ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022
(Amendment)Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process - Amendment 1: Determination of the uncertainty factor
Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process - Amendment 1: Determination of the uncertainty factor
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux des dispositifs médicaux au sein d'un processus de gestion du risque — Amendement 1: Détermination du coefficient d'incertitude
General Information
- Status
- Published
- Publication Date
- 10-May-2022
- Technical Committee
- ISO/TC 194 - Biological and clinical evaluation of medical devices
- Drafting Committee
- ISO/TC 194/WG 14 - Material characterization
- Current Stage
- 6060 - International Standard published
- Start Date
- 11-May-2022
- Due Date
- 27-Nov-2022
- Completion Date
- 11-May-2022
Relations
- Effective Date
- 10-Jul-2021
Overview
ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022 is an important amendment to the international standard for the biological evaluation of medical devices, specifically addressing the chemical characterization of medical device materials within a risk management process. This amendment focuses on the determination of the uncertainty factor (UF), a key element in analytical quantification related to extractables and leachables from medical device materials. By refining how uncertainty factors are calculated and applied, the document enhances the precision and reliability of chemical evaluations tied to toxicological risk assessments.
ISO 10993-18 forms part of the ISO 10993 series, which establishes principles and guidance for evaluating the biological safety of medical devices. This amendment provides critical updates to improve the chemical characterization process, essential for ensuring patient safety and regulatory compliance.
Key Topics
Uncertainty Factor (UF) Determination
The amendment details how to calculate and apply the uncertainty factor when estimating concentrations of extractable substances. UF accounts for variability in analytical response factors across different compounds, ensuring conservative and scientifically justified safety thresholds.Analytical Quantification Methods
Discussion covers various quantification strategies such as use of substitution standards, authentic calibration curves, and relative response factors. Each method’s impacts on concentration accuracy and the necessity to adjust thresholds through UF are clarified.Risk Management Integration
Chemical characterization is embedded within a risk management process, aiming to identify and control risks related to chemical exposure from medical device materials.Statistical Approach to UF
A formula linking the UF to the relative standard deviation (RSD) of response factors is described. This statistical grounding ensures scientifically robust adjustment of evaluation thresholds based on real analytical variation.Guidance on Method Selection and Optimization
The amendment emphasizes that methods with high variability in response factors may require optimization to reduce uncertainty and improve reliability in toxicological risk assessments.Use of Complementary Analytical Techniques
Employing multiple, orthogonal analytical methods (e.g., GC-MS and LC-MS) is recommended to reduce total uncertainty and better characterize extractables.
Applications
Medical Device Safety Assessments
ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022 supports device manufacturers and testing laboratories in improving chemical characterization data quality - crucial for establishing safe exposure levels to chemical constituents.Regulatory Submissions and Compliance
Adoption of updated uncertainty factor calculations helps align chemical evaluation reports with regulatory expectations globally, facilitating market access.Analytical Method Development and Validation
Guidance on UF determination assists analytical chemists in designing and validating extraction and quantification methods tailored for medical device materials.Risk-Based Toxicological Evaluations
Integrates chemical data more accurately into toxicological risk models, enabling better decision making in material selection and device design.Quality Control in Manufacturing
Supports ongoing quality assurance by enabling detection and quantification of chemical substances at levels consistent with biologically safe thresholds adjusted for analytical uncertainty.
Related Standards
ISO 10993 Series
Covers the broader biological evaluation framework of medical devices, including cytotoxicity, sensitization, and systemic toxicity assessments.ISO/IEC Directives
Governs procedures for the development and maintenance of ISO standards, ensuring consistency and quality.ISO 10993-1
Provides general principles for biological evaluation and risk management applicable across medical device materials.Complementary Analytical Guidance
Relevant publications on extractables and leachables analysis, including orthogonal methods for chemical characterization.
Summary
ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022 plays a pivotal role in refining the chemical characterization process in medical device safety evaluation by introducing a rigorous, statistically based approach to calculating uncertainty factors. By addressing analytic variability and improving risk assessment accuracy, this amendment strengthens patient safety, supports regulatory compliance, and advances best practices in medical device development and testing worldwide.
Keywords: ISO 10993-18 amendment, chemical characterization, medical device materials, uncertainty factor determination, extractables and leachables, risk management, analytical quantification, toxicological risk assessment, medical device safety, regulatory compliance, analytical method validation
ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022 - Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process — Amendment 1: Determination of the uncertainty factor Released:5/11/2022
ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022 - Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process — Amendment 1: Determination of the uncertainty factor Released:5/11/2022
Frequently Asked Questions
ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022 is a standard published by the International Organization for Standardization (ISO). Its full title is "Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process - Amendment 1: Determination of the uncertainty factor". This standard covers: Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process - Amendment 1: Determination of the uncertainty factor
Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process - Amendment 1: Determination of the uncertainty factor
ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022 is classified under the following ICS (International Classification for Standards) categories: 11.100.20 - Biological evaluation of medical devices. The ICS classification helps identify the subject area and facilitates finding related standards.
ISO 10993-18:2020/Amd 1:2022 has the following relationships with other standards: It is inter standard links to ISO 10993-18:2020. Understanding these relationships helps ensure you are using the most current and applicable version of the standard.
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Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-18
Second edition
2020-01
AMENDMENT 1
2022-05
Biological evaluation of medical
devices —
Part 18:
Chemical characterization of medical
device materials within a risk
management process
AMENDMENT 1: Determination of the
uncertainty factor
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux des dispositifs
médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
AMENDEMENT 1: Détermination du coefficient d'incertitude
Reference number
ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(E)
ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(E)
© ISO 2022
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CP 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Geneva
Phone: +41 22 749 01 11
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Website: www.iso.org
Published in Switzerland
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ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to
the World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see
www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN) Technical
Committee CEN/TC 206, Biocompatibility of medical and dental materials and devices, in accordance
with the Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.
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ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 18:
Chemical characterization of medical device materials
within a risk management process
AMENDMENT 1: Determination of the uncertainty factor
5.6, paragraph below Figure 3
In the last sentence of the paragraph below Figure 3, replace "Table 3" by "Table 4".
6.2, Table 3
In the column “Qualitative” for the example method “Gravimetric”, insert “—”.
6.3, Table 4
In the columns “Qualitative” and “Quantitative” for the example methods “HPLC, with UV, CAD, ELSD
and/or MS*” insert “X” in both columns.
Clause D.1, last paragraph
Replace the "where" list for Formula (D.1) with:
Φ is the mole fraction of solvent A;
A
P is the polarity of solvent A;
A
Φ is the mole fraction of solvent B;
B
P is the polarity of solvent B.
B
Table D.2, footnote a
Replace the text of footnote a with the following:
a
Abbreviations include:
ABS poly(acrylonitrile-butadiene-styrene);
ACN acetonitrile;
EA ethyl acetate;
DCM dichloromethane;
ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(E)
DMF dimethylformamide;
HFIP hexafluoroisopropanol;
PET poly(ethylene terephthalate);
TCB trichlorobenzene;
THF tetrahydrofuran;
MeOH methanol;
EtOH ethanol;
iPrOH isopropyl alcohol.
Table D.2
In the column “Anti-solvents” for “Polymer” Polystyrene and Styrenics (ABS), replace “can” by “ACN”.
Clause E.3
Replace Clause E.3 with the following:
Quantification in extractables profiling is accomplished by various means which differ with respect to
the accuracy of the estimated and reported concentration, where the accuracy can vary significantly
depending on the quantification means employed. For example, quantification can involve the use
of a surrogate standard to normalize the responses obtained for all relevant analytes. In such an
approach, one estimates the concentration of each analyte based on the simplifying assumption that
all analytes respond similarly, among themselves and with respect to the surrogate standard (i.e. all
substances have the same response factor). Depending on the validity of this simplifying assumption,
the concentration estimates thus obtained can have widely differing uncertainties and degrees of
accuracy. If the simplifying assumption is true and response factors are constant, then the resulting
concentration estimates for all analytes is highly accurate. If the simplifying assumption is false and
the response factors vary widely, then the resulting concentration estimates for the analytes will have
widely varying accuracies and the accuracy of the concentration estimate for each analyte will vary
in proportion to the difference between the analyte’s response factor and the surrogate standard’s
response factor.
Other quantitation means can produce highly accurate concentration estimates. For example, if
quantification is achieved via the use of calibration curves generated via the analysis of authentic
standards employed in qualified analytical methods, the concentration estimates obtained for the
qualified analytes will be highly accurate. As noted above, if response factors are constant, then
quantitation with a surrogate standard will also be highly accurate.
Other quantification strategies can produce concentration estimates whose accuracy is somewhere
between these two extremes; greater accuracy than use of a surrogate standard’s response factor but
lesser accuracy than use of a calibration curve generated with an authentic reference standard. For
example, relative response factors can be obtained for extractables, where the relative response factor
is the ratio of the response of the extractable versus that of a surrogate standard at equal concentration
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-18
Deuxième édition
2020-01
AMENDMENT 1
2022-05
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 18:
Caractérisation chimique des
matériaux des dispositifs médicaux
au sein d'un processus de gestion du
risque
AMENDEMENT 1: Détermination du
coefficient d'incertitude
Biological evaluation of medical devices —
Part 18: Chemical characterization of medical device materials within
a risk management process
AMENDMENT 1: Determination of the uncertainty factor
Numéro de référence
ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(F)
ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(F)
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Publié en Suisse
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ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document
a été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2
(voir www.iso.org/directives).
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété. Les détails concernant les références aux droits
de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de l'élaboration du document
sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de brevets reçues par l'ISO
(voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant : www.iso.org/iso/avant-propos.html.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 206, Évaluation biologique et
clinique des dispositifs médicaux du Comité européen de normalisation (CEN), conformément à l'Accord
de coopération technique entre l'ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 peut être consultée sur le site web de l’ISO.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l’adresse www.iso.org/members.html.
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ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 18:
Caractérisation chimique des matériaux des dispositifs
médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
AMENDEMENT 1: Détermination du coefficient d'incertitude
5.6, alinéa se trouvant sous la Figure 3, dernière phrase
Dans la dernière phrase de l’alinéa qui se trouve sous la Figure 3, remplacer « Tableau 3 » par
« Tableau 4 ».
6.2, Tableau 3
Dans la colonne « Qualitative » pour l'exemple de méthode « Gravimétrique », insérer « — ».
6.3, Tableau 4
Dans les colonnes « Qualitative » et « Quantitative » pour les exemples de méthodes « HPLC, avec UV,
CAD, ELSD et/ou MS* », insérer « X » dans les deux colonnes.
Article D.1, dernier alinéa
Remplacer la liste après « où » pour la Formule (D.1) par :
Φ est la fraction molaire du solvant A ;
A
P est la polarité du solvant A ;
A
Φ est la fraction molaire du solvant B ;
B
P est la polarité du solvant B.
B
Tableau D.2, note de bas de tableau a
Remplacer le texte de la note de bas de tableau « a » par le suivant :
a
Les abréviations incluent les éléments suivants :
ABS poly(acrylonitrile-butadiène-styrène) ;
ACN acétonitrile ;
EA acétate d’éthyle ;
DCM dichlorométhane ;
ISO 10993-18:2020/Amd.1:2022(F)
DMF diméthylformamide ;
HFIP hexafluoroisopropanol ;
PET poly(téréphtalate d'éthylène) ;
TCB trichlorobenzène ;
THF tétrahydrofurane ;
MeOH méthanol ;
EtOH éthanol ;
iPrOH alcool isopropylique.
Tableau D.2
Dans la colonne « Non-solvants » des polymères « Polystyrène » et « Styréniques (ABS) », remplacer
« can » par « ACN ».
Article E.3
Remplacer l’Article E.3 par le suivant :
Lors du profilage des produits extractibles, la quantification est réalisée par différents moyens
pour lesquels l'exactitude des concentrations estimées et consignées peut parfois varier de
manière substantielle. Par exemple, la quantification peut impliquer l'utilisation d'un étalon de
substitution, afin de normaliser les réponses obtenues pour l'ensemble des analytes pertinents.
Dans une telle approche, on estime la concentration de chaque analyte à partir de l'hypothèse
simplificatrice que tous les analytes répondent de manière similaire, entre eux et par rapport à
l'étalon de substitution (c'est-à-dire que toutes les substances ont un facteur de réponse identique).
En fonction de la validité de cette hypothèse simplificatrice, les estimations de concentration
ainsi obtenues peuvent présenter des incertitudes et des degrés d'exactitude très variables. Si
l'hypothèse simplificatrice se vérifie et que les facteurs de réponse sont constants, alors l'exactitude
des estimations de concentration obtenues pour tous les analytes est très élevée. Si l'hypothèse
simplificatrice est fausse et que les facteurs de réponse varient fortement, alors les estimations de
concentration obtenues pour les analytes seront d'une exactitude très variable. L'exactitude varie
proportionnellement à la différence entre le facteur de réponse de l'analyte et le facteur de réponse
de l'étalon de substitution.
D'autres moyens de quantification peuvent produire des estimations de concentration d'une grande
exactitude. Par exemple, si la quantification est réalisée grâce à l'utilisation de courbes d'étalonnage
générées par l'analyse d'étalons authentiques utilisés dans des méthodes analytiques qualifiées, les
estimations de concentration obtenues pour les analytes qualifiés seront d'une grande exactitude.
Comme indiqué ci-dessus, si les facteurs de réponse sont constants, la quantification à l'aide d'un
étalon de substitution sera aussi d'une grande exactitude.
D'autres stratégies de quantification peuvent produire des estimations de concentration dont
l'exactitude se situerait quelque part entre ces deux extrêmes ; à savoir, plus d'exactitude qu'en
utilisant le facteur de réponse d'un étalon de substitution, mais moins d'exactitude qu'en utilisant
une courbe d'étalonnage produite avec un étalon de référence authentique. Par exemple, des
facteurs de réponse relatifs peuvent être obtenus pour les extractibles, où le facteur de réponse
relatif correspond au rapport entre la réponse de l'extractible et celle d'u
...
Questions, Comments and Discussion
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