ISO 10993-17:2023
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
Biological evaluation of medical devices — Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
This document specifies the process and requirements for the toxicological risk assessment of medical device constituents. The methods and criteria used to assess whether exposure to a constituent is without appreciable harm are also specified. The toxicological risk assessment can be part of the biological evaluation of the final product, as described in ISO 10993-1. The process described in this document applies to chemical characterization information obtained in line with ISO 10993-18. When a toxicological risk assessment of either the compositional information or analytical chemistry data (e.g. extractable data or leachable data) are required to determine whether the toxicological risks related to the constituents are negligible or tolerable. The process described in this document is not intended to apply to circumstances where the toxicological risk has been estimated by other means, such as: — constituents, excluding cohort of concern or excluded chemicals, that are present in or extracted from a medical device at an amount representative of patient exposure below a relevant, toxicologically-based reporting threshold (see applicable requirements in ISO 10993-18:2020, Annex E and ISO/TS 21726); — a new or changed medical device for which chemical or biological equivalence has been established with an existing biocompatible or clinically established medical device (see applicable requirements in ISO 10993-18:2020, Annex C). The process described in this document is also not applicable to: — medical device constituents that do not contact the body (e.g. in vitro diagnostics); — biological risks associated with physical interactions of the medical device with the body (i.e. application of mechanical forces, energy or surface morphology, etc.), provided that the chemical exposure is not changed; — active pharmaceutical ingredients of device-drug combination products or biologic components of device-biologic combination products as additional regulatory considerations can apply; — exposure to a particular constituent that arises from sources other than the device, such as food, water or air.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Appréciation du risque toxicologique des constituants des dispositifs médicaux
Le présent document spécifie le processus et les exigences pour l'appréciation du risque toxicologique des constituants des dispositifs médicaux. Les méthodes et les critères utilisés pour évaluer si l'exposition à un constituant ne présente pas de dommages significatifs sont également spécifiés. L'appréciation du risque toxicologique peut faire partie de l'évaluation biologique du produit final, comme décrit dans l'ISO 10993-1. Le processus décrit dans le présent document s'applique aux informations relatives à la caractérisation chimique collectées conformément à l'ISO 10993-18. Lorsqu'une appréciation du risque toxicologique portant sur les informations relatives à la composition ou sur les données de chimie analytique (par exemple, données sur les extractibles ou sur les relargables) est nécessaire pour déterminer si les risques toxicologiques liés aux constituants sont négligeables ou tolérables. Le processus décrit dans le présent document n'est pas destiné à s'appliquer aux cas où le risque toxicologique a été estimé par d'autres moyens, par exemple: — les constituants, à l'exclusion de la cohorte préoccupante ou des produits chimiques exclus, qui sont présents ou extraits d'un dispositif médical à une quantité représentative de l'exposition du patient inférieure à un seuil de déclaration pertinent, fondé sur des critères toxicologiques (voir les exigences applicables de l'ISO 10993-18:2020, l'Annexe E et l'ISO/TS 21726); — un dispositif médical nouveau ou modifié pour lequel une équivalence chimique ou biologique a été établie avec un dispositif médical existant biocompatible ou cliniquement établi (voir les exigences applicables de l'ISO 10993-18:2020, Annexe C). Par ailleurs, le processus décrit dans le présent document ne s'applique pas: — aux constituants des dispositifs médicaux qui n'entrent pas en contact avec le corps (par exemple, les dispositifs de diagnostic in vitro); — aux risques biologiques associés aux interactions physiques du dispositif médical avec le corps (c'est-à-dire l'application de forces mécaniques, d'énergie ou de la morphologie de la surface, etc.), à condition que l'exposition chimique reste inchangée; — aux ingrédients pharmaceutiques actifs des produits combinés dispositif/médicament ou aux composants biologiques des produits combinés dispositif/substance biologique, selon les considérations réglementaires supplémentaires qui peuvent s'appliquer; — à l'exposition à un constituant particulier provenant d'autres sources que le dispositif, comme la nourriture, l'eau et l'air.
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INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-17
Second edition
2023-09
Biological evaluation of medical
devices —
Part 17:
Toxicological risk assessment of
medical device constituents
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 17: Appréciation du risque toxicologique des constituants des
dispositifs médicaux
Reference number
© ISO 2023
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Published in Switzerland
ii
Contents Page
Foreword .iv
Introduction . vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 Abbreviated terms and symbols .7
5 Toxicological risk assessment within the biological evaluation process .9
5.1 General . 9
5.1.1 Risk assessment principles . 9
5.1.2 Hazard identification . 9
5.1.3 Risk estimation . 10
5.2 Toxicological risk assessment process .12
6 Constituent specific toxicological information .14
6.1 General . 14
6.2 Identification of hazardous constituents . 14
6.2.1 General . 14
6.2.2 Application of the toxicological screening limit . 16
6.2.3 Identification of human carcinogens or suspected human carcinogens . 17
6.2.4 Selection of the point of departure . 17
7 Tolerable contact level, tolerable intake and threshold of toxicological concern .18
7.1 Derivation of TCL and TI . 18
7.2 Application of TTC . 18
8 Exposure dose estimation .19
9 Margin of safety .20
9.1 General . 20
9.2 Calculating the margin of safety . 20
9.2.1 General .20
9.2.2 Combining MoS values to address additivity of harm .22
10 Toxicological risk acceptance criteria .23
10.1 General .23
10.2 Further risk analysis or risk evaluation or risk control . 23
11 Reporting requirements .24
Annex A (normative) Evaluation of toxicological data quality when selecting a point of
departure .25
Annex B (normative) Derivation of toxicological screening limits .26
Annex C (normative) Derivation of constituent TI or TCL for select endpoints .33
Annex D (informative) Typical assumptions for biological parameters .41
Annex E (normative) Estimation of an exposure dose . 44
Annex F (informative) Reporting of toxicological risk assessment information.53
Bibliography .58
iii
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO document should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
ISO draws attention to the possibility that the implementation of this document may involve the use
of (a) patent(s). ISO takes no position concerning the evidence, validity or applicability of any claimed
patent rights in respect thereof. As of the date of publication of this document, ISO had not received
notice of (a) patent(s) which may be required to implement this document. However, implementers are
cautioned that this may not represent the latest information, which may be obtained from the patent
database available at www.iso.org/patents. ISO shall not be held responsible for identifying any or all
such patent rights.
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to
the World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see
www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of
medical devices, in collaboration with the European Committee for Standardization (CEN) Technical
Committee CEN/TC 206, Biocompatibility of medical and dental materials and devices, in accordance
with the Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-17:2002), which has been
technically revised.
The main changes are as follows:
— the title has been changed;
— the scope has been revised and a new statement on its applicability has been added;
— the following terms have been removed: allowable limit, benefit factor, concomitant exposure
factor, health benefit, health hazard, health risk, health risk analysis, leachable substance, multiple
exposure, physiologically based pharmacokinetic modelling, proportional exposure factor, repeated
use, simultaneous use, TCL modifying factor, tolerable exposure, and tolerable risk, utilization
factor;
— the following terms have been added: analogue (3.1), benchmark dose low (3.2), carcinogen (3.3),
constituent (3.4), dose-response (3.6), exposure dose (3.7), harmful dose (3.9), human carcinogen
(3.10), identified constituent (3.11), irritation (3.12), margin of safety (3.14), point of departure (3.19),
release kinetics (3.20), slope factor (3.21), suspected human carcinogen (3.22), systemic toxicity (3.23),
threshold of toxicological concern (3.24), total quantity (3.27), toxicological risk, (3.28), toxicological
risk assessment (3.29), toxicological screening limit (3.30) and worst-case estimated exposure dose
(3.32);
iv
— the following clauses have been removed: former Clause 4 on the general principles for establishing
allowable limits, former Clause 5 on the establishment of tolerable intake for specific leachable
substances, former Clause 6 on the calculation of tolerable exposure, former Clause 7 on the
feasibility evaluation, former Clause 8 on benefit evaluation, and former Clause 9 on allowable
limits;
— the following clauses have been added: Clause 4 on abbreviated terms and symbols, Clause 5 on
toxicological risk assessment within the biological evaluation process, Clause 6 on constituent
toxicological information, Clause 7 on the tolerable contact level, tolerable intake and the threshold
of toxicological concern, Clause 8 on the exposure dose estimation, and Clause 9 on margin of safety;
— former Annex A has been moved to Annex D;
— Annex B and Annex C have been deleted;
— the following annexes have added: Annex A on evaluating toxicological data quality when selecting
a POD, Annex B on derivation of toxicological screening limits, Annex C on deriving constituent TI
or TCL for select endpoints, Annex E on estimating an exposure dose, and Annex F on reporting
toxicological risk assessment information.
A list of all parts in the ISO 10993 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www.iso.org/members.html.
v
Introduction
A medical device or material that has direct or indirect contact with the patient's body or the user’s
body is expected to perform its intended use while being free from unacceptable risks, including
biological and toxicological risks. For this reason, medical devices are typically subject to a biological
evaluation within a risk management process to assess their safety. The ISO 10993 series specifies a
process through which the manufacturer of a medical device can identify biological hazards associated
with the medical device, estimate and evaluate the risks associated with these hazards, control these
risks, and monitor the effectiveness of the controls throughout the life cycle of the medical device.
ISO 10993-1, in line with ISO 14971, facilitates a common understanding of biological evaluation within
a risk management process. ISO 10993-18 includes methods for identifying and quantifying hazardous
medical device constituents so that their toxicologi
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-17
Deuxième édition
2023-09
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 17:
Appréciation du risque toxicologique
des constituants des dispositifs
médicaux
Biological evaluation of medical devices —
Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents
Numéro de référence
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Tél.: +41 22 749 01 11
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Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction . vi
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives .1
3 Termes et définitions . 2
4 Termes abrégés et symboles . 7
5 Appréciation du risque toxicologique dans le cadre du processus d'évaluation
biologique . 9
5.1 Généralités . 9
5.1.1 Principes d'appréciation du risque . 9
5.1.2 Identification du danger . 10
5.1.3 Estimation du risque. 10
5.2 Processus d'appréciation du risque toxicologique .12
6 Informations toxicologiques spécifiques au constituant .14
6.1 Généralités . 14
6.2 Identification des constituants dangereux . 14
6.2.1 Généralités . 14
6.2.2 Application de la limite de filtrage toxicologique . 16
6.2.3 Identification des agents cancérogènes pour l'être humain ou des agents
cancérogènes présumés pour l'être humain . 17
6.2.4 Sélection du point de départ . 17
7 Niveau de contact tolérable, prise tolérable et seuil de préoccupation toxicologique .18
7.1 Détermination des TCL et TI . 18
7.2 Application du TTC . 19
8 Estimation de la dose d'exposition .19
9 Marge de sécurité [Margin of safety] .21
9.1 Généralités . 21
9.2 Calcul de la marge de sécurité . 21
9.2.1 Généralités . 21
9.2.2 Combinaison des valeurs de MoS pour tenir compte de l'additivité des
dommages .23
10 Critères d'acceptation du risque toxicologique .24
10.1 Généralités . 24
10.2 Analyse ou évaluation plus approfondie des risques ou maîtrise des risques . 24
11 Exigences relatives à l'établissement du rapport .25
Annexe A (normative) Évaluation de la qualité des données toxicologiques lors de
la sélection d'un point de départure.26
Annexe B (normative) Détermination des limites de dépistage toxicologiques .27
Annexe C (normative) Dérivation de la TI ou du TCL du constituant pour des paramètres
sélectionnés.34
Annexe D (informative) Hypothèses types pour les paramètres biologiques .43
Annexe E (normative) Estimation d'une dose d'exposition .46
Annexe F (informative) Rapport sur les informations relatives à l'appréciation du risque
toxicologique .56
Bibliographie .62
iii
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a
été rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir
www.iso.org/directives).
L’ISO attire l’attention sur le fait que la mise en application du présent document peut entraîner
l’utilisation d’un ou de plusieurs brevets. L’ISO ne prend pas position quant à la preuve, à la validité
et à l’applicabilité de tout droit de brevet revendiqué à cet égard. À la date de publication du présent
document, l’ISO n'avait pas reçu notification qu’un ou plusieurs brevets pouvaient être nécessaires à sa
mise en application. Toutefois, il y a lieu d’avertir les responsables de la mise en application du présent
document que des informations plus récentes sont susceptibles de figurer dans la base de données de
brevets, disponible à l'adresse www.iso.org/brevets. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié tout ou partie de tels droits de propriété.
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux, en collaboration avec le comité technique CEN/TC 206, Biocompatibilité
de matériaux et dispositifs médicaux et dentaires, du Comité européen de normalisation (CEN),
conformément à l'Accord de coopération technique entre l'ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-17:2002), qui a fait l'objet
d'une révision technique.
Les principales modifications sont les suivantes:
— le titre a été modifié;
— le domaine d'application a été révisé et une nouvelle déclaration concernant son applicabilité a été
ajoutée;
— les termes suivants ont été supprimés: limite admissible, coefficient de bénéfice, coefficient
d'exposition concomitante, bénéfice pour la santé, danger pour la santé, risque pour la santé, analyse
du risque pour la santé, substance relargable, exposition multiple, modélisation pharmacocinétique
à base physiologique, coefficient d'exposition proportionnelle, utilisation répétée, utilisation
simultanée, coefficient de correction du TCL, exposition tolérable et risque tolérable, coefficient
d'utilisation;
— les termes suivants ont été ajoutés: analogue (3.1), dose de référence basse (3.2), cancérogène (3.3),
constituant (3.4), dose-réponse (3.6), dose d'exposition (3.7), dose nocive (3.9), agent cancérogène pour
l'être humain (3.10), constituant identifié (3.11), irritation (3.12), marge de sécurité (3.14), point de
départ (3.19), cinétique de libération (3.20), coefficient de pente (3.21), agent cancérogène présumé
iv
pour l'être humain (3.22), toxicité systémique (3.23), seuil de préoccupation toxicologique (3.24),
quantité totale (3.27), risque toxicologique, (3.28), appréciation du risque toxicologique (3.29), limite
de filtrage toxicologique (3.30), et dose d'exposition la plus défavorable estimée (3.32);
— les articles suivants ont été supprimés: l'ancien Article 4 sur les principes généraux de détermination
des limites admissibles, l'ancien Article 5 sur la détermination des prises tolérables pour des
substances relargables spécifiques, l'ancien Article 6 sur le calcul de l'exposition tolérable, l'ancien
Article 7 sur l'évaluation de la faisabilité, l'ancien Article 8 sur l'évaluation du bénéfice, et l'ancien
Article 9 sur les limites admissibles;
— les articles suivants ont été ajoutés: l'Article 4 sur les termes abrégés et les symboles, l'Article 5 sur
l'appréciation du risque toxicologique dans le cadre du processus d'évaluation biologique, l'Article 6
sur les informations toxicologiques concernant les constituants, l'Article 7 sur le niveau de contact
tolérable, la prise tolérable et le seuil de préoccupation toxicologique, l'Article 8 sur l'estimation de
la dose d'exposition, et l'Article 9 sur la marge de sécurité;
— l'ancienne Annexe A a été déplacée à l'Annexe D;
— l'Annexe B et l'Annexe C ont été supprimées;
— les annexes suivantes ont été ajoutées: l'Annexe A sur l'évaluation de la qualité des données
toxicologiques lors de la sélection d'un POD, l'Annexe B sur la détermination des limites de dépistage
toxicologique, l'Annexe C sur la détermination de la TI ou du TCL d'un constituant pour les paramètres
choisis, l'Annexe E sur l'estimation d'une dose d'exposition, et l'Annexe F concernant l'établissement
du rapport d'appréciation du risque toxicologique.
Une liste
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.