactericidal,
pyrogenic or haemolytic reactions.
NOTE 1 In many countries, national or regional pharmacopoeias, state regulations or standards specify in
detail suitable tests for assessing biological safety. Examples are the Ph. Eur., USP and JP.
The required tests shall be agreed in accordance with ISO 10993-1 between the manufacturer of the
primary packaging material and the customer.
For endotoxins, the limit value for syringes shall be <0,25 EU/ml considering the nominal volume
according to Table 1.
NOTE 2 For rationale, see USP monograph on sterile water for injection according to USP <1231>.
Extraction method and testing are specified in regional and national pharmacopoeias:
— for extraction method, see USP <161>;
— for testing, see Ph Eur, 2.6.14, method c), USP <85> and JP 4.01.
NOTE 3 A sample preparation is given in Annex D. This is based on applicable pharmacopoeias.
7 Graduation
If fill-lines or graduation marks are applied, ISO 7886-1 can be considered.
8 Packaging and labelling
For packaging systems and labelling requirements for sterilized subassembled syringes ready for
filling, see ISO 11040-7.
Labelling of packaging of plastic barrels for injectables is subject to agreement between the
manufacturer and the customer.
12 © ISO 2019 – All rights reserved
Annex A
(informative)
Examples of types of sterilized subassembled syringes ready for
filling
A.1 Components
Figure A.1 a) to Figure A.1 d) illustrate common components of sterilized subassembled syringes ready
for filling.
a) Syringe with b) Syringe with Luer cone c) Syringe with Luer d) Syringe with inte-
staked needle lock cone and Luer lock grated Luer lock
adaptor
Key
1 needle shield 7 Luer lock adaptor
2 needle 8 rigid sleeve
3 syringe barrel 9 protective tamper-evident cap
4 tip cap 10 front end of the syringe
5 plunger 11 back end of the syringe
6 plunger rod 12 integrated Luer lock
NOTE Plunger (5) and plunger rod (6) are not within the scope of this document.
Figure A.1 — Examples of sterilized subassembled syringes ready for filling including
components of closure systems
14 © ISO 2019 – All rights reserved
A.2 Description of closure systems
A.2.1 General
Closure components close the syringe such that the injectable product remains entirely enclosed and
that microbiological contamination of the content of the syringe is avoided. The closure components
are mounted onto the syringe body of the sterilized subassembled syringe ready for filling by the
manufacturer. This subassembly is then packed in a suitable packaging system and then sterilized by
ethyle
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 11040-6
Deuxième édition
2019-01
Seringues préremplies —
Partie 6:
Cylindres en plastique pour
produits injectables et seringues
pré-assemblées stérilisées
préremplissables
Prefilled syringes —
Part 6: Plastic barrels for injectables and sterilized subassembled
syringes ready for filling
Numéro de référence
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ISO 2019
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Web: www.iso.org
Publié en Suisse
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Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Exigences générales . 3
4.1 Systèmes qualité . 3
4.2 Essais . 3
4.3 Documentation . 4
5 Dimensions et désignation . 4
5.1 Conception incluant les dimensions . 4
5.2 Exigences de conception . 7
5.2.1 Configuration de l'embout . 7
5.2.2 Volume résiduel . 7
5.2.3 Essais fonctionnels des raccords coniques Luer/Luer Lock . 7
5.2.4 Résistance à la rupture de la collerette . 7
5.2.5 Résistance à la rupture de l’embout de la seringue . 7
6 Exigences . 7
6.1 Généralités . 7
6.2 Matériau . 8
6.2.1 Généralités . 8
6.2.2 Devoir de notification concernant les modifications apportées aux polymères . 8
6.2.3 Aiguille . 8
6.2.4 Système de fermeture . 9
6.2.5 Intégrité du système de fermeture .10
6.3 Exigences physiques .10
6.3.1 Stérilisation .10
6.3.2 Clarté et transparence .10
6.3.3 Contamination particulaire .11
6.3.4 Lubrifiants .11
6.4 Exigences chimiques .11
6.5 Endotoxines et exigences biologiques .12
7 Graduation .12
8 Emballage et étiquetage .12
Annexe A (informative) Exemples de types de seringues pré-assemblées stérilisées
préremplissables .13
Annexe B (informative) Exemples de configurations d’embout de seringue .16
Annexe C (normative) Méthodes d'essai des corps de seringue .18
Annexe D (informative) Préparation d'échantillons pour la quantification des endotoxines
et des particules .24
Annexe E (informative) Évaluation de la lubrification des seringues par méthode d'essai
relative à la force de glissement .28
Annexe F (informative) Essai de pénétration de l'aiguille .31
Annexe G (normative) Méthodes d'essai des systèmes de fermeture des seringues .34
Annexe H (informative) Essai d'étanchéité avec solution colorante .50
Annexe I (informative) Recommandations relatives aux matériaux .53
Bibliographie .54
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Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l'Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/iso/avant -propos .html.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 76, Appareils de transfusion, de
perfusion et d'injection et appareils destinés au traitement du sang à usage médical et pharmaceutique.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 11040-6:2012), qui a fait l'objet
d'une révision technique. Les principales modifications par rapport à l'édition précédente sont les
suivantes:
— le domaine d'application a été élargi aux seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables. Les
exigences et méthodes d'essai appropriées ont été ajoutées;
— des exigences générales concernant les systèmes qualité, les essais et la documentation ont été
ajoutées;
— les exigences relatives à l'étiquetage ont été révisées;
— des exigences relatives à l'emballage ont été ajoutées;
— les exigences relatives aux corps de seringue ont été révisées moyennant:
— l'ajout d'exigences et de méthodes d'essai associées concernant la résistance à la rupture de la
collerette et de l'embout (conique ou à aiguille attachée); et
— l'ajout d'exigences relatives à la lubrification.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 11040 peut être consultée sur le site web de l'ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www .iso .org/fr/members .html.
Introduction
Pour l'administration de produits injectables, il est principalement fait usage d'ampoules et de flacons
d'injection comme matériaux d'emballage primaire. L’administration des produits pharmaceutiques
liquides conservés dans ce type de récipients nécessite toutefois l'utilisation d'une seringue
hypodermique associée à une aiguille d'injection appropriée. Cela signifie que le produit pharmaceutique
doit d'abord être transféré dans la seringue hypodermique avant d'être injecté. Ce processus est non
seulement chronophage, mais peut aussi facilement engendrer un risque de confusion et une éventuelle
contamination.
Associées à des éléments d'étanchéité appropriés, les seringues préremplies à usage unique conformes
au présent document constituent un dispositif sûr pour le transport, le stockage et l'administration des
produits pharmaceutiques. Leur manipulation relativement simple permet l'administration immédiate
du produit qu'elles contiennent.
Ces seringues préremplies permettent l'administration immédiate du produit contenu après une
manipulation relativement simple. Ces seringues peuvent également être utilisées en association avec
des injecteurs automatiques, auquel cas des exigences supplémentaires et particulières s'appliquent.
Au cours des dernières années, de nouveaux développements technologiques ont permis de mettre
au point des systèmes de seringues préremplies dont le corps est fabriqué à partir de polymères;
ces développements ont pu voir le jour grâce aux progrès accomplis en science des polymères et à
l'introduction de nouveaux matériaux.
Le présent document peut également être utilisé par des ingénieurs comme base pour la mise au
point et la commercialisation de matériels normalisés de remplissage et de fabrication, par exemple
les présentations dites «tub et nest» nids et barquettes. Les fabricants de matériels de remplissage et
de matériels de fabrication auxiliaires peuvent utiliser le présent document afin d'atteindre un certain
degré d'unification dans la conception de ces équipements normalisés.
En fonction des dimensions des seringues préremplies, des composants appropriés, tels que des
bouchons de pistons en caoutchouc, des capuchons, des protège-aiguilles et d'autres systèmes de
fermeture, peuvent également être normalisés. Associés à des éléments d'étanchéité appropriés, ils
forment un système qui permet l'administration (parentérale) de produits injectables. Il est conseillé de
contacter le fournisseur des composants et du système pour vérifier la compatibilité des composants,
notamment pour les systèmes sans huile de silicone ou sans lubrifiant, ou si des correspondances
spécifiques entre composants sont requises. Les fabricants de machines de remplissage peuvent
appliquer le présent document pour obtenir un certain niveau de normalisation pour les équipements
de leurs machines.
En ce qui concerne les seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables, la responsabilité des
1)
étapes de processus relatives au produit injectable incombe au fabricant . Après assemblage du
protège-aiguille sur les seringues avec aiguille attachée ou du capuchon sur la version cône Luer, les
seringues pré-assemblées sont placées dans ce que l'on appelle des nids, aussi nommés nests. Les nids
sont à leur tour placés dans un bac en plastique, aussi appelé tub. Les seringues placées dans le nid sont
protégées par un film séparateur et le bac est scellé par un opercule (qui est actuellement et jusqu'ici
principalement composé d'un matériau poreux). Le bac, correctement scellé par l'opercule, constitue
donc le «système de barrière stérile». Le bac scellé est ensuite enveloppé dans un sac scellable et, donc,
prêt à être stérilisé. Différentes techniques de stérilisation peuvent être appliquées aux seringues
polymères, par exemple, rayons gamma, faisceau d'électrons (eBeam), rayons X, chaleur humide
(autoclave), oxyde d'éthylène.
Les seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables sont livrées aux entreprises pharmaceutiques
à l'état stérile, et sont ensuite traitées par des machines adaptées.
1) Il est possible de supprimer l’étape de lavage visant à réduire les endotoxines à l’issue du moulage par injection,
à condition que les étapes de moulage, d'assemblage et d'emballage dans le système de barrière stérile scellé («tub
et nest» nids et barquettes) aient lieu dans une salle blanche surveillée microbiologiquement (ISO 14644).
vi © ISO 2019 – Tous droits réservés
Des essais de compatibilité avec le produit pharmaceutique ciblé sont réalisés sous la responsabilité du
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, avant que l'homologation finale ne soit accordée. Ce
point est décrit dans la norme 11040-8.
NOTE Les matériaux d'emballage primaire font partie intégrante des produits pharmaceutiques. Par
conséquent, les principes des bonnes pratiques de fabrication actuelles (BPFa) s'appliquent à la fabrication de ces
éléments (voir, par exemple, ISO 15378).
NORME INTERNATIONALE ISO 11040-6:2019(F)
Seringues préremplies —
Partie 6:
Cylindres en plastique pour produits injectables et
seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie les matériaux, les dimensions, la qualité et les exigences de performance
ainsi que les méthodes d'essai pour les cylindres en polymère et les seringues pré-assemblées stérilisées
préremplissables à usage unique.
Le présent document décrit également les différents composants de la seringue pré-assemblée stérilisée
préremplissable.
Les cylindres en polymère et les seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables conformes au
présent document sont à usage unique.
Les composants destinés à compléter la seringue pré-assemblée, tels que le bouchon de piston et la tige,
ne sont pas décrits dans le présent document.
Certaines seringues préremplies peuvent être préparées à l'aide d'un équipement dédié et spécialement
conçu, tel qu'un équipement de moulage et de remplissage en ligne. Le présent document ne s'applique
pas, mais peut néanmoins être également utilisé pour ces seringues préremplies dédiées.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique.
Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les
éventuels amendements).
ISO 7864:2016, Aiguilles hypodermiques stériles, non réutilisables — Exigences et méthodes d'essai
ISO 7886-1, Seringues hypodermiques stériles, non réutilisables — Partie 1: Seringues pour utilisation
manuelle
ISO 8871-1, Éléments en élastomère pour administration parentérale et dispositifs à usage
pharmaceutique — Partie 1: Substances extractibles par autoclavage en milieu aqueux
ISO 9626, Tubes d'aiguilles en acier inoxydable pour la fabrication de matériel médical — Exigences et
méthodes d'essai
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
ISO 14971, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
ISO 80369-1, Raccords de petite taille pour liquides et gaz utilisés dans le domaine de la santé — Partie 1:
Exigences générales
ISO 80369-7, Raccords de petite taille pour liquides et gaz utilisés dans le domaine de la santé — Partie 7:
Raccords à 6 % (Luer) destinés aux applications intravasculaires ou hypodermiques
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https: //www .iso .org/obp
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse http: //www .electropedia .org/
3.1
client
entité commerciale qui achète des corps de seringue (3.6) ou des seringues pré-assemblées stérilisées
préremplissables (3.7), et qui procède ensuite à leur traitement ou à leur remplissage selon le cas
3.2
fabricant
entité commerciale qui fabrique ou est responsable de la fabrication des corps de seringue (3.6) (cylindres
en plastique pour produits injectables) ou des seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables
(3.7) par le client (3.1)
3.3
protège-aiguille
capuchon de seringue utilisé avec les seringues pré-assemblées à aiguille attachée, qui est conçu pour
protéger la pointe/le biseau de l'aiguille des dommages, permettre la stérilisation de l'aiguille, et
préserver la stérilité du contenu de la seringue et de l'aiguille jusqu'au moment de l'administration
3.4
seringue préremplie
contenant rempli du produit injectable, prêt pour l'administration
Note 1 à l'article: Les composants d'une seringue préremplie sont le corps (cylindre), l'aiguille, le système de
fermeture, le bouchon de piston et la tige. Des exemples de seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables
incluant des composants sont représentés en Annexe A.
3.5
seringue avec aiguille attachée
seringue ayant une aiguille intégrée au cylindre
Note 1 à l'article: La fixation peut se faire par surmoulage d'un insert, collage ou autres méthodes d'assemblage.
3.6
corps de seringue, cylindre
corps en polymère de forme cylindrique doté d'une extrémité avant et d'une collerette
Note 1 à l'article: Voir Figure 1.
Note 2 à l'article: Le corps de seringue peut être pourvu d'une aiguille attachée.
3.7
seringue pré-assemblée stérilisée préremplissable
sous-ensemble ayant subi un prétraitement, composé d'un corps de seringue (3.6) et d'un système de
fermeture
Note 1 à l'article: Le sous-ensemble a été pré-traité par l'application des procédés ci-dessous, selon le cas:
— moulage par injection;
— assemblage/lubrification d'une aiguille;
— application d'un lubrifiant sur la surface interne du corps de seringue;
2 © ISO 2019 – Tous droits réservés
— obturation de la seringue avec un système de fermeture;
— emballage (voir ISO 11040-7);
— stérilisation.
Note 2 à l'article: Des exemples de seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables incluant des composants
sont donnés à l'Annexe A.
3.8
système de fermeture de seringue
composant ou système multi-composants conçu pour fermer l'extrémité avant du système de seringue,
permettre la stérilisation de l'embout de la seringue et préserver la stérilité du contenu de la seringue
jusqu'au moment de l'administration
EXEMPLE capuchon, protège-aiguille (3.3), système de fermeture inviolable.
4 Exigences générales
4.1 Systèmes qualité
Les activités décrites dans le présent document doivent être menées dans le cadre d'un système qualité
formalisé.
NOTE 1 L'ISO 15378 présente les exigences relatives à un système de management de la qualité adapté, destiné
aux matériaux d'emballage primaire pour produits pharmaceutiques.
NOTE 2 L'ISO 14971 peut servir d'outil pour mener une évaluation des risques.
NOTE 3 L'ISO 13485 peut servir d'outil de contrôle de conception lors de la phase de développement et contient
les exigences applicables à un système de management de la qualité adapté.
4.2 Essais
4.2.1 Tout système d'essai adapté peut être utilisé du moment que l'exactitude (étalonnage) et la
fidélité (indicateur de répétabilité et reproductibilité) exigées peuvent être obtenues. La répétabilité et
la reproductibilité (Gage R&R) de l'appareillage d'essai ne doivent pas être supérieures à 20 % de la
plage de tolérance autorisée pour une mesure donnée. Pour les mesures d'essais destructifs, l'indicateur
de répétabilité et reproductibilité ne doit pas être supérieur à 30 % de la plage de tolérance autorisée.
Il convient que l'indicateur de répétabilité et reproductibilité couvre, au minimum, ± 2 écarts-types (et
couvre ainsi environ 95 % de la variabilité).
EXEMPLE Un système de mesure ayant une limite de spécification de mesure de ± 0,01 ml (plage
de 0,02 ml) se trouve hors de la plage de répétabilité et reproductibilité, avec un rapport plage de répétabilité
et reproductibilité/plage de tolérance de 20 %, ce qui signifie que l'indicateur de répétabilité et reproductibilité
(quatre incertitudes types) équivaut à 0,02 ml/5 = 0,004 ml. L'incertitude de la mesure est de ± 2 écarts-types
(voir le Guide ISO/IEC 98-3), ce qui équivaut à 0,002 ml.
4.2.2 Les plans d'échantillonnage utilisés pour sélectionner et soumettre à essai les seringues pré-
assemblées stérilisées préremplissables ou leurs composants doivent s'appuyer sur des justifications
statistiquement valides.
NOTE L'ISO 2859-1 et l'ISO 3951 (toutes les parties) donnent des exemples de plans d'échantillonnage
adaptés.
4.2.3 Sauf accord contraire, les essais doivent être réalisés dans des conditions ambiantes de
laboratoire.
4.3 Documentation
4.3.1 La démonstration de la conformité aux exigences du présent document doit être documentée.
4.3.2 Toute la documentation doit être conservée pendant une durée définie. La durée de conservation
doit tenir compte de facteurs tels que les exigences réglementaires, la date d'expiration et la traçabilité.
4.3.3 La documentation relative à la conformité aux exigences peut inclure, sans s'y limiter, des données
de performance, des spécifications et des résultats d'essai provenant de méthodes d'essai validées.
4.3.4 Les enregistrements électroniques, les signatures électroniques et les signatures manuscrites
apposées sur des enregistrements électroniques contribuant à la validation, au contrôle des procédés ou
à d'autres processus de prise de décision touchant à la qualité doivent être fiables.
5 Dimensions et désignation
5.1 Conception incluant les dimensions
5.1.1 Les dimensions du corps de la seringue doivent être telles que représentées à la Figure 1 et
conformes aux indications données au Tableau 1.
Le type de configuration de l'embout doit faire l'objet d'un accord entre le fabricant et le client.
Pour les configurations avec embout Luer ou raccord Luer Lock, l'ISO 80369-1 doit s'appliquer et
l'ISO 80369-7 s'applique.
4 © ISO 2019 – Tous droits réservés
5.1.2 Si un marquage est exigé sur le corps de la seringue, il doit faire l'objet d'un accord entre le
fabricant et le client.
Légende
1 avant
2 arrière
NOTE 1 Les bords peuvent être légèrement arrondis.
NOTE 2 La conception de la collerette fait l'objet d'un accord entre le fabricant et le client.
Figure 1 — Exemple type d'un corps de seringue et d'une collerette en polymère pour seringue
préremplie
Les dimensions du corps de la seringue doivent être conformes à la Figure 1 et au Tableau 1. Il s'agit des
dimensions minimales exigées. Il convient que les autres dimensions, qui sont fonction de l'application,
fassent l'objet d'un accord entre le fabricant et le client. Les configurations d'embouts utilisables sur des
corps de seringue en polymère sont présentées en Annexe B.
En cas d'exigences dimensionnelles particulières, qui sont très courantes lorsqu'une seringue est
utilisée en association avec des injecteurs, il est recommandé que ces exigences fassent l'objet d'un
accord entre le fournisseur et le client.
6 © ISO 2019 – Tous droits réservés
Tableau 1 — Dimensions du corps de seringue
Dimensions en millimètres
Volume
Tolérances sur les dimensions nominales
nominal
a
ml d d l l h d d
1 2 1 1 3 4
6,8 à 8,2 ± 0,1
0,5 4,6 à 4,8 ± 0,1 57,0 à 64,8 ± 0,2 47,5 à 54,1 ± 0,2 1,8 à 2,1 ± 0,1 13,4 à 13,8 ± 0,1 10,5 à 11,0 ± 0,1
b
6,8 à 9,7 ± 0,1
c
1 8,1 à 9,7 ± 0,1 6,3 à 6,5 ± 0,1 64,0 à 64,5 ± 0,2 54,0 à 54,5 ± 0,2 1,9 à 2,3 ± 0,1 13,7 à 13,8 ± 0,1 10,5 à 11,0 ± 0,1
d
1 10,8 à 11,4 ± 0,1 8,5 à 8,75 ± 0,1 45,9 à 46,9 ± 0,2 35,2 à 35,9 ± 0,2 1,9 à 2,3 ± 0,1 17,75 ± 0,1 14,70 ± 0,1
2,25 10,8 à 11,4 ± 0,1 8,5 à 8,75 ± 0,1 64,4 à 66,8 ± 0,2 53,9 à 54,6 ± 0,2 1,9 à 2,3 ± 0,1 17,75 ± 0,1 14,70 ± 0,1
3 10,8 à 11,6 ± 0,1 8,5 à 8,75 ± 0,1 82,4 à 84,6 ± 0,2 71,7 à 72,4 ± 0,2 1,9 à 2,3 ± 0,1 17,75 ± 0,1 14,70 ± 0,1
5 14,4 à 15,0 ± 0,1 11,7 à 12,2 ± 0,1 76,5 à 80,0 ± 0,2 64,3 à 66,7 ± 0,2 2,0 à 3,1 ± 0,15 22,9 à 23,1 ± 0,1 19,40 à 19,9 ± 0,1
10 16,6 à 18,0 ± 0,1 14,1 à 14,7 ± 0,1 97,7 à 100,5 ± 0,3 86,2 à 87,3 ± 0,2 2,0 à 3,1 ± 0,15 26,9 à 27,4 ± 0,1 21,50 à 21,9 ± 0,1
107,3 à
20 21,2 à 22,7 ± 0,15 18,2 à 19,1 ± 0,15 95,6 à 109,1 ± 0,2 2,0 à 3,1 ± 0,15 32,25 à 39,0 ± 0,15 25,15 à 26,1 ± 0,15
120,2 ± 0,3
128,8 à
e
50 29,2 à 32,3 ± 0,2 26,4 à 29,3 ± 0,2 118,7 à 128,2 ± 0,5 2,0 à 3,5 ± 0,2 45,00 à 50,1 ± 0,2 33,2 à 39,10 ± 0,2
e
151,2 ± 0,5
100 35,2 à 35,5 ± 0,2 31,8 à 32,2 ± 0,2 169,8 ± 0,5 156,4 ± 0,5 2,7 à 3,1 ± 0,2 47,65 ± 0,2 41,45 ± 0,2
a
Pour la spécification du diamètre intérieur, la spécification du bouchon de piston doit tenir compte de la force d'activation et de la force de glissement ainsi que de l'étanchéité
du couple bouchon de piston/corps de seringue. Les dimensions du diamètre intérieur dépendent également du matériau polymère.
b
Cette plage concerne les corps de seringue avec un raccord Luer Lock intégré.
c
Course longue (l).
d
Course courte ou standard (s).
e
Cette plage est nécessaire dans le cas d'applications particulières, comme l'utilisation en association avec des pompes et des injecteurs.
5.2 Exigences de conception
5.2.1 Configuration de l'embout
Le type de configuration de l'embout doit faire l'objet d'un accord entre le fournisseur du cylindre et le
client chargé de remplir et de transformer la seringue en polymère préremplie en produit fini. Pour les
configurations avec embout Luer ou Luer Lock, l'ISO 80369-7 doit s'appliquer. L'Annexe B inclut certains
exemples de configurations d'embout.
5.2.2 Volume résiduel
Lors des essais en association avec le bouchon de piston sélectionné, le volume résiduel dans le
cylindre, et dans l'embout lorsque le bouchon de piston est enfoncé au maximum de sa course, doit être
déterminé comme indiqué dans l'ISO 7886-1. Il convient que la spécification fasse l'objet d'un accord
entre le fabricant et le client.
5.2.3 Essais fonctionnels des raccords coniques Luer/Luer Lock
Les performances fonctionnelles de l'embout Luer ou du raccord Luer Lock d'un corps de seringue en
polymère préremplie doivent être démontrées par un essai de performance réalisé conformément à
l'ISO 80369-7.
5.2.4 Résistance à la rupture de la collerette
La collerette des corps de seringue doit présenter une résistance à la rupture appropriée. Les valeurs
limites font l'objet d'un accord entre le fabricant et le client.
La résistance à la rupture de la collerette doit être déterminée conformément à C.1.
NOTE La méthode d'essai relative à la résistance à la rupture de la collerette est un essai de référence
qui fournit une mesure régulière en vue de comparer les performances de différentes seringues. Elle peut
éventuellement servir de mesure de qualité pour évaluer les changements et surveiller la production. La
méthode d'essai peut être ajustée pour simuler des conditions d'utilisation spécifiques du système de seringue,
par exemple l'utilisation dans des injecteurs automatiques.
5.2.5 Résistance à la rupture de l’embout de la seringue
L'embout d'un corps de seringue doit présenter une résistance à la rupture appropriée. Les valeurs
limites font l'objet d'un accord entre le fabricant et le client.
La résistance à la rupture de l'embout de seringue doit être déterminée conformément à C.2.
Le diamètre du porte-seringue conforme à la Figure C.4 doit être ajusté au diamètre extérieur de la
seringue, selon les indications données dans le Tableau C.1.
NOTE La méthode d'essai utilisée pour déterminer la résistance à la rupture d'un embout de seringue est
un essai de référence qui fournit une mesure régulière en vue de comparer les performances de différentes
seringues. Elle peut éventuellement servir de mesure de qualité pour évaluer les changements et surveiller la
production. La méthode d'essai peut être ajustée pour simuler des conditions d'utilisation spécifiques du système
de seringue, par exemple l'utilisation dans des injecteurs automatiques.
6 Exigences
6.1 Généralités
S'il y a lieu et sous réserve d'un accord entre le fournisseur du cylindre et le client en charge du
remplissage et de la finition de la seringue en plastique préremplie, il doit être fait référence aux
exigences de performance conformes aux monographies issues, par exemple, de la Pharmacopée
européenne (Ph. Eur.), de la Pharmacopée des États-Unis (USP, United States Pharmacopoeia) ou de la
Pharmacopée japonaise (JP, Japanese Pharmacopoeia).
Le fabricant doit disposer de procédures documentées pour la conception et le développement des
seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables.
NOTE L'ISO 15378 et l'ISO 13485 présentent les exigences relatives à un système de management de la
qualité adapté destiné aux matériaux d'emballage primaire pour produits pharmaceutiques.
6.2 Matériau
6.2.1 Généralités
Il convient de prendre en compte les propriétés suivantes lors du choix des matières premières ou des
composants et de la conception de la seringue pré-assemblée stérilisée préremplissable:
a) la barrière microbienne;
b) la biocompatibilité et les caractéristiques toxicologiques;
c) les propriétés physiques et chimiques;
d) la capacité de stérilisation et la compatibilité par rapport au procédé de stérilisation prévu;
e) la préservation de la stérilité du sous-ensemble;
f) la durée limite de stockage;
g) les performances eu égard aux étapes de remplissage et de finition;
h) la robustesse du système de fermeture lors du transport, du fabricant au client.
Le matériau doit présenter les caractéristiques de performance appropriées (par exemple perméabilité
à l'oxygène et à la vapeur d'eau).
NOTE Voir l'Annexe I pour des recommandations sur les matériaux ainsi que sur la codification du matériau
polymère.
6.2.2 Devoir de notification concernant les modifications apportées aux polymères
Des procédures de maîtrise et de notification des modifications doivent être mises en place entre
l'entreprise qui transforme le polymère en seringue et l'entreprise pharmaceutique qui l'utilise pour
des produits pharmaceutiques injectables.
NOTE 1 Les exigences sont énoncées dans l'ISO 15378 et l'ISO 13485.
NOTE 2 Une attention particulière est accordée aux procédures de maîtrise et de notification des modifications
apportées par les fournisseurs de matières premières.
6.2.3 Aiguille
6.2.3.1 Les exigences stipulées de 6.2.3.2 à 6.2.3.5 s'appliquent si la seringue pré-assemblée stérilisée
préremplissable est livrée avec une aiguille attachée.
6.2.3.2 L'aiguille doit satisfaire aux exigences suivantes en termes de matériau, de dimensions et de
conception:
— le matériau et les dimensions du tube d'aiguille doivent être conformes à l'ISO 9626; pour les aiguilles
biseautées, les fabricants d'aiguilles doivent définir comment appliquer les essais fonctionnels
concernant, notamment, la rigidité et la résistance à la rupture de l'aiguille sur la base d'une
évaluation des risques spécifique réalisée selon l'ISO 14971;
8 © ISO 2019 – Tous droits réservés
— la force de jonction entre la seringue et l'aiguille doit être conforme à l'ISO 7864;
— la longueur effective de l'aiguille doit être conforme à la Figure 2 de l'ISO 7864:2016.
En cas d'exigences particulières concernant la distance entre la pointe de l'aiguille et la collerette ou
l’épaulement du cylindre, qui sont communs lorsqu'une seringue avec aiguille attachée est utilisée dans
des injecteurs, il convient que la dimension fasse l'objet d'un accord entre le fabricant et le client.
Il convient que les caractéristiques de conception spécifiques de l'aiguille fassent l'objet d'un accord
entre le fabricant et le client.
6.2.3.3 La surface de l'aiguille doit être traitée avec un lubrifiant (par exemple, de l'huile de silicone).
NOTE 1 Ce procédé permet de minimiser la douleur lorsque l'aiguille pénètre dans la peau pendant l'injection.
Pour l'huile de silicone, l'attention est attirée sur les exigences applicables des pharmacopées
respectives, à savoir la Ph. Eur. 3.1.8, l'USP NF < > et les normes relatives à l'huile de
silicone.
Il peut être nécessaire de déterminer les valeurs limites de la force de pénétration de l'aiguille par le
biais d'une évaluation des risques et d'un processus d'ingénierie d'ergonomie.
Les mesures de la force de pénétration de l'aiguille peuvent être utiles pour détecter des défauts sur la
pointe de l'aiguille ou des défauts de lubrification, mais elles peuvent ne pas être corrélées à la douleur
à l'injection.
NOTE 2 Une méthode d'essai adaptée permettant de déterminer la force de pénétration de l'aiguille est décrite
en Annexe F.
6.2.3.4 La liberté de passage du canal de l'aiguille doit être telle que spécifiée dans l'ISO 7864, le cas
échéant.
6.2.3.5 Si un adhésif est utilisé pour fixer l'aiguille à l'intérieur de l'embout, l'attention est attirée sur
les exigences des pharmacopées pertinentes et/ou les autres exigences nationales ou régionales. Voir
également l'ISO 10993-1.
La fixation de l'aiguille dans l'embout doit être soumise à essai conformément à G.1. Cette méthode
d'essai ne spécifie pas de limite concernant la force d'arrachement, car elle fait l'objet d'un accord entre
le fabricant et le client. Voir également les valeurs limites spécifiées dans l'ISO 7864.
6.2.4 Système de fermeture
6.2.4.1 Le matériau susceptible d'entrer en contact avec le produit injectable doit répondre
aux exigences applicables de l'ISO 8871-1. Pour connaître les exigences régionales ou nationales
supplémentaires des pharmacopées, voir les exigences de type I ou II de la Ph. Eur. 3.2.9, de l'USP <381>
et de la JP 7.03 applicables aux volumes > 100 ml.
6.2.4.2 Le système de fermeture doit permettre la stérilisation.
La conformité doit être démontrée par des méthodes adaptées.
NOTE En ce qui concerne la stérilisation à l'oxyde d'éthylène et/ou à la vapeur, la conception (y compris le
matériau du système de fermeture) assure que tous les composants présentent une perméabilité suffisante à
l'oxyde d'éthylène et à la vapeur d'eau de sorte que, pendant la stérilisation, ces gaz atteignent à la fois le cône de
la seringue Luer et l'aiguille au travers des éléments d'étanchéité.
Le système de fermeture doit apporter une résistance appropriée aux fuites de liquide lors des essais
réalisés conformément à G.2.
Les valeurs limites font l'objet d'un accord entre le fabricant et le client.
6.2.4.3 Si des raccords coniques Luer sont utilisés, ils doivent être conformes à l'ISO 80369-7,
l'ISO 80369-20 et l'ISO 80369-1.
6.2.4.4 Les systèmes à collier LLA (adaptateur à verrouillage type Luer Lock, Luer Lock Adaptor) doivent
résister à une force d'arrachement d'au moins 22 N lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à G.3.
NOTE Cette force d'arrachement est conforme à la force minimale d'arrachement de l'aiguille spécifiée dans
l'ISO 7864:2016, Tableau 2, pour les aiguilles dont le diamètre extérieur est inférieur ou égal à 0,5 mm.
6.2.4.5 Les systèmes à collier LLA (adaptateur à verrouillage type Luer Lock) doivent résister à un
couple spécifique lorsqu'ils sont soumis à essai conformément à G.4.
La résistance minimale au couple fait l'objet d'un accord entre le fabricant et le client.
6.2.4.6 La conception des systèmes de fermeture doit être telle que les conditions suivantes soient
satisfaites:
— les capuchons, le cas échéant, peuvent être ôtés de la seringue par l'application d'un couple
raisonnable;
— les capuchons ou les protège-aiguilles (selon le cas) peuvent être ôtés de la seringue par l'application
d'une force d'arrachement raisonnable; et
— les capuchons ou les protège-aiguilles préservent la stérilité du cône Luer ou de l'aiguille.
Le couple et la force d'arrachement maximaux autorisés doivent faire l'objet d'un accord entre le
fabricant et le client.
Le ou les essais doivent être effectués conformément à G.5 et G.6, respectivement.
6.2.5 Intégrité du système de fermeture
Les composants des seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables doivent être étanches les
uns par rapport aux autres lors du remplissage, lors des stérilisations finales applicables, et tout au
long du stockage et du transport, y compris en cas de passage ou de stockage dans des conditions de
pression d'air extérieur différentes.
L'intégrité du système de fermeture doit être démontrée par une méthode validée. L'essai d'étanchéité
avec solution colorante de l'Annexe H est une méthode intéressante pour soumettre à essai l'étanchéité
d'une seringue pré-assemblée stérilisée préremplissable lors de la phase de développement de la
conception.
NOTE Des méthodes déterministes, telles que la détection de fuites à l'hélium, la détection de fuites par haute
tension, ainsi que des méthodes probabilistes, telles que la pénétration microbienne, peuvent être envisagées.
6.3 Exigences physiques
6.3.1 Stérilisation
Les seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables doivent avoir été stérilisées de telle manière
−6
à garantir un niveau d'assurance de la stérilité de 10 à l'aide d'une méthode de stérilisation validée
adaptée (par exemple, ISO 11135, ISO 17665-1, ISO 11137 (toutes les parties) ou ISO 14937).
6.3.2 Clarté et transparence
Les exigences de clarté et de transparence avant et après la stérilisation ainsi que la méthodologie
d'essai doivent faire l'objet d'un accord entre le fabricant et le client.
10 © ISO 2019 – Tous droits réservés
Toute coloration éventuelle, par exemple, à titre de protection contre la lumière, doit faire l'objet d'un
accord entre le client et le fabricant du matériau d'emballage primaire.
6.3.3 Contamination particulaire
Les seringues pré-assemblées stérilisées préremplissables doivent être fabriquées au moyen de
procédés qui réduisent le risque de contamination particulaire.
Les pharmacopées actuelles reconnaissent les particules visibles comme étant indésirables, mais
n'en définissent pas
...
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