ISO 10993-7:1995

NORME
Iso
INTERNATIONALE
10993-7
Première édition
1995-I o-1 5
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
Biological evaluation of medical devices -
Part 7: Ethylene oxide steriliza tion residuals
Numéro de référence
ISO 10993=7:1995(F)
Sommaire
Page
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1 Domaine d’application
2 Références normatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
3 Définitions
4 Prescriptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.1 Généralités
4.2 Classification des dispositifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3 Limites admissibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3.1 Dispositifs à contact permanent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.2 Dispositifs à exposition prolongée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.3 Dispositifs à exposition limitée . . 3
............................ ............................. 3
4.3.4 Situations particulières
4.4 Détermination des taux de résidus d’oxyde d’éthylène et de
chlorhydrate d’éthylène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.1 Considérations relatives à la sécurité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.2 Détermination des taux de résidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
4.4.3 Échantillonnage du produit
4.4.4 Rapports échantillon/liquide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.5 Conditions et temps d’extraction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.6 Extraction du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.7 Analyse et interprétation des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
5 Commercialisation du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.1 Commercialisation des produits en l’absence de courbes de
dissipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.2 Commercialisation des produits en présence de courbes de
dissipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
0 ISO 1995
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 l CH-l 211 Genève 20 l Suisse
Imprimé en Suisse
ii
0 ISO ISO 10993=7:1995(F)
Annexes
A ivaluation des résultats de la chromatographie en phase gazeuse
(chromatogrammes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B Détermination des taux d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
d’éthylène par chromatographie en phase gazeuse . . . . . . . . . . . . . . 14
C Facteurs influençant les résidus de produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
D Conditions d’extraction pour la détermination des taux résiduels
d’oxyde d’éthylène . . . . . . . . . . . . .“. 26
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
E Justificatifs
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
F Bibliographie
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 10993-7 a été élaborée conjointement par les
comités techniques lSO/lC 194, médicaux et lSO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néral Évaluation biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Évaluation et essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicité sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les in teractions avec le sang
- Partie 5: Essais de cytotoxicité: méthodes in vitro
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative à l’évalua tien biologique
[Rapport technique]
- Partie TO: Essais d’irritation et de sensibilisation
- Partie ? 1: Essais de toxicité systémique
- Partie 72: Préparation des échantillons et matériaux de référence
- Partie 13: Identification et quan tifica tion de produits de dégradation
de polymères
iv
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
- Partie 14: Identification et quantification de produits de dégradation
de céramiques
- Partie 15: Identification et quan tifica tion de produits de dégradation
de métaux et alliages revêtus et non revêtus
- Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
- Partie 17: Résidus de glutaraldéhyde et de formaldéhyde dans des
dispositifs médicaux stérilisés industriellement
Les annexes A et B font partie intégrante de la présente partie de NS0
10993. Les annexes C, D, E et F sont données uniquement à titre d’in-
formation.
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
Introduction
Les prescriptions des systèmes qualité pour la validation et la surveillance
de routine de la stérilisation à l’oxyde d’éthylène gazeux des produits
médicaux sont spécifiées dans les Normes internationales élaborées par
I’ISO/TC 198. Certaines prescriptions relatives aux essais biologiques, à la
sélection des essais et à la classification des dispositifs médicaux sont
traitées dans les différentes Normes internationales élaborées par
I’ISO/TC 194. Les prescriptions spécifiques aux résidus du procédé de
stérilisation à l’oxyde d’éthylène ou à d’autres procédés de stérilisation
sont rapportées à I’ISO/TC 194. D’autres Normes internationales sont
consacrées aux prescriptions particulières concernant les contrôles biolo-
giques pour des produits spécifiques.
Pour déterminer l’aptitude de l’oxyde d’éthylène pour la stérilisation de
dispositifs médicaux, il est important de s’assurer que les niveaux des ré-
sidus d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène présentent un mi-
nimum de risque pour le patient lors d’une stérilisation normale du produit.
L’oxyde d’éthylène est connu pour présenter de nombreux effets biologi-
ques. Lors de la mise au point de la présente partie de I’ISO 10993, ces
effets, qui se caractérisent par des irritations, des lésions organiques et
une mutagénicité rencontrés chez l’homme et l’animal, ainsi que des ef-
fets sur la reproduction et une carcinogénicité chez l’animal ont donc été
pris en considération. Les effets nocifs du chlorhydrate d’éthylène et de
l’éthylène glycol ont fait l’objet du même type de considérations. En pra-
tique, pour la plupart des dispositifs, l’exposition à l’oxyde d’éthylène et
au chlorhydrate d’éthylène est considérablement plus faible que les va-
leurs maximales prescrites dans la présente partie de I’ISO 10993.
Lors du développement et de la conception du produit, d’autres types de
matériaux et de procédés de stérilisation ont dû être envisagés pour mi-
nimiser l’exposition aux résidus. Les prescriptions de la présente partie
de I’ISO 10993 s’ajoutent aux prescriptions concernant les essais biologi-
ques à instaurer individuellement pour chaque dispositif médical, telles
quelles sont indiquées dans I’ISO 10993-I. Les prescriptions relatives aux
essais biologiques, associées aux valeurs limites résiduelles du procédé
de stérilisation, justifient ainsi la sécurité d’emploi d’un dispositif stérilise
à l’oxyde d’éthylène.
vi
~~~
ISO 10993=7:1995(F)
NORME INTERNATIONALE 0 ISO
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
ISO 10993-3: 1992, Évaluation biologique des disposi-
1 Domaine d’application
tifs médicaux - Partie 3: Essais concernant la
génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la
La présente partie de I’ISO 10993 prescrit les limites
reproduction.
admissibles des résidus d’oxyde d’éthylène et de
chlorhydrate d’éthylène pour des dispositifs médicaux
ISO 10993-I 0: 1995, Évaluation biologique des dispo-
individuels stérilisés à l’oxyde d’éthylène, les modes
Partie ? 0: Essais d’irritation et de
sitifs médicaux -
opératoires de mesure de l’oxyde d’éthylène et du
sensibilisation.
chlorhydrate d’éthylène et les méthodes de détermi-
nation de la conformité des dispositifs en vue de leur
commercialisation. Une documentation supplémen-
3 Définitions
taire et les lignes directrices sont également incluses
dans les annexes informatives.
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993,
Les dispositifs médicaux stérilisés à l’oxyde d’éthy-
les définitions données dans I’ISO 10993-I et les dé-
lène et ne présentant pas de contact avec le patient
finitions suivantes s’appliquent.
(dispositif de diagnostic in vitro) ne sont pas couverts
par la présente Norme internationale.
3.1 extraction avec simulation d’utilisation: Ex-
traction pour démontrer la conformité aux prescrip-
tions de la présente partie de I’ISO 10993 par
évaluation des taux résiduels acceptables pour le pa-
tient ou l’utilisateur, lors d’une utilisation de routine
2 Références normatives
d’un dispositif, par une méthode d’extraction à l’eau
qui simule l’utilisation du produit.
Les normes suivantes contiennent des dispositions
qui, par suite de la référence qui en est faite, consti-
NOTE 1 La charge de validation, reposant sur le labora-
tuent des dispositions valables pour la présente partie
toire chargé de l’analyse, est de démontrer que l’extraction
de I’ISO 10993. Au moment de la publication, les
avec simulation d’utilisation est réalisée dans des conditions
éditions indiquées étaient en vigueur. Toute norme
les plus astreignantes par rapport à l’utilisation prévue. II
est sujette à révision et les parties prenantes des ac-
convient de recourir à la simulation d’utilisation en suppo-
cords fondés sur la présente partie de I’ISO 10993
sant que le dispositif appartient à la classe la plus exigeante
sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les probable pour la durée d’exposition, et en prenant en
considération les tissus exposés et la température d’expo-
éditions les plus récentes des normes indiquées ci-
sition.
après. Les membres de la CEI et de I’ISO possèdent
le registre des Normes internationales en vigueur à
3.2 extraction exhaustive: Extraction nécessaire
un moment donné.
pour que la quantité d’oxyde d’éthylène ou de chlor-
ISO 10993-I : 1992, Évaluation biologique des disposi- hydrate d’éthylène retrouvée dans une extraction ul-
tifs médicaux - Partie 1: Lignes directrices pour le térieure représente moins de 10 % de celle détectée
lors de la première extraction, ou pour qu’il n’y ait plus
choix des essais.
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
d’augmentation significat ive de l’accumulation des
4.2 Classification des dispositifs
taux résiduels détectés.
En établissant les doses maximums journalières
NOTE 2 Comme il n’est pas possible de démontrer la
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène
nature exhaustive de la récupération des résidus, la défini-
qu’un dispositif médical est autorisé à délivrer aux
tion de l’extraction exhaustive est celle adoptée ci-dessus.
patients, les dispositifs doivent être classés en fonc-
tion de la durée du contact.
Les dispositifs doivent être classés dans une des
4 Prescriptions
trois catégories d’exposition conformément à
I’ISO 10993-I :1992, paragraphe 5.2:
NOTE 3 Les informations sur l’estimation des limites
dans la présente partie de I’ISO 10993, ainsi que d’autres
a) exposition limitée: dispositifs dont l’utilisation ou
informations et indications fondamentales et les lignes di-
rectrices ayant rapport à l’utilisation de la présente partie de le contact unique ou multiple probable est sus-
I’ISO 10993 se trouvent dans les annexes informatives. ceptible d’atteindre 24 h;
b) exposition prolongée: dispositifs dont l’utilisation
ou le contact unique, multiple, ou à long terme est
4.1 Généralités
susceptible de dépasser 24 h mais reste en des-
sous de 30 jours;
Le présent article prescrit les taux résiduels maxi-
mums admissibles d’oxyde d’éthylène présent indivi-
c) contact permanent: dispositifs dont l’utilisation ou
duellement dans chaque dispositif médical stérilisé
le contact unique, multiple, ou à long terme dé-
avec de l’oxyde d’éthylène, ainsi que les taux rési-
passe 30 jours.
duels maximums admissibles de chlorhydrate d’éthy-
lène pouvant être présents dans les dispositifs
NOTES
médicaux stérilisés avec de l’oxyde d’éthylène.
4 Si un matériau ou dispositif peut être classé dans plus
Aucune limite d’exposition n’est définie pour
d’une catégorie d’exposition, il convient d’appliquer les
I’éthylèneglycol, parce qu’une estimation du risque
prescriptions d’essai les plus rigoureuses. Avec des expo-
indique que lorsque l’oxyde d’éthylène résiduel est
sitions multiples, il convient que la décision conduisant au
contrôlé comme prescrit dans la présente partie de choix de la catégorie dans laquelle un dispositif est classé
prenne en compte l’effet cumulatif potentiel, sans négliger
I’ISO 10993, il est peu probable que des résidus
le temps durant lequel ces expositions auront lieu.
d’éthylèneglycol biologiquement significatifs soient
présents (voir E. 1).
5 Dans la présente partie de I’ISO 10993, ((utilisation mul-
tiple)) signifie l’utilisation répétée d’un même dispositif tel
Les prescriptions de la présente partie de I’ISO 10993
que présenté par le fabricant pour utilisation.
viennent s’ajouter aux prescriptions des essais biolo-
giques définis dans I’ISO 10993-I. Pour les dispositifs
stérilisés avec de l’oxyde d’éthylène, on doit prêter
une attention particulière à I’ISO 10993-3 et à 4.3 Limites admissibles
I’ISO 10993-I 0. Toutes les prescriptions applicables
de I’ISO 10993-I doivent prendre en compte le taux Pour chaque dispositif médical, les doses maximales
résiduel d’oxyde d’éthylène au moment de la libé- admissibles d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
ration d’e chaque dispositif médical individuel.
d’éthylène délivrées aux patients ne doivent pas dé-
passer les valeurs données ci-après pour la catégorie
Les résultats de l’estimation biologique du dispositif
d’exposition dans laquelle le dispositif a été classé
peuvent imposer des limites plus restrictives que cel-
conformément à 4.2.
les prescrites en 4.3, qui sont élaborées pour la pro-
tection contre des effets systémiques. Par exemple, NOTE 6 Les limites concernant les dispositifs à contact
permanent ou à contact prolongé sont exprimées comme
les irritations doivent être prise en considération pour
des doses moyennes maximales journalières. Ces limites
tous les dispositifs, en particulier pour les petits dis-
comportent également des contraintes supplémentaires
positifs (voir E.2). La présente partie de I’ISO 10993
concernant les premières 24 h d’une période d’exposition
ne tient pas compte des effets aigus localisés, pour
et, dans le cas des dispositifs à contact permanent, pour les
lesquels les données disponibles sont insuffisantes.
premiers 30 jours. Ces contraintes établissent les limites
Particulièrement pour les petits dispositifs, l’attention
quantitatives d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthy-
doit être portée sur le potentiel de ces effets et la
lène qui peuvent être délivrées au patient pendant ces pre-
concentration d’oxyde d’éthylène par unité de sur-
mières périodes. Le procédé utilisé pour l’établissement des
face. limites admissibles est décrit en E.2.

Q ISO ISO 10993=7:1995(F)
4.3.1 Dispositifs à contact permanent 4.3.4 Situations particulières
Pour les systèmes à dispositifs multiples, les limites
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
doivent s’appliquer individuellement pour chaque dis-
ministrée au patient ne doit pas dépasser 0,l mg par
positif.
jour. En outre, la dose maximale d’oxyde d’éthylène
ne doit pas dépasser
Les résidus d’oxyde d’éthylène sur les lentilles
intraoculaires ne doivent pas dépasser 0,5 pg d’oxyde
20 mg dans les premières 24 h;
d’éthylène par lentille et par jour, ni 1,25 pg par len-
tille.
60 mg dans les premiers 30 jours;
Pour les oxygénateurs et séparatrices de cellules, la
2,5 g sur toute une vie.
dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène admi-
nistrée au patient ne doit pas dépasser 60 mg.
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
Iène administrée au patient ne doit pas dépasser
Pour les appareils de dialyse extracorporelle, les Iimi-
2 mg par jour. En outre, la dose maximale de chlor-
tes des taux d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
hydrate d’éthylène ne doit pas dépasser
d’éthylène spécifiées précédemment pour les caté-
gories d’exposition prolongée et limitée s’appliquent,
12 mg dans les premières 24 h;
mais la dose admissible d’oxygène d’éthylène pour
toute une vie peut être supérieure.
60 mg dans les premiers 30 jours;
NOTE 8 La justification concernant la spécification des li-
50 g sur toute une vie.
mites du taux d’oxyde d’éthyléne pour certains dispositifs
qui ne sont pas en accord avec les prescriptions générales
est décrite en E.2.1.3.
4.3.2 Dispositifs à exposition prolongée
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
ministrée au patient ne doit pas dépasser 2 mg par
4.4 Détermination des taux de résidus
jour. En outre, la dose maximale d’oxyde d’éthylène
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
ne doit pas dépasser
d’éthylène
20 mg dans les premières 24 h;
Le mode opératoire, pour déterminer la conformité à
4.3, consiste à extraire les résidus d’un échantillon, à
60 mg dans les premiers 30 jours.
déterminer la quantité de résidus, à analyser et à in-
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
terpréter les données.
Iène administrée au patient ne doit pas dépasser
2 mg par jour. En outre, la dose maximale de chlor-
4.4.1 Considérations relatives à la sécurité
hydrate d’éthylène ne doit pas dépasser
DANGER - II importe que les analystes et autres
12 mg dans les premières 24 h;
personnes travaillant sur les échantillons effec-
tuent tout travail demandant l’emploi de produits
60 mg dans les premiers 30 jours.
chimiques et de solvants nécessaires à ces mé-
thodes sous une hotte aspirante et avec des vê-
tements protecteurs adaptés. Ces personnes sont
4.3.3 Dispositifs à exposition limitée
invitées à consulter les fiches de données de sé-
curité (FDS) de chaque substance chimique avant
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
toute utilisation.
ministrée au patient ne doit pas dépasser 20 mg.
4.4.1.1 Oxyde d’éthylène
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
lène administrée au patient ne doit pas dépasser
L’oxyde d’éthylène est un gaz inflammable, irritant
12 mg.
pour les surfaces corporelles et très explosif, II est
mutagène dans de nombreux cas, possède des pro-
NOTE 7 L’utilisation simultanée de plus d’un dispositif ou
priétés fœtotoxiques et tératogènes; il peut altérer la
l’utilisation de dispositifs dans le traitement des nouveau-
fonction testiculaire et produire des lésions dans de
nés peut avoir comme conséquence une exposition sup-
plémentaire, comme décrit en E.2.1.1. nombreux organes de l’organisme. Dans les études
ISO 10993=7:1995(F)
0 ISO
de carcinogénèse réalisées chez l’animal, l’exposition
cessaire d’éprouver davantage le dispositif médical
par inhalation a produit plusieurs types de modifica- par une extraction avec simulation d’utilisation. Lors-
tions néoplasiques (leucémie, tumeur cérébrale et tu- qu’une extraction exhaustive est utilisée, il convient
meur de la glande mammaire), alors que l’ingestion de prêter une attention particulière aux limites pres-
ou l’administration sous-cutanée n’ont produit de tu-
crites en 4.3 pour les premières 24 h et les premiers
meurs qu’au niveau du site de contact. Un auteur a
30 jours.
montré que la fréquence des cancers et de la morta-
Plusieurs méthodes analytiques pour ces taux de ré-
lité est plus élevée chez les personnes exposées.
sidus dans la stérilisation à l’oxyde d’éthylène ont été
Cependant, les données de plusieurs études récentes
décrites et critiquées
dans la littérature (voir
réalisées chez les personnes exposées ne corrobo-
l’annexe F). Ces méthodes, qui ont été comparées
rent pas ce résultat.
et évaluées par des études entre laboratoires,
conduites par des personnes bien informées et tra-
4.4.1.2 Chlorhydrate d’éthylène
vaillant dans des laboratoires bien équipés, sont dé-
crites dans l’annexe B. Cependant, l’énorme diversité
Le chlorhydrate d’éthylène est un liquide inflammable,
des matériels et des méthodes de construction des
irritant pour les surfaces corporelles, présentant une
dispositifs médicaux stériles peut, dans certains cas,
toxicité aiguë et rapidement absorbé à travers la peau
encore présenter des problèmes dans la détermi-
en quantité toxique. II présente un faible potentiel
nation des taux de résidus d’oxyde d’éthylène et de
mutagène, et semble produire quelques effets
chlorhydrate d’éthylène en utilisant les méthodes dé-
fœtotoxiques et tératogènes; il peut produire des Ié-
crites dans l’annexe B.
sions dans différents organes tels que les poumons,
les reins, le système nerveux central et le système
Par conséquent, toute méthode validée dont on a dé-
cardio-vasculaire. II ne présente pas d’effets dans les
montré qu’elle est valable (c’est-à-dire avec une
études de carcinogénèse réalisées chez l’animal.
exactitude, une précision, une linéarité, une sensibilité
et une sélectivité démontrées) peut être utilisée.
4.4.2 Détermination des taux de résidus
L’annexe A contient les prescriptions générales de
validation, et l’annexe B les méthodes pouvant être
Une méthode validée d’extraction et de mesure doit
utilisées comme méthodes de référence pour évaluer
être utilisée pour déterminer la quantité d’oxyde
d’autres méthodes par comparaison.
d’éthylène et, le cas échéant, la quantité de chlorhy-
drate d’éthylène délivrée au patient.
4.4.3 Échantillonnage du produit
NOTE 9 S’il n’est pas détecté de chlorhydrate d’éthylène
sur la base des résultats des analyses réalisées en utilisant
4.4.3.1 Échantillons représentatifs
les méthodes données en 8.52 et B.5.7, il n’est pas né-
cessaire d’effectuer un contrôle supplémentaire de pré-
Les échantillons destinés à être analysés pour déter-
sence de chlorhydrate d’éthylène.
miner la présence de résidus doivent être sélection-
nés de façon à être réellement représentatifs du
Les méthodes validées conformes à cette prescrip-
produit. Au moment de la sélection des échantillons,
tion sont décrites dans l’annexe B. Cependant, toute
il convient de prêter une attention particulière aux
méthode dont on a démontré qu’elle est analyti-
nombreux facteurs décrits dans l’annexe C. Dans la
quement bonne peut être utilisée, à condition qu’elle
mesure où plusieurs de ces facteurs influencent non
ait été validée en démontrant que le système se
seulement les taux initiaux de résidus présents dans
conforme aux prescriptions définies dans l’annexe A
les composants du dispositif, mais également la vi-
et qu’elle ait été évaluée par comparaison aux mé-
tesse de dissipation des résidus, ils doivent
thodes de référence contenues dans l’annexe B.
également être pris en considération lorsque les
Le principe directeur pour sélectionner la méthode
échantillons à essayer sont recueillis sur la charge
d’extraction appropriée (4.4.6) pour la détermination
traitée et envoyés au laboratoire pour être analysés.
quantitative de l’oxyde d’éthylène et, si nécessaire,
L’enlèvement des échantillons de produit sur la
du chlorydrate d’éthylène est l’évaluation de la dose
charge traitée immédiatement après l’achèvement
délivrée au patient,
de manière à démontrer la
d’un cycle de stérilisation, et l’envoi à un laboratoire
conformité aux exigences de 4.3.
situé loin du site de stérilisation, ou le stockage dans
Lorsque toutes les limites applicables exposées en
le laboratoire pour une analyse ultérieure, peuvent
4.3 sont respectées et que les résidus se révèlent
compromettre les corrélations entre les niveaux rési-
suivre les prescriptions relatives au produit soumis à
duels retrouvés sur les échantillons et ceux du reste
l’essai par une extraction exhaustive, il n’est pas né-
de la charge. En outre, si les échantillons ne peuvent
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
matériaux sont extraits de ce ((blanc» et qu’ils pré-
être recueillis sur la charge et manipulés de façon à
sentent des temps de rétention contradictoires ou se
ce que l’effet sur les conditions d’aération de
chevauchant mis en évidence dans les résultats de la
l’échantillon soit négligeable, une expérience permet-
tant d’établir les relations entre l’aération de I’échan- chromatographie en phase gazeuse, les paramètres
tillon et celle de la charge à diverses saisons de de la chromatographie doivent être modifiés de façon
l’année doit être réalisée. à séparer le pic d’interférence du pic correspondant
au produit analysé, sinon une autre méthode d’ana-
lyse doit être utilisée.
4.4.3.2 Manipulation des échantillons
Des précautions doivent être prises pour minimiser
ou contrôler les effets des conditions de laboratoire 4.4.4 Rapports échantillon/liquide
sur la vitesse d’aération des échantillons à soumettre
Le volume de liquide utilisé pour extraire les résidus
à l’essai, ayant été retirés d’une charge traitée (voir
également C.1.5). En outre, la sécurité de l’opérateur des dispositifs médicaux ou des parties représen-
et de l’analyste doit être assurée. tatives de ces dispositifs doit être suffisant pour
maximaliser l’efficacité d’extraction tout en mainte-
II convient que les échantillons soient maintenus avec
nant la sensibilité de la détection. La nature et la taille
la charge de produit jusqu’au jour de l’analyse et que
de l’échantillon détermine donc ce qui constitue le
l’intervalle de temps entre le retrait des échantillons
volume optimal de liquide pour l’extraction. Les rap-
d’une zone d’aération contrôlée et le début de I’ex-
ports échantillon/liquide d’extraction pour divers dis-
traction soit réduit au maximum.
positifs médicaux sont généralement compris entre
1:2 et 1 :lO (c’est-à-dire entre 1 g dans 2 ml et 1 g
Lorsque l’analyse est différée, les échantillons doivent
dans 10 ml). Les dispositifs composés de matériaux
être scellés, envoyés, et stockés congelés. Les
très absorbants ou ceux nécessitant un remplis-
échantillons doivent être envoyés dans de la
sage pour mener à bien l’extraction des résidus sont
carboglace par un service de livraison de nuit. La
susceptibles de nécessiter des rapports
carboglace doit être maintenue dans le conteneur de
d’échantillon/liquide d’extraction reflétant une aug-
livraison pendant toute la livraison et être présente
mentation du volume de liquide. Dans tous les cas,
lorsque l’emballage est ouvert au laboratoire. II est
les rapports échantillon/liquide d’extraction ne doivent
également possible de prélever directement sur la
pas altérer la sensibilité de la détection.
charge de produit les échantillons à soumettre à I’es-
sai, avec l’intervalle de temps désiré par rapport à
l’aération, et de les placer immédiatement dans un li-
4.4.5 Conditions et temps d’extraction
quide d’extraction approprié ou dans un flacon à vo-
lume mort, scellé puis envoyé au laboratoire pour
L’objectif de l’extraction d’un produit est d’indiquer la
analyse.
quantité délivrée au patient dans le pire des cas lors
d’une utilisation réelle du dispositif. En cas d’expo-
Les échantillons doivent être préparés en suivant les
sition limitée, la dose considérée est quotidienne.
instructions spécifiées dans le mode d’emploi du
Pour une exposition prolongée, elle est quotidienne
produit.
ou mensuelle; pour un contact permanent, elle est
II convient que les échantillons à analyser soient pla- quotidienne, mensuelle ou correspond à la totalité de
cés sous une hotte aspirante et retirés de leur em- la vie. Comme cela est indiqué dans l’annexe E, une
ballage. II convient que les extractions débutent le extraction exhaustive réalisée de la façon décrite ci-
plus vite possible après l’ouverture de l’emballage ou dessous peut constituer une alternative utile quand il
la fin des préparations préliminaires des solutions uti- s’agit de dispositifs à contact permanent, étant donné
lisées pour l’analyse. que les contraintes à plus court terme sont assurées.
4.4.3.3 Échantillons à blanc
4.4.6 Extraction du produit
Pour s’assurer qu’aucun autre composant formant la
II existe deux méthodes d’extraction fondamentales
matrice de l’échantillon et comportant le même temps
employées pour déterminer les taux résiduels de la
de rétention que les résidus à déterminer soit présent,
il convient d’évaluer la possible présence de ce type stérilisation à l’oxyde d’éthylène dans les dispositifs
d’interférence par un blanc d’échantillon, en procé- médicaux: l’extraction avec simulation d’utilisation, qui
dant à une extraction d’un échantillon non stérilisé est la méthode de référence, et l’extraction exhaus-
avec la même méthode que celle mise en œuvre pour tive, qui représente une alternative acceptable dans
des échantillons stérilisés à l’oxyde d’éthylène. Si des certaines situations. Le choix de la méthode d’extrac-
0 es0
ISO 10993=7:1995(F)
normale du produit ne sont pas n éces saire ment semblables
tion doit être basé sur l’utilisation prévue du dispositif.
au taux résiduel total du produit
Des exemples de méthodes d’extraction proposées
sont décrits dans l’annexe D.
L’eau et d’autres systèmes aqueux (Kroes et a/.,
1985) constituent les liquides d’extraction les plus
La méthode d’extraction choisie doit représenter
couramment utilisés pour recueillir les résidus
l’utilisation prévue du produit avec les conditions les
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène dans
plus éprouvantes pour le patient et pas seulement
les extractions avec simulation d’utilisation. Ces liqui-
une analyse expéditive ou une minimisation de la
concentration apparente des résidus. des aqueux sont utilisés pour l’élution des résidus
d’oxyde d’éthylène de l’échantillon plutôt que pour
Les durées et les températures d’extraction doivent
dissoudre l’échantillon lui-même. Si l’objectif est de
être basées sur la nature et la période d’exposition du
simuler l’utilisation du produit en remplissant le dis-
patient au dispositif comme décrit en 4.2 et 4.3.
positif médical, il convient que cette opération soit
effectuée de façon à éliminer toute poche d’air. Si
l’analyse n’est pas réalisée immédiatement, il
4.4.6.1 Extraction avec simulation d’utilisation
convient que l’extrait soit décanté de l’échantillon et
(méthode de référence)
scellé dans un flacon en poly(tétrafluoroéthyIène)
(PTFE) muni d’un bouchon à septum.
4.4.6.1 .l L’extraction aqueuse avec simulation d’uti-
lisation est la méthode de référence qui est la seule
Le volume mort du flacon contenant une solution
à produire des résultats directement comparables aux
étalon ou un extrait doit représenter moins de 10 %
limites prescrites en 4.3. Ces limites sont exprimées
du volume total. L’extrait peut être stocké au réfrigé-
en terme de dose d’oxyde d’éthylène et de chlorhy-
rateur pendant plusieurs jours (voir l’annexe E) mais,
drate d’éthylène délivrée aux patients.
lorsqu’on a recours à l’extraction à l’eau, il convient
d’être prudent, puisque l’oxyde d’éthylène peut se
Puisqu’il s’avère nécessaire d’évaluer les taux rési-
transformer en éthylèneglycol ou en chlorhydrate
duels délivrés au patient ou à tout autre utilisateur au
d’éthylène au cours du stockage de l’extrait (Chesler
cours de l’utilisation de routine des dispositifs médi-
et a/., 1985). II incombe à l’analyste d’évaluer cette
caux, il est nécessaire de recourir à des méthodes
possibilité de transformation lors du stockage sur le
d’extraction avec simulation d’utilisation. Celle-ci doit
lieu de l’analyse.
être réalisée dans les conditions les plus éprouvantes
par rapport à l’utilisation prévue.
4.4.6.1.2 L’extraction exhaustive représente une al-
Par exemple, de nombreux dispositifs en contact avec
ternative acceptable et peut fournir des informations
le sang ou parentéraux peuvent être extraits à l’eau,
utiles. Elle produit des résultats qui tendent à repré-
ou avec d’autres liquides aqueux, en remplissant ou
senter une dose égale ou supérieure à celle que le
en purgeant la tubulure selon le cas. Les échantillons patient peut recevoir. Parce qu’une telle extraction
doivent être extraits pendant un temps supérieur ou exclut le mesurage d’une dose en fonction de la du-
égal à la durée maximale d’une utilisation unique (ou rée, cela ne garantit pas que la masse des résidus n’a
celle assurant une extraction totale), et à des tempé- pas été délivrée au premier jour ou durant le premier
ratures reflétant de façon la plus réelle qui soit les
mois d’exposition. Cependant, lorsque toutes les li-
conditions d’une simulation d’utilisation. Une autre
mites applicables exposées en 4.3 sont respectées
possibilité consiste à préparer une série d’extraits (au et que les résidus se révèlent respecter les prescrip-
moins trois) représentant diverses périodes de temps tions relatives au produit soumis à l’essai par une ex-
plus courtes, à partir desquelles les taux d’extraction traction exhaustive, il n’est pas nécessaire d’éprouver
peuvent être utilisés pour calculer les effets d’une d’avantage le dispositif médical par une extraction
exposition plus longue ou répétée quotidiennement. avec simulation d’utilisation. Lorsqu’une extraction
exhaustive est utilisée, il convient de prêter une at-
Pour déterminer la dose d’oxyde d’éthylène et, le cas
tention particulière aux limites exprimées en 4.3 pour
échéant, la dose de chlorhydrate d’éthylène délivrée
les premières 24 h et les premiers 30 jours.
au patient ou à l’utilisateur au cours de l’utilisation
normale du produit, des méthodes d’extraction
4.4.6.2 Extraction exhaustive (autre méthode
aqueuse avec simulation d’utilisation sont employées.
acceptable)
Un mode opératoire d’extraction avec simulation
d’utilisation doit être validé pour montrer le niveau réel
4.4.6.2.1 Les méthodes d’extraction exhaustive sont
d’exposition des patients”
destinées à récupérer la totalité des résidus présents
dans un dispositif médical. Pour déterminer les taux
NOTE 10 Les quantités d’oxyde d’éthyléne (ou de chlor-
hydrate d’éthylène) extraites en simulant une utilisation d’oxyde d’éthylène, les méthodes d’extraction utili-

0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
sées comprennent une extraction thermique suivie de vent être utilisées pour procéder à l’analyse initiale
l’analyse des gaz présents dans le volume mort, des d’un matériau donné, afin de valider le caractère
extractions avec solvants, suivies soit d’une analyse quantitatif de la récupération. En ce qui concerne les
des gaz de l’extrait, présents dans le volume mort, dispositifs médicaux contenant une relativement fai-
soit d’une chromatographie de l’extrait, soit enfin de ble quantité d’oxyde d’éthylène résiduel, les métho-
la préparation d’un dérivé bromhydraté d’oxyde des habituelles peuvent s’avérer insuffisantes pour
d’éthylène, déterminé avec un détecteur à chromato- extraire de si faibles quantités, même après des
graphie gazeuse plus sensible. temps d’extraction assez longs.
b) Chlorhydrate d’éthylène résiduel
a) Oxyde d’éthylène résiduel
L’eau est généralement le liquide d’extraction préco-
Plusieurs liquides d’extraction ont été utilisés pour
nisé pour extraire le chlorhydrate d’éthylène résiduel
l’extraction exhaustive de l’oxyde d’éthylène résiduel.
des dispositifs médicaux.
La désorption thermique, suivie de l’analyse des gaz
présents dans le volume mort, comme décrit en
B.5.3, constitue un exemple de méthode n’ayant pas 4.4.6.2.2 Les petits dispositifs doivent être placés
recours à un liquide d’extraction. Lorsqu’elles sont dans un flacon et être soumis à l’extraction dans leur
réalisées de la manière spécifiée, les méthodes du intégralité, tandis que, pour des dispositifs plus
grands, seules des portions représentatives des ma-
((volume mort)) sont considérées comme exhaustives
tériaux des composants peuvent être sélectionnés
puisqu’elles sont conçues pour récupérer la totalité
lorsqu’il est nécessaire de déterminer l’oxyde d’éthy-
de l’oxyde d’éthylène résiduel de l’échantillon. Ce-
lène résiduel d’une partie du dispositif. II convient de
pendant, ces méthodes peuvent n’être pas réalisables
ou envisagées lorsqu’il s’agit d’analyser un ensemble prêter une grande attention au dernier cas cité. II peut
intact de dispositifs médicaux de taille importante ou être nécessaire de prendre plusieurs portions du dis-
de configuration complexe. L’analyste doit prêter une positif dans le but d’obtenir une fiabilité accrue des
attention particulière à l’exécution des méthodes du données provenant de petits échantillons de disposi-
((volume mort)) lorsqu’il faut évaluer les taux résiduels tifs plus grands.
d’oxyde d’éthylène dans des matériaux polymères tel
Ces portions représentatives peuvent être sélection-
que le poly(méthylmétacrylate), afin d’assurer la récu-
nées de deux façons. Si plusieurs matériaux sont
pération totale de l’oxyde d’éthylène.
employés, la proportion de chaque composant, com-
En ce qui concerne les méthodes d’extraction avec parée à la masse totale de l’échantillon, doit être la
même que la proportion de chaque composant dans
solvant, le choix du liquide d’extraction approprié dé-
la masse totale du dispositif soumis à l’essai. Une
pend de la composition des matériaux constituant le
autre méthode consiste à sélectionner un des com-
dispositif médical, et de ses composants. Pour facili-
posants pour l’essai, consécutivement à une éva-
ter la récupération totale de l’oxyde d’éthylène de
luation démontrant qu’il représente le pire des cas en
l’échantillon, on préfère généralement, pour une mé-
thode d’extraction exhaustive, les liquides dissolvant regard des résidus présents. La méthode choisie doit
être validée.
les matériaux constituant l’échantillon, à condition que
des substances interférentes ne se retrouvent pas
dans la solution en raison de la méthode choisie. Les
méthodes d’extraction avec solvant, qui sont asso-
4.4.7 Analyse et interprétation des données
ciées avec les analyses des gaz du volume mort, sont
décrites en B.5.4; ce type de méthode peut permettre
4.4.7.1 Calcul de la quantité de résidus extraits
de séparer l’oxyde d’éthylène et les produits chimi-
ques coextraits et interférants provenant de la matrice
La concentration de résidus observée dans les ex-
de l’échantillon. Les liquides d’extraction décrits en traits est convertie en une quantité, exprimée en mil-
B.3.2 ont été soumis à une évaluation par un essai de
ligrammes, comme suit:
comparaison entre laboratoires (Marlowe, 1983;
n
\ 1
Marlowe et a/., 1986a; Marlowe et A., 1986b). L’effi-
mOE = CoEVext
cacité d’une extraction réalisée avec un autre liquide
doit être confrontée à l’une ou à plusieurs des mé-
thodes décrites dans la présente partie de
La quantité de résidus extraits au cours d’une extrac-
I’ISO 10993, de façon à établir leur convenance à des
tion avec simulation d’utilisation peut être calculée de
méthodes d’extraction exhaustive.
la manière suivante:
Pour plus de prudence, chaque fois qu’une extraction
COE x mext
mloE =
exhaustive doit être réalisée, plusieurs méthodes doi- e

0 ISO
La quantité de résidus extraits au cours d’une extrac- Les dispositifs en contact permanent doivent aussi
tion exhaustive peut être calculée de la manière sui- répondre aux limites d’exposition prolongée et d’ex-
position limitée calculées ci-dessous.
vante:
m”OE x mD
Pour des dispositifs dont l’exposition est prolongée,
mOE =
méch
DMJD = %
où
où
est la quantité, en milligrammes, d’oxyde
mOE
d’éthylène extrait de l’échantillon analysé
est le nombre de jours par mois;
par extraction exhaustive;
est telle que définie ci-dessus.
“OE
Il est le nombre d’extractions;
Les dispositifs dont l’exposition est prolongée doivent
est la concentration, en milligrammes,
cOE
également satisfaire aux limites prescrites pour une
d’oxyde d’éthylène par millilitre d’extrait,
exposition limitée, telles qu’elles sont calculées ci-
déterminée d’après la courbe d’étalon-
dessous:
nage;
DMJD = moE
est le volume de l’extrait, en millilitres;
OÙ moE est telle que définie ci-dessus.
est la quantité, en milligrammes, d’oxyde
m’OE
d’éthylène trouvée par extraction simulée;
est la masse, en grammes, de l’extrait;
mext
est la densité de l’eau, en gra mmes 5 Commercialisation du produit
e Par
millilitre;
Le produit est en conformité avec la présente partie
m”oE est la quantité, en milligrammes, d’oxyde
de I’ISO 10993 lorsqu’il respecte les prescriptions re-
d’éthylène résiduel trouvé par extraction
latives à l’oxyde d’éthylène et, le cas échéant, au
exhaustive;
chlorhydrate d’éthylène. Si l’on dispose de suffisam-
ment de données expérimentales sur les cinétiques
est la masse du
...

NORME
Iso
INTERNATIONALE
10993-7
Première édition
1995-I o-1 5
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
Biological evaluation of medical devices -
Part 7: Ethylene oxide steriliza tion residuals
Numéro de référence
ISO 10993=7:1995(F)
Sommaire
Page
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1 Domaine d’application
2 Références normatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
3 Définitions
4 Prescriptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.1 Généralités
4.2 Classification des dispositifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3 Limites admissibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
4.3.1 Dispositifs à contact permanent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.2 Dispositifs à exposition prolongée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.3.3 Dispositifs à exposition limitée . . 3
............................ ............................. 3
4.3.4 Situations particulières
4.4 Détermination des taux de résidus d’oxyde d’éthylène et de
chlorhydrate d’éthylène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.1 Considérations relatives à la sécurité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
4.4.2 Détermination des taux de résidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
4.4.3 Échantillonnage du produit
4.4.4 Rapports échantillon/liquide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.5 Conditions et temps d’extraction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.6 Extraction du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4.4.7 Analyse et interprétation des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
5 Commercialisation du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.1 Commercialisation des produits en l’absence de courbes de
dissipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.2 Commercialisation des produits en présence de courbes de
dissipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
0 ISO 1995
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publi-
cation ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun pro-
cédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord
écrit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 l CH-l 211 Genève 20 l Suisse
Imprimé en Suisse
ii
0 ISO ISO 10993=7:1995(F)
Annexes
A ivaluation des résultats de la chromatographie en phase gazeuse
(chromatogrammes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B Détermination des taux d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
d’éthylène par chromatographie en phase gazeuse . . . . . . . . . . . . . . 14
C Facteurs influençant les résidus de produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
D Conditions d’extraction pour la détermination des taux résiduels
d’oxyde d’éthylène . . . . . . . . . . . . .“. 26
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
E Justificatifs
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
F Bibliographie
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 10993-7 a été élaborée conjointement par les
comités techniques lSO/lC 194, médicaux et lSO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néral Évaluation biologique des dispositifs médicaux:
- Partie 1: Évaluation et essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la
toxicité sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les in teractions avec le sang
- Partie 5: Essais de cytotoxicité: méthodes in vitro
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative à l’évalua tien biologique
[Rapport technique]
- Partie TO: Essais d’irritation et de sensibilisation
- Partie ? 1: Essais de toxicité systémique
- Partie 72: Préparation des échantillons et matériaux de référence
- Partie 13: Identification et quan tifica tion de produits de dégradation
de polymères
iv
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
- Partie 14: Identification et quantification de produits de dégradation
de céramiques
- Partie 15: Identification et quan tifica tion de produits de dégradation
de métaux et alliages revêtus et non revêtus
- Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de
dégradation et des substances relargables
- Partie 17: Résidus de glutaraldéhyde et de formaldéhyde dans des
dispositifs médicaux stérilisés industriellement
Les annexes A et B font partie intégrante de la présente partie de NS0
10993. Les annexes C, D, E et F sont données uniquement à titre d’in-
formation.
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
Introduction
Les prescriptions des systèmes qualité pour la validation et la surveillance
de routine de la stérilisation à l’oxyde d’éthylène gazeux des produits
médicaux sont spécifiées dans les Normes internationales élaborées par
I’ISO/TC 198. Certaines prescriptions relatives aux essais biologiques, à la
sélection des essais et à la classification des dispositifs médicaux sont
traitées dans les différentes Normes internationales élaborées par
I’ISO/TC 194. Les prescriptions spécifiques aux résidus du procédé de
stérilisation à l’oxyde d’éthylène ou à d’autres procédés de stérilisation
sont rapportées à I’ISO/TC 194. D’autres Normes internationales sont
consacrées aux prescriptions particulières concernant les contrôles biolo-
giques pour des produits spécifiques.
Pour déterminer l’aptitude de l’oxyde d’éthylène pour la stérilisation de
dispositifs médicaux, il est important de s’assurer que les niveaux des ré-
sidus d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène présentent un mi-
nimum de risque pour le patient lors d’une stérilisation normale du produit.
L’oxyde d’éthylène est connu pour présenter de nombreux effets biologi-
ques. Lors de la mise au point de la présente partie de I’ISO 10993, ces
effets, qui se caractérisent par des irritations, des lésions organiques et
une mutagénicité rencontrés chez l’homme et l’animal, ainsi que des ef-
fets sur la reproduction et une carcinogénicité chez l’animal ont donc été
pris en considération. Les effets nocifs du chlorhydrate d’éthylène et de
l’éthylène glycol ont fait l’objet du même type de considérations. En pra-
tique, pour la plupart des dispositifs, l’exposition à l’oxyde d’éthylène et
au chlorhydrate d’éthylène est considérablement plus faible que les va-
leurs maximales prescrites dans la présente partie de I’ISO 10993.
Lors du développement et de la conception du produit, d’autres types de
matériaux et de procédés de stérilisation ont dû être envisagés pour mi-
nimiser l’exposition aux résidus. Les prescriptions de la présente partie
de I’ISO 10993 s’ajoutent aux prescriptions concernant les essais biologi-
ques à instaurer individuellement pour chaque dispositif médical, telles
quelles sont indiquées dans I’ISO 10993-I. Les prescriptions relatives aux
essais biologiques, associées aux valeurs limites résiduelles du procédé
de stérilisation, justifient ainsi la sécurité d’emploi d’un dispositif stérilise
à l’oxyde d’éthylène.
vi
~~~
ISO 10993=7:1995(F)
NORME INTERNATIONALE 0 ISO
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 7:
Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
ISO 10993-3: 1992, Évaluation biologique des disposi-
1 Domaine d’application
tifs médicaux - Partie 3: Essais concernant la
génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la
La présente partie de I’ISO 10993 prescrit les limites
reproduction.
admissibles des résidus d’oxyde d’éthylène et de
chlorhydrate d’éthylène pour des dispositifs médicaux
ISO 10993-I 0: 1995, Évaluation biologique des dispo-
individuels stérilisés à l’oxyde d’éthylène, les modes
Partie ? 0: Essais d’irritation et de
sitifs médicaux -
opératoires de mesure de l’oxyde d’éthylène et du
sensibilisation.
chlorhydrate d’éthylène et les méthodes de détermi-
nation de la conformité des dispositifs en vue de leur
commercialisation. Une documentation supplémen-
3 Définitions
taire et les lignes directrices sont également incluses
dans les annexes informatives.
Pour les besoins de la présente partie de I’ISO 10993,
Les dispositifs médicaux stérilisés à l’oxyde d’éthy-
les définitions données dans I’ISO 10993-I et les dé-
lène et ne présentant pas de contact avec le patient
finitions suivantes s’appliquent.
(dispositif de diagnostic in vitro) ne sont pas couverts
par la présente Norme internationale.
3.1 extraction avec simulation d’utilisation: Ex-
traction pour démontrer la conformité aux prescrip-
tions de la présente partie de I’ISO 10993 par
évaluation des taux résiduels acceptables pour le pa-
tient ou l’utilisateur, lors d’une utilisation de routine
2 Références normatives
d’un dispositif, par une méthode d’extraction à l’eau
qui simule l’utilisation du produit.
Les normes suivantes contiennent des dispositions
qui, par suite de la référence qui en est faite, consti-
NOTE 1 La charge de validation, reposant sur le labora-
tuent des dispositions valables pour la présente partie
toire chargé de l’analyse, est de démontrer que l’extraction
de I’ISO 10993. Au moment de la publication, les
avec simulation d’utilisation est réalisée dans des conditions
éditions indiquées étaient en vigueur. Toute norme
les plus astreignantes par rapport à l’utilisation prévue. II
est sujette à révision et les parties prenantes des ac-
convient de recourir à la simulation d’utilisation en suppo-
cords fondés sur la présente partie de I’ISO 10993
sant que le dispositif appartient à la classe la plus exigeante
sont invitées à rechercher la possibilité d’appliquer les probable pour la durée d’exposition, et en prenant en
considération les tissus exposés et la température d’expo-
éditions les plus récentes des normes indiquées ci-
sition.
après. Les membres de la CEI et de I’ISO possèdent
le registre des Normes internationales en vigueur à
3.2 extraction exhaustive: Extraction nécessaire
un moment donné.
pour que la quantité d’oxyde d’éthylène ou de chlor-
ISO 10993-I : 1992, Évaluation biologique des disposi- hydrate d’éthylène retrouvée dans une extraction ul-
tifs médicaux - Partie 1: Lignes directrices pour le térieure représente moins de 10 % de celle détectée
lors de la première extraction, ou pour qu’il n’y ait plus
choix des essais.
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
d’augmentation significat ive de l’accumulation des
4.2 Classification des dispositifs
taux résiduels détectés.
En établissant les doses maximums journalières
NOTE 2 Comme il n’est pas possible de démontrer la
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène
nature exhaustive de la récupération des résidus, la défini-
qu’un dispositif médical est autorisé à délivrer aux
tion de l’extraction exhaustive est celle adoptée ci-dessus.
patients, les dispositifs doivent être classés en fonc-
tion de la durée du contact.
Les dispositifs doivent être classés dans une des
4 Prescriptions
trois catégories d’exposition conformément à
I’ISO 10993-I :1992, paragraphe 5.2:
NOTE 3 Les informations sur l’estimation des limites
dans la présente partie de I’ISO 10993, ainsi que d’autres
a) exposition limitée: dispositifs dont l’utilisation ou
informations et indications fondamentales et les lignes di-
rectrices ayant rapport à l’utilisation de la présente partie de le contact unique ou multiple probable est sus-
I’ISO 10993 se trouvent dans les annexes informatives. ceptible d’atteindre 24 h;
b) exposition prolongée: dispositifs dont l’utilisation
ou le contact unique, multiple, ou à long terme est
4.1 Généralités
susceptible de dépasser 24 h mais reste en des-
sous de 30 jours;
Le présent article prescrit les taux résiduels maxi-
mums admissibles d’oxyde d’éthylène présent indivi-
c) contact permanent: dispositifs dont l’utilisation ou
duellement dans chaque dispositif médical stérilisé
le contact unique, multiple, ou à long terme dé-
avec de l’oxyde d’éthylène, ainsi que les taux rési-
passe 30 jours.
duels maximums admissibles de chlorhydrate d’éthy-
lène pouvant être présents dans les dispositifs
NOTES
médicaux stérilisés avec de l’oxyde d’éthylène.
4 Si un matériau ou dispositif peut être classé dans plus
Aucune limite d’exposition n’est définie pour
d’une catégorie d’exposition, il convient d’appliquer les
I’éthylèneglycol, parce qu’une estimation du risque
prescriptions d’essai les plus rigoureuses. Avec des expo-
indique que lorsque l’oxyde d’éthylène résiduel est
sitions multiples, il convient que la décision conduisant au
contrôlé comme prescrit dans la présente partie de choix de la catégorie dans laquelle un dispositif est classé
prenne en compte l’effet cumulatif potentiel, sans négliger
I’ISO 10993, il est peu probable que des résidus
le temps durant lequel ces expositions auront lieu.
d’éthylèneglycol biologiquement significatifs soient
présents (voir E. 1).
5 Dans la présente partie de I’ISO 10993, ((utilisation mul-
tiple)) signifie l’utilisation répétée d’un même dispositif tel
Les prescriptions de la présente partie de I’ISO 10993
que présenté par le fabricant pour utilisation.
viennent s’ajouter aux prescriptions des essais biolo-
giques définis dans I’ISO 10993-I. Pour les dispositifs
stérilisés avec de l’oxyde d’éthylène, on doit prêter
une attention particulière à I’ISO 10993-3 et à 4.3 Limites admissibles
I’ISO 10993-I 0. Toutes les prescriptions applicables
de I’ISO 10993-I doivent prendre en compte le taux Pour chaque dispositif médical, les doses maximales
résiduel d’oxyde d’éthylène au moment de la libé- admissibles d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
ration d’e chaque dispositif médical individuel.
d’éthylène délivrées aux patients ne doivent pas dé-
passer les valeurs données ci-après pour la catégorie
Les résultats de l’estimation biologique du dispositif
d’exposition dans laquelle le dispositif a été classé
peuvent imposer des limites plus restrictives que cel-
conformément à 4.2.
les prescrites en 4.3, qui sont élaborées pour la pro-
tection contre des effets systémiques. Par exemple, NOTE 6 Les limites concernant les dispositifs à contact
permanent ou à contact prolongé sont exprimées comme
les irritations doivent être prise en considération pour
des doses moyennes maximales journalières. Ces limites
tous les dispositifs, en particulier pour les petits dis-
comportent également des contraintes supplémentaires
positifs (voir E.2). La présente partie de I’ISO 10993
concernant les premières 24 h d’une période d’exposition
ne tient pas compte des effets aigus localisés, pour
et, dans le cas des dispositifs à contact permanent, pour les
lesquels les données disponibles sont insuffisantes.
premiers 30 jours. Ces contraintes établissent les limites
Particulièrement pour les petits dispositifs, l’attention
quantitatives d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthy-
doit être portée sur le potentiel de ces effets et la
lène qui peuvent être délivrées au patient pendant ces pre-
concentration d’oxyde d’éthylène par unité de sur-
mières périodes. Le procédé utilisé pour l’établissement des
face. limites admissibles est décrit en E.2.

Q ISO ISO 10993=7:1995(F)
4.3.1 Dispositifs à contact permanent 4.3.4 Situations particulières
Pour les systèmes à dispositifs multiples, les limites
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
doivent s’appliquer individuellement pour chaque dis-
ministrée au patient ne doit pas dépasser 0,l mg par
positif.
jour. En outre, la dose maximale d’oxyde d’éthylène
ne doit pas dépasser
Les résidus d’oxyde d’éthylène sur les lentilles
intraoculaires ne doivent pas dépasser 0,5 pg d’oxyde
20 mg dans les premières 24 h;
d’éthylène par lentille et par jour, ni 1,25 pg par len-
tille.
60 mg dans les premiers 30 jours;
Pour les oxygénateurs et séparatrices de cellules, la
2,5 g sur toute une vie.
dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène admi-
nistrée au patient ne doit pas dépasser 60 mg.
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
Iène administrée au patient ne doit pas dépasser
Pour les appareils de dialyse extracorporelle, les Iimi-
2 mg par jour. En outre, la dose maximale de chlor-
tes des taux d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
hydrate d’éthylène ne doit pas dépasser
d’éthylène spécifiées précédemment pour les caté-
gories d’exposition prolongée et limitée s’appliquent,
12 mg dans les premières 24 h;
mais la dose admissible d’oxygène d’éthylène pour
toute une vie peut être supérieure.
60 mg dans les premiers 30 jours;
NOTE 8 La justification concernant la spécification des li-
50 g sur toute une vie.
mites du taux d’oxyde d’éthyléne pour certains dispositifs
qui ne sont pas en accord avec les prescriptions générales
est décrite en E.2.1.3.
4.3.2 Dispositifs à exposition prolongée
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
ministrée au patient ne doit pas dépasser 2 mg par
4.4 Détermination des taux de résidus
jour. En outre, la dose maximale d’oxyde d’éthylène
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate
ne doit pas dépasser
d’éthylène
20 mg dans les premières 24 h;
Le mode opératoire, pour déterminer la conformité à
4.3, consiste à extraire les résidus d’un échantillon, à
60 mg dans les premiers 30 jours.
déterminer la quantité de résidus, à analyser et à in-
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
terpréter les données.
Iène administrée au patient ne doit pas dépasser
2 mg par jour. En outre, la dose maximale de chlor-
4.4.1 Considérations relatives à la sécurité
hydrate d’éthylène ne doit pas dépasser
DANGER - II importe que les analystes et autres
12 mg dans les premières 24 h;
personnes travaillant sur les échantillons effec-
tuent tout travail demandant l’emploi de produits
60 mg dans les premiers 30 jours.
chimiques et de solvants nécessaires à ces mé-
thodes sous une hotte aspirante et avec des vê-
tements protecteurs adaptés. Ces personnes sont
4.3.3 Dispositifs à exposition limitée
invitées à consulter les fiches de données de sé-
curité (FDS) de chaque substance chimique avant
La dose moyenne journalière d’oxyde d’éthylène ad-
toute utilisation.
ministrée au patient ne doit pas dépasser 20 mg.
4.4.1.1 Oxyde d’éthylène
La dose moyenne journalière de chlorhydrate d’éthy-
lène administrée au patient ne doit pas dépasser
L’oxyde d’éthylène est un gaz inflammable, irritant
12 mg.
pour les surfaces corporelles et très explosif, II est
mutagène dans de nombreux cas, possède des pro-
NOTE 7 L’utilisation simultanée de plus d’un dispositif ou
priétés fœtotoxiques et tératogènes; il peut altérer la
l’utilisation de dispositifs dans le traitement des nouveau-
fonction testiculaire et produire des lésions dans de
nés peut avoir comme conséquence une exposition sup-
plémentaire, comme décrit en E.2.1.1. nombreux organes de l’organisme. Dans les études
ISO 10993=7:1995(F)
0 ISO
de carcinogénèse réalisées chez l’animal, l’exposition
cessaire d’éprouver davantage le dispositif médical
par inhalation a produit plusieurs types de modifica- par une extraction avec simulation d’utilisation. Lors-
tions néoplasiques (leucémie, tumeur cérébrale et tu- qu’une extraction exhaustive est utilisée, il convient
meur de la glande mammaire), alors que l’ingestion de prêter une attention particulière aux limites pres-
ou l’administration sous-cutanée n’ont produit de tu-
crites en 4.3 pour les premières 24 h et les premiers
meurs qu’au niveau du site de contact. Un auteur a
30 jours.
montré que la fréquence des cancers et de la morta-
Plusieurs méthodes analytiques pour ces taux de ré-
lité est plus élevée chez les personnes exposées.
sidus dans la stérilisation à l’oxyde d’éthylène ont été
Cependant, les données de plusieurs études récentes
décrites et critiquées
dans la littérature (voir
réalisées chez les personnes exposées ne corrobo-
l’annexe F). Ces méthodes, qui ont été comparées
rent pas ce résultat.
et évaluées par des études entre laboratoires,
conduites par des personnes bien informées et tra-
4.4.1.2 Chlorhydrate d’éthylène
vaillant dans des laboratoires bien équipés, sont dé-
crites dans l’annexe B. Cependant, l’énorme diversité
Le chlorhydrate d’éthylène est un liquide inflammable,
des matériels et des méthodes de construction des
irritant pour les surfaces corporelles, présentant une
dispositifs médicaux stériles peut, dans certains cas,
toxicité aiguë et rapidement absorbé à travers la peau
encore présenter des problèmes dans la détermi-
en quantité toxique. II présente un faible potentiel
nation des taux de résidus d’oxyde d’éthylène et de
mutagène, et semble produire quelques effets
chlorhydrate d’éthylène en utilisant les méthodes dé-
fœtotoxiques et tératogènes; il peut produire des Ié-
crites dans l’annexe B.
sions dans différents organes tels que les poumons,
les reins, le système nerveux central et le système
Par conséquent, toute méthode validée dont on a dé-
cardio-vasculaire. II ne présente pas d’effets dans les
montré qu’elle est valable (c’est-à-dire avec une
études de carcinogénèse réalisées chez l’animal.
exactitude, une précision, une linéarité, une sensibilité
et une sélectivité démontrées) peut être utilisée.
4.4.2 Détermination des taux de résidus
L’annexe A contient les prescriptions générales de
validation, et l’annexe B les méthodes pouvant être
Une méthode validée d’extraction et de mesure doit
utilisées comme méthodes de référence pour évaluer
être utilisée pour déterminer la quantité d’oxyde
d’autres méthodes par comparaison.
d’éthylène et, le cas échéant, la quantité de chlorhy-
drate d’éthylène délivrée au patient.
4.4.3 Échantillonnage du produit
NOTE 9 S’il n’est pas détecté de chlorhydrate d’éthylène
sur la base des résultats des analyses réalisées en utilisant
4.4.3.1 Échantillons représentatifs
les méthodes données en 8.52 et B.5.7, il n’est pas né-
cessaire d’effectuer un contrôle supplémentaire de pré-
Les échantillons destinés à être analysés pour déter-
sence de chlorhydrate d’éthylène.
miner la présence de résidus doivent être sélection-
nés de façon à être réellement représentatifs du
Les méthodes validées conformes à cette prescrip-
produit. Au moment de la sélection des échantillons,
tion sont décrites dans l’annexe B. Cependant, toute
il convient de prêter une attention particulière aux
méthode dont on a démontré qu’elle est analyti-
nombreux facteurs décrits dans l’annexe C. Dans la
quement bonne peut être utilisée, à condition qu’elle
mesure où plusieurs de ces facteurs influencent non
ait été validée en démontrant que le système se
seulement les taux initiaux de résidus présents dans
conforme aux prescriptions définies dans l’annexe A
les composants du dispositif, mais également la vi-
et qu’elle ait été évaluée par comparaison aux mé-
tesse de dissipation des résidus, ils doivent
thodes de référence contenues dans l’annexe B.
également être pris en considération lorsque les
Le principe directeur pour sélectionner la méthode
échantillons à essayer sont recueillis sur la charge
d’extraction appropriée (4.4.6) pour la détermination
traitée et envoyés au laboratoire pour être analysés.
quantitative de l’oxyde d’éthylène et, si nécessaire,
L’enlèvement des échantillons de produit sur la
du chlorydrate d’éthylène est l’évaluation de la dose
charge traitée immédiatement après l’achèvement
délivrée au patient,
de manière à démontrer la
d’un cycle de stérilisation, et l’envoi à un laboratoire
conformité aux exigences de 4.3.
situé loin du site de stérilisation, ou le stockage dans
Lorsque toutes les limites applicables exposées en
le laboratoire pour une analyse ultérieure, peuvent
4.3 sont respectées et que les résidus se révèlent
compromettre les corrélations entre les niveaux rési-
suivre les prescriptions relatives au produit soumis à
duels retrouvés sur les échantillons et ceux du reste
l’essai par une extraction exhaustive, il n’est pas né-
de la charge. En outre, si les échantillons ne peuvent
0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
matériaux sont extraits de ce ((blanc» et qu’ils pré-
être recueillis sur la charge et manipulés de façon à
sentent des temps de rétention contradictoires ou se
ce que l’effet sur les conditions d’aération de
chevauchant mis en évidence dans les résultats de la
l’échantillon soit négligeable, une expérience permet-
tant d’établir les relations entre l’aération de I’échan- chromatographie en phase gazeuse, les paramètres
tillon et celle de la charge à diverses saisons de de la chromatographie doivent être modifiés de façon
l’année doit être réalisée. à séparer le pic d’interférence du pic correspondant
au produit analysé, sinon une autre méthode d’ana-
lyse doit être utilisée.
4.4.3.2 Manipulation des échantillons
Des précautions doivent être prises pour minimiser
ou contrôler les effets des conditions de laboratoire 4.4.4 Rapports échantillon/liquide
sur la vitesse d’aération des échantillons à soumettre
Le volume de liquide utilisé pour extraire les résidus
à l’essai, ayant été retirés d’une charge traitée (voir
également C.1.5). En outre, la sécurité de l’opérateur des dispositifs médicaux ou des parties représen-
et de l’analyste doit être assurée. tatives de ces dispositifs doit être suffisant pour
maximaliser l’efficacité d’extraction tout en mainte-
II convient que les échantillons soient maintenus avec
nant la sensibilité de la détection. La nature et la taille
la charge de produit jusqu’au jour de l’analyse et que
de l’échantillon détermine donc ce qui constitue le
l’intervalle de temps entre le retrait des échantillons
volume optimal de liquide pour l’extraction. Les rap-
d’une zone d’aération contrôlée et le début de I’ex-
ports échantillon/liquide d’extraction pour divers dis-
traction soit réduit au maximum.
positifs médicaux sont généralement compris entre
1:2 et 1 :lO (c’est-à-dire entre 1 g dans 2 ml et 1 g
Lorsque l’analyse est différée, les échantillons doivent
dans 10 ml). Les dispositifs composés de matériaux
être scellés, envoyés, et stockés congelés. Les
très absorbants ou ceux nécessitant un remplis-
échantillons doivent être envoyés dans de la
sage pour mener à bien l’extraction des résidus sont
carboglace par un service de livraison de nuit. La
susceptibles de nécessiter des rapports
carboglace doit être maintenue dans le conteneur de
d’échantillon/liquide d’extraction reflétant une aug-
livraison pendant toute la livraison et être présente
mentation du volume de liquide. Dans tous les cas,
lorsque l’emballage est ouvert au laboratoire. II est
les rapports échantillon/liquide d’extraction ne doivent
également possible de prélever directement sur la
pas altérer la sensibilité de la détection.
charge de produit les échantillons à soumettre à I’es-
sai, avec l’intervalle de temps désiré par rapport à
l’aération, et de les placer immédiatement dans un li-
4.4.5 Conditions et temps d’extraction
quide d’extraction approprié ou dans un flacon à vo-
lume mort, scellé puis envoyé au laboratoire pour
L’objectif de l’extraction d’un produit est d’indiquer la
analyse.
quantité délivrée au patient dans le pire des cas lors
d’une utilisation réelle du dispositif. En cas d’expo-
Les échantillons doivent être préparés en suivant les
sition limitée, la dose considérée est quotidienne.
instructions spécifiées dans le mode d’emploi du
Pour une exposition prolongée, elle est quotidienne
produit.
ou mensuelle; pour un contact permanent, elle est
II convient que les échantillons à analyser soient pla- quotidienne, mensuelle ou correspond à la totalité de
cés sous une hotte aspirante et retirés de leur em- la vie. Comme cela est indiqué dans l’annexe E, une
ballage. II convient que les extractions débutent le extraction exhaustive réalisée de la façon décrite ci-
plus vite possible après l’ouverture de l’emballage ou dessous peut constituer une alternative utile quand il
la fin des préparations préliminaires des solutions uti- s’agit de dispositifs à contact permanent, étant donné
lisées pour l’analyse. que les contraintes à plus court terme sont assurées.
4.4.3.3 Échantillons à blanc
4.4.6 Extraction du produit
Pour s’assurer qu’aucun autre composant formant la
II existe deux méthodes d’extraction fondamentales
matrice de l’échantillon et comportant le même temps
employées pour déterminer les taux résiduels de la
de rétention que les résidus à déterminer soit présent,
il convient d’évaluer la possible présence de ce type stérilisation à l’oxyde d’éthylène dans les dispositifs
d’interférence par un blanc d’échantillon, en procé- médicaux: l’extraction avec simulation d’utilisation, qui
dant à une extraction d’un échantillon non stérilisé est la méthode de référence, et l’extraction exhaus-
avec la même méthode que celle mise en œuvre pour tive, qui représente une alternative acceptable dans
des échantillons stérilisés à l’oxyde d’éthylène. Si des certaines situations. Le choix de la méthode d’extrac-
0 es0
ISO 10993=7:1995(F)
normale du produit ne sont pas n éces saire ment semblables
tion doit être basé sur l’utilisation prévue du dispositif.
au taux résiduel total du produit
Des exemples de méthodes d’extraction proposées
sont décrits dans l’annexe D.
L’eau et d’autres systèmes aqueux (Kroes et a/.,
1985) constituent les liquides d’extraction les plus
La méthode d’extraction choisie doit représenter
couramment utilisés pour recueillir les résidus
l’utilisation prévue du produit avec les conditions les
d’oxyde d’éthylène et de chlorhydrate d’éthylène dans
plus éprouvantes pour le patient et pas seulement
les extractions avec simulation d’utilisation. Ces liqui-
une analyse expéditive ou une minimisation de la
concentration apparente des résidus. des aqueux sont utilisés pour l’élution des résidus
d’oxyde d’éthylène de l’échantillon plutôt que pour
Les durées et les températures d’extraction doivent
dissoudre l’échantillon lui-même. Si l’objectif est de
être basées sur la nature et la période d’exposition du
simuler l’utilisation du produit en remplissant le dis-
patient au dispositif comme décrit en 4.2 et 4.3.
positif médical, il convient que cette opération soit
effectuée de façon à éliminer toute poche d’air. Si
l’analyse n’est pas réalisée immédiatement, il
4.4.6.1 Extraction avec simulation d’utilisation
convient que l’extrait soit décanté de l’échantillon et
(méthode de référence)
scellé dans un flacon en poly(tétrafluoroéthyIène)
(PTFE) muni d’un bouchon à septum.
4.4.6.1 .l L’extraction aqueuse avec simulation d’uti-
lisation est la méthode de référence qui est la seule
Le volume mort du flacon contenant une solution
à produire des résultats directement comparables aux
étalon ou un extrait doit représenter moins de 10 %
limites prescrites en 4.3. Ces limites sont exprimées
du volume total. L’extrait peut être stocké au réfrigé-
en terme de dose d’oxyde d’éthylène et de chlorhy-
rateur pendant plusieurs jours (voir l’annexe E) mais,
drate d’éthylène délivrée aux patients.
lorsqu’on a recours à l’extraction à l’eau, il convient
d’être prudent, puisque l’oxyde d’éthylène peut se
Puisqu’il s’avère nécessaire d’évaluer les taux rési-
transformer en éthylèneglycol ou en chlorhydrate
duels délivrés au patient ou à tout autre utilisateur au
d’éthylène au cours du stockage de l’extrait (Chesler
cours de l’utilisation de routine des dispositifs médi-
et a/., 1985). II incombe à l’analyste d’évaluer cette
caux, il est nécessaire de recourir à des méthodes
possibilité de transformation lors du stockage sur le
d’extraction avec simulation d’utilisation. Celle-ci doit
lieu de l’analyse.
être réalisée dans les conditions les plus éprouvantes
par rapport à l’utilisation prévue.
4.4.6.1.2 L’extraction exhaustive représente une al-
Par exemple, de nombreux dispositifs en contact avec
ternative acceptable et peut fournir des informations
le sang ou parentéraux peuvent être extraits à l’eau,
utiles. Elle produit des résultats qui tendent à repré-
ou avec d’autres liquides aqueux, en remplissant ou
senter une dose égale ou supérieure à celle que le
en purgeant la tubulure selon le cas. Les échantillons patient peut recevoir. Parce qu’une telle extraction
doivent être extraits pendant un temps supérieur ou exclut le mesurage d’une dose en fonction de la du-
égal à la durée maximale d’une utilisation unique (ou rée, cela ne garantit pas que la masse des résidus n’a
celle assurant une extraction totale), et à des tempé- pas été délivrée au premier jour ou durant le premier
ratures reflétant de façon la plus réelle qui soit les
mois d’exposition. Cependant, lorsque toutes les li-
conditions d’une simulation d’utilisation. Une autre
mites applicables exposées en 4.3 sont respectées
possibilité consiste à préparer une série d’extraits (au et que les résidus se révèlent respecter les prescrip-
moins trois) représentant diverses périodes de temps tions relatives au produit soumis à l’essai par une ex-
plus courtes, à partir desquelles les taux d’extraction traction exhaustive, il n’est pas nécessaire d’éprouver
peuvent être utilisés pour calculer les effets d’une d’avantage le dispositif médical par une extraction
exposition plus longue ou répétée quotidiennement. avec simulation d’utilisation. Lorsqu’une extraction
exhaustive est utilisée, il convient de prêter une at-
Pour déterminer la dose d’oxyde d’éthylène et, le cas
tention particulière aux limites exprimées en 4.3 pour
échéant, la dose de chlorhydrate d’éthylène délivrée
les premières 24 h et les premiers 30 jours.
au patient ou à l’utilisateur au cours de l’utilisation
normale du produit, des méthodes d’extraction
4.4.6.2 Extraction exhaustive (autre méthode
aqueuse avec simulation d’utilisation sont employées.
acceptable)
Un mode opératoire d’extraction avec simulation
d’utilisation doit être validé pour montrer le niveau réel
4.4.6.2.1 Les méthodes d’extraction exhaustive sont
d’exposition des patients”
destinées à récupérer la totalité des résidus présents
dans un dispositif médical. Pour déterminer les taux
NOTE 10 Les quantités d’oxyde d’éthyléne (ou de chlor-
hydrate d’éthylène) extraites en simulant une utilisation d’oxyde d’éthylène, les méthodes d’extraction utili-

0 ISO
ISO 10993=7:1995(F)
sées comprennent une extraction thermique suivie de vent être utilisées pour procéder à l’analyse initiale
l’analyse des gaz présents dans le volume mort, des d’un matériau donné, afin de valider le caractère
extractions avec solvants, suivies soit d’une analyse quantitatif de la récupération. En ce qui concerne les
des gaz de l’extrait, présents dans le volume mort, dispositifs médicaux contenant une relativement fai-
soit d’une chromatographie de l’extrait, soit enfin de ble quantité d’oxyde d’éthylène résiduel, les métho-
la préparation d’un dérivé bromhydraté d’oxyde des habituelles peuvent s’avérer insuffisantes pour
d’éthylène, déterminé avec un détecteur à chromato- extraire de si faibles quantités, même après des
graphie gazeuse plus sensible. temps d’extraction assez longs.
b) Chlorhydrate d’éthylène résiduel
a) Oxyde d’éthylène résiduel
L’eau est généralement le liquide d’extraction préco-
Plusieurs liquides d’extraction ont été utilisés pour
nisé pour extraire le chlorhydrate d’éthylène résiduel
l’extraction exhaustive de l’oxyde d’éthylène résiduel.
des dispositifs médicaux.
La désorption thermique, suivie de l’analyse des gaz
présents dans le volume mort, comme décrit en
B.5.3, constitue un exemple de méthode n’ayant pas 4.4.6.2.2 Les petits dispositifs doivent être placés
recours à un liquide d’extraction. Lorsqu’elles sont dans un flacon et être soumis à l’extraction dans leur
réalisées de la manière spécifiée, les méthodes du intégralité, tandis que, pour des dispositifs plus
grands, seules des portions représentatives des ma-
((volume mort)) sont considérées comme exhaustives
tériaux des composants peuvent être sélectionnés
puisqu’elles sont conçues pour récupérer la totalité
lorsqu’il est nécessaire de déterminer l’oxyde d’éthy-
de l’oxyde d’éthylène résiduel de l’échantillon. Ce-
lène résiduel d’une partie du dispositif. II convient de
pendant, ces méthodes peuvent n’être pas réalisables
ou envisagées lorsqu’il s’agit d’analyser un ensemble prêter une grande attention au dernier cas cité. II peut
intact de dispositifs médicaux de taille importante ou être nécessaire de prendre plusieurs portions du dis-
de configuration complexe. L’analyste doit prêter une positif dans le but d’obtenir une fiabilité accrue des
attention particulière à l’exécution des méthodes du données provenant de petits échantillons de disposi-
((volume mort)) lorsqu’il faut évaluer les taux résiduels tifs plus grands.
d’oxyde d’éthylène dans des matériaux polymères tel
Ces portions représentatives peuvent être sélection-
que le poly(méthylmétacrylate), afin d’assurer la récu-
nées de deux façons. Si plusieurs matériaux sont
pération totale de l’oxyde d’éthylène.
employés, la proportion de chaque composant, com-
En ce qui concerne les méthodes d’extraction avec parée à la masse totale de l’échantillon, doit être la
même que la proportion de chaque composant dans
solvant, le choix du liquide d’extraction approprié dé-
la masse totale du dispositif soumis à l’essai. Une
pend de la composition des matériaux constituant le
autre méthode consiste à sélectionner un des com-
dispositif médical, et de ses composants. Pour facili-
posants pour l’essai, consécutivement à une éva-
ter la récupération totale de l’oxyde d’éthylène de
luation démontrant qu’il représente le pire des cas en
l’échantillon, on préfère généralement, pour une mé-
thode d’extraction exhaustive, les liquides dissolvant regard des résidus présents. La méthode choisie doit
être validée.
les matériaux constituant l’échantillon, à condition que
des substances interférentes ne se retrouvent pas
dans la solution en raison de la méthode choisie. Les
méthodes d’extraction avec solvant, qui sont asso-
4.4.7 Analyse et interprétation des données
ciées avec les analyses des gaz du volume mort, sont
décrites en B.5.4; ce type de méthode peut permettre
4.4.7.1 Calcul de la quantité de résidus extraits
de séparer l’oxyde d’éthylène et les produits chimi-
ques coextraits et interférants provenant de la matrice
La concentration de résidus observée dans les ex-
de l’échantillon. Les liquides d’extraction décrits en traits est convertie en une quantité, exprimée en mil-
B.3.2 ont été soumis à une évaluation par un essai de
ligrammes, comme suit:
comparaison entre laboratoires (Marlowe, 1983;
n
\ 1
Marlowe et a/., 1986a; Marlowe et A., 1986b). L’effi-
mOE = CoEVext
cacité d’une extraction réalisée avec un autre liquide
doit être confrontée à l’une ou à plusieurs des mé-
thodes décrites dans la présente partie de
La quantité de résidus extraits au cours d’une extrac-
I’ISO 10993, de façon à établir leur convenance à des
tion avec simulation d’utilisation peut être calculée de
méthodes d’extraction exhaustive.
la manière suivante:
Pour plus de prudence, chaque fois qu’une extraction
COE x mext
mloE =
exhaustive doit être réalisée, plusieurs méthodes doi- e

0 ISO
La quantité de résidus extraits au cours d’une extrac- Les dispositifs en contact permanent doivent aussi
tion exhaustive peut être calculée de la manière sui- répondre aux limites d’exposition prolongée et d’ex-
position limitée calculées ci-dessous.
vante:
m”OE x mD
Pour des dispositifs dont l’exposition est prolongée,
mOE =
méch
DMJD = %
où
où
est la quantité, en milligrammes, d’oxyde
mOE
d’éthylène extrait de l’échantillon analysé
est le nombre de jours par mois;
par extraction exhaustive;
est telle que définie ci-dessus.
“OE
Il est le nombre d’extractions;
Les dispositifs dont l’exposition est prolongée doivent
est la concentration, en milligrammes,
cOE
également satisfaire aux limites prescrites pour une
d’oxyde d’éthylène par millilitre d’extrait,
exposition limitée, telles qu’elles sont calculées ci-
déterminée d’après la courbe d’étalon-
dessous:
nage;
DMJD = moE
est le volume de l’extrait, en millilitres;
OÙ moE est telle que définie ci-dessus.
est la quantité, en milligrammes, d’oxyde
m’OE
d’éthylène trouvée par extraction simulée;
est la masse, en grammes, de l’extrait;
mext
est la densité de l’eau, en gra mmes 5 Commercialisation du produit
e Par
millilitre;
Le produit est en conformité avec la présente partie
m”oE est la quantité, en milligrammes, d’oxyde
de I’ISO 10993 lorsqu’il respecte les prescriptions re-
d’éthylène résiduel trouvé par extraction
latives à l’oxyde d’éthylène et, le cas échéant, au
exhaustive;
chlorhydrate d’éthylène. Si l’on dispose de suffisam-
ment de données expérimentales sur les cinétiques
est la masse du
...