ISO 10993-18:2020
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
This document specifies a framework for the identification, and if necessary, quantification of constituents of a medical device, allowing the identification of biological hazards and the estimation and control of biological risks from material constituents, using a generally stepwise approach to the chemical characterization which can include one or more of the following: — the identification of its materials of construction (medical device configuration); — the characterization of the materials of construction via the identification and quantification of their chemical constituents (material composition); — the characterization of the medical device for chemical substances that were introduced during manufacturing (e.g. mould release agents, process contaminants, sterilization residues); — the estimation (using laboratory extraction conditions) of the potential of the medical device, or its materials of construction, to release chemical substances under clinical use conditions (extractables); — the measurement of chemical substances released from a medical device under its clinical conditions of use (leachables). This document can also be used for chemical characterization (e.g. the identification and/or quantification) of degradation products. Information on other aspects of degradation assessment are covered in ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993-14 and ISO 10993-15. The ISO 10993 series is applicable when the material or medical device has direct or indirect body contact (see ISO 10993-1 for categorization by nature of body contact). This document is intended for suppliers of materials and manufacturers of medical devices, to support a biological evaluation.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux des dispositifs médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
Le présent document définit un cadre pour l'identification et, si nécessaire, la quantification des constituants d'un dispositif médical, qui permette l'identification des dangers biologiques ainsi que l'estimation et la maîtrise des risques biologiques liés aux constituants des matériaux, en utilisant une approche généralement progressive de la caractérisation chimique qui peut englober un ou plusieurs des éléments suivants: — l'identification de ses matériaux constitutifs (configuration du dispositif médical); — la caractérisation des matériaux constitutifs via l'identification et la quantification de leurs constituants chimiques (composition du matériau); — la caractérisation du dispositif médical concernant les substances chimiques introduites au cours de la fabrication (par exemple, agents de démoulage, contaminants du procédé, résidus de stérilisation); — l'estimation (dans les conditions d'extraction en laboratoire) du potentiel du dispositif médical, ou de ses matériaux constitutifs, à libérer des substances chimiques dans des conditions d'utilisation clinique (produits extractibles); — le dosage des substances chimiques libérées par un dispositif médical dans les conditions d'utilisation clinique qui lui sont propres (produits relargables). Le présent document peut également être utilisé pour la caractérisation chimique (par exemple, l'identification et/ou la quantification) des produits de dégradation. Les informations relatives aux autres aspects de l'appréciation de la dégradation sont fournies dans l'ISO 10993-9, ISO 10993-13, l'ISO 10993-14 et l'ISO 10993-15. La série ISO 10993 est applicable lorsque le matériau ou le dispositif médical est en contact direct ou indirect avec le corps (voir l'ISO 10993-1 pour une catégorisation suivant la nature du contact avec le corps du patient). Le présent document s'adresse aux fournisseurs de matériaux et aux fabricants de dispositifs médicaux, en vue d'étayer une évaluation biologique.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-18
Second edition
2020-01
Biological evaluation of medical
devices —
Part 18:
Chemical characterization of medical
device materials within a risk
management process
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux des dispositifs
médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
Reference number
ISO 10993-18:2020(E)
©
ISO 2020
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ISO 10993-18:2020(E)
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be reproduced or utilized otherwise in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting
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Published in Switzerland
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ISO 10993-18:2020(E)
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Symbols and abbreviated terms . 6
5 Characterization procedure . 7
5.1 General . 7
5.2 Establish medical device configuration and material composition .10
5.2.1 General.10
5.2.2 Information gathering .11
5.2.3 Information generation .11
5.3 Assess material/chemical equivalence to a clinically established material or
medical device .12
5.4 Assess the hypothetical worst-case chemical release based on total exposure to
the medical device’s chemical constituents .13
5.4.1 Establish the hypothetical worst-case chemical release .13
5.4.2 Assess the hypothetical worst-case chemical release .13
5.5 Establish an analytical evaluation threshold .14
5.6 Estimate the chemical release; perform extraction study .14
5.7 Assess the estimated chemical release (extractables profile) .17
5.8 Determine the actual chemical release; perform leachables study .17
5.9 Assess the actual chemical release (leachables profile) .19
5.10 Exiting the chemical characterization process .19
6 Chemical characterization parameters and methods .19
6.1 General .19
6.2 Material composition .20
6.3 Extractables and leachables .22
6.4 Structural composition or configuration .24
6.5 Analytical methods .25
7 Reporting of the chemical characterization data .26
Annex A (informative) General principles of chemical characterization .27
Annex B (informative) Information sources for chemical characterization .31
Annex C (informative) Principles for establishing biological equivalence .35
Annex D (informative) Principles of sample extraction .38
Annex E (informative) Calculation and application of the analytical evaluation threshold (AET) .50
Annex F (informative) Qualification of analytical methods used for extractables/leachables .58
Annex G (informative) Reporting details for analytical methods and chemical data .61
Bibliography .64
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ISO 10993-18:2020(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following
URL: www .iso .org/ iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-18:2005), which has been
technically revised. The main changes compared to the previous edition are as follows:
— greater integration and harmonization with ISO 10993-1, ISO 10993-12, and ISO 10993-17;
— a revised and expanded chemical characterization process flowchart;
— a strengthened explanation that analytical testing is not necessarily required;
— added a number of definitions (e.g. medical device configuration, materials of construction, and
material composition);
— clarified testing approaches unique to chemical characterization (i.e. digestion and dissolution for
hazard identification);
— added discussion of considerations related to analytical method qualification;
— added informative annexes on general principles, vehicle extraction considerations, and the
analytical evaluation threshold (AET; concentration threshold below which extractables or
leachables identification is unneeded).
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
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ISO 10993-18:2020(E)
Introduction
ISO 10993-1 serves as a framework in which to plan a biological evaluation which, as scientific knowledge
advances our understanding of the basic mechanisms of tissue responses, minimizes the number and
exposure of test animals. Preference is given to the assessment of chemical/physical properties and
testing with in vitro models in situations within a risk assessment process. These methods are used
when the results yield equally relevant information to that obtained from in vivo models.
The characterization procedure and its associated flowchart is based on the principles in ISO 10993-1;
specifically, that the biological evaluation and risk assessment process is most efficient and effective if
it is based on the minimum amount of acceptable and necessary chemical information that can establish
that a medical device presents an acceptable health risk.
ISO 10993-1:2018, 4.2 states that in the selection of materials to be used in medical device manufacture,
the first consideration shall be fitness for purpose with regard to characteristics and properties of the
material, which can include chemical, toxicological, physical, electrical, morphological and mechanical
properties. Furthermore, ISO 10993-1:2018, 6.1 states that gathering physical and chemical information
on the medical device or component is a crucial first step in the biological evaluation process and its
associated process of material characterization.
Lastly, ISO 10993-1:2018, and by reference ISO 14971, points out that a biological risk analysis depends
on what is known about the material formulation, what nonclinical and clinical safety and toxicological
data exist, and on the nature and duration of body contact with the medical device.
The requirements specified in this document are intended to yield the following information, which
will be of value in assessing the biological response to the materials as represented in the final product.
— The identities and quantities, as appropriate, of the materials of construction of the medical device
(device configuration).
— The identities and quantities, as appropriate, of the chemical constituents in each material of
construction (material composition).
— The identities and quantities, as appropriate, of chemical substances used in the medical device’s
manufacturing process, including processing aids and residues.
— The potential of the medical device and/or its materials of construction to release chemical substances
to which a potentially affected individual could be exposed to during clinical conditions of use.
The composition of the materials of construction is mainly established by the suppliers of these
materials. The composition can change during manufacture of a medical device. Other medical device
characteristics are chiefly established by component suppliers or device manufacturers to address
the performance and quality requirements to be met by the finished medical device as well as the
production, storage and distribution processes experienced by the medical device.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-18:2020(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 18:
Chemical characterization of medical device materials
within a risk management process
1 Scope
This document specifies a framework for the identification, and if necessary, quantification of
constituents of a medical device, allowing the identification of biological hazards and the estimation
and control of biological risks from material constituents, using a generally stepwise approach to the
chemical characterization which can include one or more of the following:
— the identification of its materials of construction (medical device configuration);
— the characterization of the materials of construction via the identification and quantification of
their chemical constituents (material composition);
— the characterization of the medical device for chemical substances that were introduced during
manufacturing (e.g. mould release agents, process contaminants, sterilization residues);
— the estimation (using laboratory extraction conditions) of the potential of the medical device,
or its materials of construction, to release chemical substances under clinical use conditions
(extractables);
— the measurement of chemical substances released from a medical device under its clinical conditions
of use (leachables).
This document can also be used for chemical characterization (e.g. the identification and/or
quantification) of degradation products. Information on other aspects of degradation assessment are
covered in ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993-14 and ISO 10993-15.
The ISO 10993 series is applicable when the material or medical device has direct or indirect body
contact (see ISO 10993-1 for categorization by nature of body contact).
This document is intended for suppliers of materials and manufacturers of medical devices, to support
a biological evaluation.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for
leachable substances
ISO 14971, Medical devices — Application of risk management to medical devices
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ISO 10993-18:2020(E)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the definitions in ISO 10993-1 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available from https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available from http:// www .electropedia .org/
3.1
accelerated extraction
extraction whose duration is shorter than the duration of clinical use but whose conditions do not result
in a chemical change to the substances being extracted
Note 1 to entry: See also Annex D.
3.2
analytical evaluation threshold
AET
threshold below which the analyst need not identify or quantify leachables or extractables or report
them for potential toxicological assessment
Note 1 to entry: See Annex E.
3.3
analytically expedient
situation where an extraction vehicle can be directly evaluated with generally available analytical
methods with the sensitivity and selectivity necessary to achieve a designated reporting threshold
such as the AET
3.4
analytical screening method
method whose purpose is to discover, identify and semi-quantitatively estimate the concentration of all
relevant analytes in a test sample above an established reporting threshold (such as the AET)
3.5
analytical targeting method
method whose purpose is to quantify, with an appropriately high degree of accuracy and precision,
specified analytes in a specified test sample over a specified concentration range
3.6
chemical characterization
process of obtaining chemical information, accomplished either by information gathering or by
information generation, for example, by literature review or chemical testing
3.7
chemical information
qualitative and quantitative, if applicable, knowledge related to the configuration, composition and
production of the medical device and/or its materials of construction, thereby establishing the identities
and amounts of constituents present in the materials and device
Note 1 to entry: See also 5.2.1, 5.2.2, 5.2.3, and Annex B.
Note 2 to entry: Chemical information can be used to establish the hypothetical worst-case release of chemicals
from a medical device, predicated on the circumstance that all chemicals present in the device are released from
the device under its clinical conditions of use.
3.8
clinically established
medical device, component, or material of construction which has been used extensively for specified
and established clinical uses for which biocompatibility has been established
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ISO 10993-18:2020(E)
3.9
component
item which forms one part of a medical device, but is not itself a medical device
3.10
constituent
chemical that is present in a finished medical device or its materials of construction
Note 1 to entry: Constituents may be intentionally present (e.g. an additive such as an antioxidant) or
unintentionally present (e.g. an impurity or degradant).
3.11
convertor
person or company who converts or fabricates a basic raw material into a semi-finished product (e.g. a
former of lengths of rod, tubing, or plastic components)
3.12
digestion
process of completely solubilizing a medical device, one or more of its components or one or more of
its materials of construction by breaking it down into its fundamental structural units, including its
elemental constituents or monomeric units
3.13
dissolution
process of completely solubilizing a medical device, one or more of its components or one or more of its
materials of construction, generally preserving the molecular structures of its constituents
3.14
exaggerated extraction
extraction that is intended to result in a greater number or amount of chemical constituents being
released as compared to the amount generated under the clinical conditions of use
Note 1 to entry: It is important to ensure that the exaggerated extraction does not result in a chemical change of
the material or the substances being extracted.
3.15
exhaustive extraction
multi-step extraction conducted until the amount of material extracted in a subsequent extraction step
is less than 10 % by gravimetric analysis (or achieved by other means) of that determined in the initial
extraction step
3.16
extractable
substance that is released from a medical device or material of construction when the medical device or
material is extracted using laboratory extraction conditions and vehicles
3.17
extraction power
ability of an extraction vehicle to extract (or leach) substances from a medical device, component or
material of construction
Note 1 to entry: The extraction power of an extraction vehicle is impacted by its physicochemical properties,
including, but not limited to, its polarity, pH and dielectric constant.
3.18
extraction vehicle
medium (solution or solvent) which is used to extract (or leach) a test article for the purpose of
establishing the test article’s extractables or leachables profile
Note 1 to entry: It is preferred that extraction vehicles be analytically expedient.
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ISO 10993-18:2020(E)
Note 2 to entry: For some medical devices (e.g. infusion systems) that are labelled for use with a drug, the most
appropriate extraction medium may be the drug product or drug product vehicle.
3.19
identification
process of assigning a molecular structure and chemical name to an organic compound or assigning
constituent elements or molecular structure as appropriate, and a chemical name to an inorganic
compound
3.20
information gathering
process of collecting existing chemical information, including available test results, that is relevant to
chemical characterization
3.21
information generation
process of producing chemical information via laboratory testing
3.22
leachable
substance that is released from a medical device or material during its clinical use
Note 1 to entry: For many medical devices, a leachables study is not practical due to challenges with reproducing
actual clinical conditions, so simulated-use extraction studies are often performed instead. See definition for
simulated-use extraction.
3.23
manufacturer
natural or legal person who manufactures or fully refurbishes a medical device, or has a device designed,
manufactured, or fully refurbished, and markets that medical device under its name or trademark
3.24
material composition
listing of the constituents that are contained in a material (qualitative) and the amount of each
substance in the material (quantitative)
Note 1 to entry: A material’s composition establishes the hypothetical situation in which the total amount of all
substances present in a medical device are released during clinical use. These amounts can be derived directly
from known composition; experimentally, they can be derived from digestion, dissolution, and, in many cases,
exhaustive extraction studies.
3.25
material of construction
individual raw material that is used to produce a component
EXAMPLE Polymer resins.
3.26
medical device configuration
listing of a medical device’s components (qualitative), including a listing of the component’s materials of
construction (qualitative) and the proportion of each material in each component (quantitative)
Note 1 to entry: Device configuration should also take into account the shape and relative arrangement of the
parts in the medical device and surface properties (topography and chemistry).
3.27
potentially affected individual
person having direct or indirect body contact with the medical device
Note 1 to entry: See ISO 10993-1 for categorization by nature of body contact.
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ISO 10993-18:2020(E)
3.28
qualification
process of establishing that an analytical method is suitable for its intended use
3.29
qualitative analysis
analytical approach which estimates an analyte's concentration by using the response from a surrogate
substance (or substances) chosen without specifically addressing or considering the relative responses
of the analyte and the surrogate(s)
3.30
quantification
process of assigning a concentration to an analyte present in a sample
Note 1 to entry: There are several possible levels as shown in 3.31, 3.32 and 3.33.
3.31
estimated quantitative analysis
analytical approach which estimates an analyte's concentration by using the response from a surrogate
substance chosen without specifically addressing or considering the relative responses of the analyte
and the surrogate
3.32
semi-quantitative analysis
analytical approach which provides an analyte’s concentration by using the response from a surrogate
substance (or substances), specifically accounting for the relative responses of the analyte and the
surrogate
3.33
quantitative analysis
analytical approach which establishes the most accurate estimate of an analyte's concentration by
using a response function (calibration curve) generated specifically for the analyte via the use of a
reference standard
Note 1 to entry: Estimated quantitative analysis is generally less accurate than semi-quantitative analysis, which
is generally less accurate than quantitative analysis.
3.34
safety concern threshold
SCT
threshold below which a leachable (or an extractable as a probable leachable) has a dose so low that it
presents a negligible safety concern from carcinogenic and non-carcinogenic toxic effects
Note 1 to entry: See Reference [27].
3.35
simulated-use extraction
extraction using a method that simulates clinical use
Note 1 to entry: A simulated-use extraction is performed to estimate the type and amount of substances that
are expected to be released from a medical device during its clinical use. A simulated-use extraction is designed
to produce an extractables profile that represents the worst-case leachables profile, meaning that all leachables
are also extractables and the levels of all individual extractables are at least equal to the level of all individual
leachables.
3.36
solubilisation
action or process of using a vehicle to dissolve part or all of a test article
Note 1 to entry: Leaching, extraction, dissolution, and digestion are (progressively more complete) sub-
categories of solubilisation.
© ISO 2020 – All rights reserved 5
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ISO 10993-18:2020(E)
3.37
sponsor
individual or organization that plans, commissions, and takes responsibility for testing of a medical device
3.38
supplier
person or company who manufactures or provides the materials of construction or components to be
used in the manufacture of a medical device
3.39
threshold of toxicological concern
TTC
level of exposure for constituents, below which there would be no appreciable risk to human health
Note 1 to entry: See ISO/TS 21726 for full context.
3.40
toxicological risk assessment
act of determining the potential of a chemical to elicit an adverse effect based on a specified level of
exposure
4 Symbols and abbreviated terms
The abbreviated terms given in Table 1 are used in this document.
Table 1 — Methodology abbreviations
Abbreviated term Analytical method
2D PAGE Two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis
AES Atomic emission spectroscopy
AET Analytical evaluation threshold
DMTA Dynamic mechanical thermal analysis
DSC Differential scanning calorimetry
FID Flame ionization detection
FTIR Fourier transform infrared spectroscopy
GC Gas chromatography
GPC/SEC Gel permeation chromatography/size exclusion chromatography
HPLC (or LC) High performance liquid chromatography (or liquid chromatography)
HS Headspace sampling
IC Ion chromatography
ICP Inductively coupled plasma
IR Infrared spectroscopy
a
MS Mass spectrometry
NMR Nuclear magnetic resonance spectroscopy
NVOC Non-volatile organic compound
NVR Non-volatile residue
SEM-EDS (or SEM-EDX) Scanning electron microscopy-energy dispersive X-ray spectroscopy
SVOC Semi-volatile organic compound
TOC Total organic carbon
UV Ultraviolet spectroscopy
a
Mass spectrometry is frequently combined with other techniques (especially chromatographic) in coupled methods
such as GC-MS, LC-MS and MS-MS.
6 © ISO 2020 – All rights reserved
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ISO 10993-18:2020(E)
Table 1 (continued)
Abbreviated term Analytical method
VOC Volatile organic compound
XPS X-ray photoelectron spectroscopy
XRF X-ray fluorescence
a
Mass spectrometry is frequently combined with other techniques (especially chromatographic) in coupled methods
such as GC-MS, LC-MS and MS-MS.
5 Characterization procedure
5.1 General
The chemical characterization information, either collected or generated, and augmented with
additional supporting information as appropriate, can be us
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-18
Deuxième édition
2020-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 18:
Caractérisation chimique des
matériaux des dispositifs médicaux
au sein d'un processus de gestion du
risque
Biological evaluation of medical devices —
Part 18: Chemical characterization of medical device materials within
a risk management process
Numéro de référence
ISO 10993-18:2020(F)
©
ISO 2020
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ISO 10993-18:2020(F)
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publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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Fax: +41 22 749 09 47
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Publié en Suisse
ii © ISO 2020 – Tous droits réservés
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ISO 10993-18:2020(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Symboles et abréviations . 6
5 Mode opératoire de caractérisation . 7
5.1 Généralités . 7
5.2 Établir la configuration du dispositif médical et la composition des matériaux .11
5.2.1 Généralités .11
5.2.2 Collecte d'informations .12
5.2.3 Génération d'informations .12
5.3 Évaluer l'équivalence d’un matériau/constituant chimique par rapport à
un matériau ou un dispositif médical dont l'utilisation clinique est établie .13
5.4 Évaluer l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable fondée sur
l'exposition totale aux constituants chimiques du dispositif médical .14
5.4.1 Détermination de l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable .14
5.4.2 Évaluation de l'hypothèse de relargage chimique la plus défavorable .14
5.5 Déterminer un seuil d'évaluation analytique .15
5.6 Estimer le relargage chimique — Réalisation de l'étude d'extraction .15
5.7 Évaluer le relargage chimique estimé (profil des produits extractibles) .18
5.8 Déterminer le relargage chimique réel — Réalisation d'une étude sur les produits
relargables .18
5.9 Évaluer le relargage chimique réel — Profil des produits relargables .20
5.10 Sortir du processus de caractérisation chimique.20
6 Paramètres et méthodes de caractérisation chimique .20
6.1 Généralités .20
6.2 Composition des matériaux .21
6.3 Produits extractibles et relargables .22
6.4 Composition ou configuration structurelle .24
6.5 Méthodes analytiques .26
7 Établissement de rapports sur les données de caractérisation chimique .27
Annexe A (informative) Principes généraux de caractérisation chimique .29
Annexe B (informative) Sources d'information pour la caractérisation chimique .33
Annexe C (informative) Principes relatifs à l'établissement de l'équivalence biologique .37
Annexe D (informative) Principes d'extraction de l'échantillon .40
Annexe E (informative) Calcul et application du seuil d'évaluation analytique (AET) .54
Annexe F (informative) Qualification des méthodes analytiques utilisées pour
les substances extractibles/relargables .63
Annexe G (informative) Détails des rapports relatifs aux méthodes analytiques et
aux données chimiques .66
Bibliographie .69
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ISO 10993-18:2020(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l'intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/ iso/ fr/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-18:2005), qui a fait l'objet
d'une révision technique.
Les principales modifications par rapport à l'édition précédente sont les suivantes:
— une plus grande intégration et une meilleure harmonisation avec l'ISO 10993-1, l'ISO 10993-12, et
l'ISO 10993-17;
— un logigramme du processus de caractérisation chimique revu et élargi;
— une explication approfondie des raisons pour lesquelles les essais analytiques ne sont pas
nécessairement requis;
— l'ajout de plusieurs définitions (par exemple, configuration de dispositif médical, matériaux
constitutifs, composition du matériau);
— des méthodes d'essai clarifiées propres à la caractérisation chimique (c'est-à-dire, identification des
dangers liés à la digestion et à la dissolution);
f) l'ajout d'une discussion sur les considérations relatives à la qualification des méthodes analytiques;
g) l'ajout d'annexes informatives concernant les principes généraux, les considérations relatives à
l'extraction par solvant et le seuil d'évaluation analytique [AET (Analytic Évaluation Threshold);
seuil de concentration au-dessous duquel l'identification des produits extractibles et relargables
n'est pas nécessaire].
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ISO 10993-18:2020(F)
Une liste de toutes les parties de la série ISO 10993 se trouve sur le site web de l'ISO.
Il convient que l'utilisateur adresse tout retour d'information ou toute question concernant le présent
document à l'organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www .iso .org/ fr/ members .html.
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ISO 10993-18:2020(F)
Introduction
L’ISO 10993-1 sert de cadre à l'établissement d'une évaluation biologique qui, à mesure que les
connaissances scientifiques nous permettent de mieux comprendre les mécanismes de base des
réponses tissulaires, réduit le nombre et l'exposition des animaux d'essai. Dans les situations encadrées
par un processus d'évaluation des risques, on privilégiera l'évaluation des propriétés chimiques/
physiques et les essais par modèles in vitro. Ces méthodes sont utilisées lorsque les résultats fournissent
des informations aussi pertinentes que celles obtenues à partir de modèles in vivo.
La procédure de caractérisation et les logigrammes qui y sont associés s'appuient sur les principes
énoncés dans l'ISO 10993-1, à savoir que le processus d'évaluation biologique et d'évaluation des risques
est le plus efficient et le plus efficace s'il est fondé sur la quantité minimale d'informations chimiques
acceptables et nécessaires permettant d'établir qu'un dispositif médical présente un risque acceptable
pour la santé.
Le paragraphe 4.2 de l'ISO 10993-1:2018 établit que lors du choix des matériaux à utiliser pour la
fabrication des dispositifs médicaux, la première considération doit être l'adéquation à l'objectif, en
tenant compte des caractéristiques et des propriétés du matériau, notamment les propriétés chimiques,
toxicologiques, physiques, électriques, morphologiques et mécaniques. De plus, le paragraphe 6.1
de l'ISO 10993-1:2018 stipule que la collecte d’informations physiques et chimiques sur le dispositif
médical ou le composant représente une première étape cruciale du processus d’évaluation biologique
et du processus associé de caractérisation du matériau.
Pour finir, l’ISO 10993-1:2018 et, par référence, l’ISO 14971 soulignent qu'une analyse des risques
biologiques dépend de ce que l'on sait de la formulation du matériau, des données de sécurité
précliniques et cliniques et des données toxicologiques existantes, ainsi que de la nature et de la durée
du contact du dispositif médical avec le corps.
Les exigences spécifiées dans le présent document visent à regrouper les informations suivantes, utiles
pour prédire la réponse biologique aux matériaux tels que représentés dans le produit final:
— les identités et quantités, selon les besoins, des matériaux constitutifs du dispositif médical
(configuration du dispositif);
— les identités et quantités, selon les besoins, des constituants chimiques dans chaque matériau
constitutif (composition du matériau);
— les identités et quantités, selon les besoins, des substances chimiques utilisées dans le processus de
fabrication du dispositif médical, y compris les adjuvants et les résidus liés à la fabrication;
— le potentiel du dispositif médical et/ou de ses matériaux constitutifs à libérer des substances
chimiques auxquelles un individu potentiellement affecté pourrait être exposé dans des conditions
d'utilisation clinique.
La composition des matériaux constitutifs est principalement établie par les fournisseurs de ces
matériaux. La composition peut évoluer au cours de la fabrication d'un dispositif médical. D'autres
caractéristiques liées au dispositif médical sont principalement établies par les fournisseurs des
composants ou les fabricants des dispositifs afin de se conformer aux exigences de performance et de
qualité que doit respecter le dispositif médical fini, ainsi qu'aux processus de production, de stockage et
de distribution subis par le dispositif médical.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-18:2020(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 18:
Caractérisation chimique des matériaux des dispositifs
médicaux au sein d'un processus de gestion du risque
1 Domaine d'application
Le présent document définit un cadre pour l'identification et, si nécessaire, la quantification des
constituants d'un dispositif médical, qui permette l’identification des dangers biologiques ainsi que
l'estimation et la maîtrise des risques biologiques liés aux constituants des matériaux, en utilisant une
approche généralement progressive de la caractérisation chimique qui peut englober un ou plusieurs
des éléments suivants:
— l'identification de ses matériaux constitutifs (configuration du dispositif médical);
— la caractérisation des matériaux constitutifs via l'identification et la quantification de leurs
constituants chimiques (composition du matériau);
— la caractérisation du dispositif médical concernant les substances chimiques introduites au
cours de la fabrication (par exemple, agents de démoulage, contaminants du procédé, résidus de
stérilisation);
— l'estimation (dans les conditions d'extraction en laboratoire) du potentiel du dispositif médical, ou
de ses matériaux constitutifs, à libérer des substances chimiques dans des conditions d'utilisation
clinique (produits extractibles);
— le dosage des substances chimiques libérées par un dispositif médical dans les conditions d'utilisation
clinique qui lui sont propres (produits relargables).
Le présent document peut également être utilisé pour la caractérisation chimique (par exemple,
l'identification et/ou la quantification) des produits de dégradation. Les informations relatives aux
autres aspects de l'appréciation de la dégradation sont fournies dans l'ISO 10993-9, ISO 10993-13,
l'ISO 10993-14 et l'ISO 10993-15.
La série ISO 10993 est applicable lorsque le matériau ou le dispositif médical est en contact direct ou
indirect avec le corps (voir l'ISO 10993-1 pour une catégorisation suivant la nature du contact avec le
corps du patient).
Le présent document s'adresse aux fournisseurs de matériaux et aux fabricants de dispositifs médicaux,
en vue d’étayer une évaluation biologique.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d’un
processus de gestion du risque
ISO 10993-17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites
admissibles des substances relargables
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ISO 10993-18:2020(F)
ISO 14971, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les définitions données dans l'ISO 10993-1 ainsi que les suivantes
s'appliquent.
L'ISO et l'IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l'adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l'adresse http:// www .electropedia .org/
3.1
extraction accélérée
extraction dont la durée est plus courte que la durée d'utilisation clinique mais dont les conditions
n'entraînent aucun changement chimique pour les substances extraites
Note 1 à l'article: Voir aussi Annexe D.
3.2
seuil d'évaluation analytique
AET
seuil au-dessous duquel l'analyste n'est pas tenu d'identifier ou de quantifier les produits relargables ou
extractibles ou de les signaler en vue d'une éventuelle évaluation toxicologique
Note 1 à l'article: Voir Annexe E.
3.3
analytiquement favorable
situation dans laquelle un solvant d'extraction peut être évalué directement à l'aide de méthodes
analytiques généralement disponibles, avec la sensibilité et la sélectivité nécessaires pour obtenir un
seuil de rapport désigné tel que l'AET
3.4
méthode de sélection analytique
méthode dont l'objectif est de découvrir, d'identifier et d'estimer semi-quantitativement la concentration
de l'ensemble des analytes pertinents dans un échantillon d'essai au-delà d'un seuil de rapport établi
(tel que l'AET)
3.5
méthode de ciblage analytique
méthode dont l'objectif est de quantifier, avec un niveau d'exactitude et de fidélité suffisamment
élevé, les analytes spécifiés présents dans un échantillon d'essai spécifique au-delà d'une gamme de
concentrations particulière
3.6
caractérisation chimique
processus d'obtention des informations chimiques, réalisé soit par collecte d'informations, soit par
génération d'informations, par exemple par analyse documentaire ou au moyen d'essais chimiques
3.7
informations chimiques
connaissances qualitatives et quantitatives, s'il y a lieu, relatives à la configuration, à la composition et
à la production du dispositif médical et/ou de ses matériaux constitutifs, permettant ainsi d'établir les
identités et les quantités des constituants présents dans les matériaux et le dispositif
Note 1 à l'article: Voir aussi 5.2.1, 5.2.2, 5.2.3 et l'Annexe B.
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ISO 10993-18:2020(F)
Note 2 à l'article: Les informations chimiques peuvent être utilisées pour établir l'hypothèse la plus défavorable
de libération de substances chimiques d'un dispositif médical, fondée sur le relargage par le dispositif de toutes
les substances chimiques présentes dans ce dernier, dans les conditions d'utilisation clinique qui lui sont propres.
3.8
cliniquement établi
dispositif médical, composant ou matériau constitutif qui fait l'objet d'une utilisation à grande échelle
pour des usages cliniques spécifiés et établis pour lesquels la biocompatibilité a été démontrée
3.9
composant
article qui constitue une partie de dispositif médical, mais qui n’est pas en soi un dispositif médical
3.10
constituant
produit chimique présent dans un dispositif médical fini ou dans ses matériaux constitutifs
Note 1 à l'article: La présence des constituants peut être volontaire (par exemple, un additif tel qu'un antioxydant)
ou involontaire (par exemple, une impureté ou un produit de dégradation).
3.11
transformateur
personne ou entreprise qui transforme ou fabrique un matériau brut de départ en un produit semi-fini
(par exemple, un formeur de tiges, de tubes ou de composants en plastique)
3.12
digestion
processus de solubilisation complète d'un dispositif médical, d'un ou de plusieurs de ses composants ou
d'un ou plusieurs de ses matériaux constitutifs en le décomposant en unités structurelles fondamentales,
y compris ses constituants élémentaires ou unités monomères
3.13
dissolution
processus de solubilisation complète d'un dispositif médical, d'un ou de plusieurs de ses composants
ou d'un ou de plusieurs de ses matériaux constitutifs, tout en préservant généralement la structure
moléculaire de ses constituants
3.14
extraction exagérée
extraction destinée à aboutir à la libération d’un plus grand nombre ou d’une plus grande quantité de
constituants chimiques par rapport à la quantité produite dans des conditions cliniques d'utilisation
Note 1 à l'article: Il est important de s’assurer que l’extraction exagérée ne provoque pas une modification
chimique du matériau ou des substances extraites.
3.15
extraction exhaustive
extraction en plusieurs étapes réalisée pour que la quantité de matériau extraite retrouvée dans une
étape d'extraction ultérieure représente moins de 10 % de celle détectée, par analyse gravimétrique
(ou par tout autre moyen), lors de l’étape d'extraction initiale
3.16
extractible
substance libérée par un dispositif médical ou un matériau constitutif lorsque le dispositif médical ou
le matériau est extrait en utilisant des solvants et des conditions d'extraction en laboratoire
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ISO 10993-18:2020(F)
3.17
puissance d'extraction
capacité d'un solvant d'extraction à extraire (ou à relarguer) les substances d'un dispositif médical,
d'un composant ou d'un matériau constitutif
Note 1 à l'article: La puissance d'extraction d'un solvant d'extraction est affectée par ses propriétés physico-
chimiques, lesquelles incluent, sans toutefois s'y limiter, sa polarité, son pH, et sa constante diélectrique.
3.18
solvant d'extraction
milieu (solution ou solvant) utilisé afin d'extraire (ou de relarguer) un article à soumettre à essai en vue
d'établir le profil de ses produits extractibles ou relargables
Note 1 à l'article: Il est préférable d'utiliser des solvants d'extraction analytiquement favorables.
Note 2 à l'article: Pour certains dispositifs médicaux (par exemple, les systèmes de perfusion) destinés à être
utilisés avec un médicament, le milieu d'extraction le plus approprié peut être le produit pharmaceutique ou son
solvant.
3.19
identification
processus d'attribution d'une structure moléculaire et d'un nom chimique à un composé organique
ou d'attribution d'éléments constituants ou d'une structure moléculaire, le cas échéant, et d'un nom
chimique à un composé inorganique
3.20
collecte d'informations
processus de collecte des informations chimiques existantes, y compris les résultats d'essai disponibles,
qui sont pertinentes dans le cadre de la caractérisation chimique
3.21
génération d'informations
processus de production des informations chimiques par le biais d'essais en laboratoire
3.22
relargable
substance qui est libérée d’un dispositif médical ou d’un matériau durant son utilisation clinique
Note 1 à l'article: Pour de nombreux dispositifs médicaux, une étude des produits relargables se révèle peu
pratique en raison des difficultés de reproduction des conditions cliniques réelles, de sorte que des études
d'extraction avec simulation d’utilisation sont souvent effectuées à la place. Voir la définition de l’extraction avec
simulation d’utilisation.
3.23
fabricant
personne physique ou morale qui fabrique ou reconditionne entièrement un dispositif médical, ou
dispose d'un dispositif conçu, fabriqué ou entièrement reconditionné et qui commercialise ce dispositif
médical sous son nom ou sa marque
3.24
composition des matériaux
liste des constituants contenus dans un matériau (composition qualitative) et quantité de chaque
substance dans le matériau (composition quantitative)
Note 1 à l'article: La composition d'un matériau établit la situation hypothétique dans laquelle la quantité totale
de l'ensemble des substances présentes dans un dispositif médical est libérée pendant l'utilisation clinique. Ces
quantités peuvent être dérivées directement d'une composition connue; elles peuvent être dérivées d'études de
digestion, de dissolution et, dans de nombreux cas, d'études d'extraction exhaustives.
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ISO 10993-18:2020(F)
3.25
matériau constitutif
matière première individuelle utilisée pour la fabrication d'un composant
EXEMPLE Résines polymères.
3.26
configuration du dispositif médical
liste des composants d'un dispositif médical (qualitative), comprenant une liste des matériaux
constitutifs des composants (qualitative) ainsi que la proportion de chaque matériau dans chaque
composant (quantitative)
Note 1 à l'article: Il convient également que la configuration du dispositif tienne compte de la forme et de la
disposition relative des pièces dans le dispositif médical, et des propriétés (topographiques et chimiques) de
surface.
3.27
individu potentiellement affecté
personne dont le corps est exposé à un contact direct ou indirect avec le dispositif médical
Note 1 à l'article: Voir l’ISO 10993-1 pour une catégorisation suivant la nature du contact avec le corps du patient.
3.28
qualification
processus consistant à établir qu’une méthode analytique est adaptée à l'usage prévu
3.29
analyse qualitative
approche analytique consistant à estimer la concentration d'un analyte en utilisant la réponse d'une ou
de plusieurs substances de substitution choisies sans traiter ou considérer spécifiquement les réponses
relatives de l'analyte et du ou des produits de substitution
3.30
quantification
processus d'affectation d'une concentration à un analyte présent dans un échantillon
Note 1 à l'article: Il existe plusieurs niveaux possibles, comme indiqué aux paragraphes 3.31, 3.32 et 3.33.
3.31
analyse quantitative approximative
approche analytique consistant à estimer la concentration d'un analyte en utilisant la réponse d'une
substance de substitution choisie sans traiter ou considérer spécifiquement les réponses relatives de
l'analyte et du produit de substitution
3.32
analyse semi-quantitative
approche analytique consistant à fournir la concentration d'un analyte en utilisant la réponse d'une ou
de plusieurs substances de substitution, en tenant compte spécifiquement des réponses relatives de
l'analyte et du produit de substitution
3.33
analyse quantitative
approche analytique consistant à établir l'estimation la plus précise de la concentration d'un analyte
en utilisant une fonction de réponse (courbe d'étalonnage) générée spécifiquement pour l'analyte par
rapport à un étalon de référence
Note 1 à l'article: L'analyse quantitative approximative est normalement moins précise que l'analyse semi-
quantitative qui, elle-même, est généralement moins précise que l'analyse quantitative.
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ISO 10993-18:2020(F)
3.34
seuil de préoccupation de sécurité
SCT
seuil au-dessous duquel un produit relargable (ou un produit extractible considéré comme relargable
probable) est présent en une dose si faible qu'elle présente un problème de sécurité négligeable en
terme d'effe
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.