ISO 21151:2020
(Main)In vitro diagnostic medical devices — Requirements for international harmonisation protocols establishing metrological traceability of values assigned to calibrators and human samples
In vitro diagnostic medical devices — Requirements for international harmonisation protocols establishing metrological traceability of values assigned to calibrators and human samples
This document specifies requirements for a protocol implemented by an international body to achieve equivalent results among two or more IVD MDs for the same measurand for cases where there are no reference measurement procedures and no fit-for-purpose certified reference materials or international conventional calibrators. In this case, the harmonisation protocol defines the highest level of metrological traceability for the stated measurand. This document can be applied in cases when certified reference materials or international conventional calibrators exist but are not fit-for-purpose because, for example, they are not commutable with human samples. NOTE This document addresses one case of traceability of assigned and measured values described in 5.6 in ISO 17511:2020.
Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro — Exigences relatives aux protocoles d’harmonisation internationaux établissant la traçabilité métrologique des valeurs affectées aux étalons et aux échantillons humains
Le présent document spécifie les exigences relatives à un protocole mis en œuvre par un organisme international pour obtenir des résultats équivalents entre au moins deux DMDIV pour un même mesurande en l'absence de procédures de mesure de référence et de matériaux de référence certifiés ou d'étalons internationaux conventionnels adaptés à l'usage prévu. Dans ce cas, le protocole d'harmonisation définit le niveau de traçabilité métrologique le plus élevé pour le mesurande donné. Le présent document peut être appliqué lorsque des matériaux de référence certifiés ou des étalons internationaux conventionnels existent, mais qu'ils ne sont pas adaptés à l'usage prévu, car ils ne sont pas, par exemple, commutables avec des échantillons d'origine humaine. NOTE Le présent document se rapporte à un cas de traçabilité de valeurs mesurées et attribuées, décrit en 5.6 de l'ISO 17511:2020.
General Information
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 21151
First edition
2020-05
In vitro diagnostic medical
devices — Requirements for
international harmonisation
protocols establishing metrological
traceability of values assigned to
calibrators and human samples
Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro — Exigences relatives
aux protocoles d’harmonisation internationaux établissant la
traçabilité métrologique des valeurs affectées aux étalons et aux
échantillons humains
Reference number
©
ISO 2020
© ISO 2020
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ii © ISO 2020 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Abbreviated terms and symbols . 3
5 Requirements for a harmonisation protocol . 3
5.1 Description of the measurand . 3
5.2 Specifications for agreement among results from different IVD MDs . 3
5.3 Inclusion or exclusion of IVD MDs . 4
5.4 Harmonisation reference materials required for a harmonisation protocol . 4
5.5 Measuring the quantity values of harmonisation reference materials by
participants in a harmonisation protocol . 6
5.6 Assigning a single quantity value to each harmonisation reference material used in
a harmonisation protocol . 6
5.7 Modifying the calibration hierarchy for each IVD MD using the harmonisation
reference materials to achieve harmonised results for human samples from
different IVD MDs . 6
5.8 Assigning quantity values to calibration verification controls . 8
5.9 Effectiveness of the harmonisation protocol . 8
5.10 Sustainability of the harmonisation protocol over time . 9
5.11 Harmonisation of IVD MDs not included in the original group . 9
6 Information on metrological traceability to be provided in instructions for use .10
Annex A (informative) Worked Example of a Harmonisation Protocol .11
Bibliography .20
Foreword
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bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
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constitute an endorsement.
For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following
URL: www .iso .org/ iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 212, Clinical laboratory testing and in
vitro diagnostic test systems.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
iv © ISO 2020 – All rights reserved
Introduction
Results for a measurand in a human sample should be numerically equivalent, within clinically
meaningful limits, among different laboratories using different in vitro diagnostic (IVD) medical devices
(MDs). Clinical practice guidelines for diagnosis and treatment decisions that use fixed decision limits for
interpreting laboratory results can only be appropriately applied when results are equivalent irrespective
of the IVD MD used. Laboratory medicine has adopted the principle of metrological traceability of IVD MD
calibration to higher order references as the basis to achieve equivalent results for the same measurand
that are independent of the IVD MD, location or time the measurements were made.
ISO 17511:2020, describes 6 calibration hierarchies of reference measurement systems (referred
to as cases in 5.2 to 5.7 of ISO 17511:2020) that fulfil the requirement for metrological traceability
of a calibration to higher order references. Metrological traceability of calibrator assigned values
for particular IVD MDs for measurands in cases 5.2, 5.3 and 5.4 are based on the availability of a
reference measurement procedure. Case 5.5 includes measurands for which a certified reference
material or an international conventional calibrator with a consensus-based protocol for value
assignment is available but there is no reference measurement procedure. Cases 5.6 and 5.7 include
measurands for which neither a reference measurement procedure nor a certified reference material
or international conventional calibrator is available. Case 5.6 achieves standardization based on a
consensus harmonisation protocol. The requirements for such a harmonisation protocol are described
in this document. Case 5.7 includes measurands that are not addressed by traceability schemes in the
preceding categories. For such measurands, metrological traceability is to the calibrator chosen by the
manufacturer of an IVD MD but there is no traceability to a common reference. In case 6 the results
from different IVD MDs can be different and not comparable to each other or to decision limits used in
guidelines for making medical decisions.
Higher order references for measurands in case 5.6 have been technically difficult to develop thus
requiring an approach for standardization based on a protocol for achieving equivalence of results
among two or more IVD MDs. Research to develop suitable processes for harmonisation of case 5.6
[5][11]
measurands forms the basis for the requirements in this document . Standardization of results
based on a harmonisation protocol provides metrological traceability of particular IVD MD calibrators
to that protocol. A harmonisation protocol is developed and administered by an international body
to achieve equivalence among results for different IVD MDs thus meeting requirements for use of the
results in medical decisions.
Annex A provides a worked example to illustrate the principles of a harmonisation protocol and one
possible approach to implementing a harmonisation protocol. Other approaches are also possible and
will likely be developed for particular measurands and IVD MDs.
INTERNATIONAL STANDARD ISO 21151:2020(E)
In vitro diagnostic medical devices — Requirements
for international harmonisation protocols establishing
metrological traceability of values assigned to calibrators
and human samples
1 Scope
This document specifies requirements for a protocol implemented by an international body to achieve
equivalent results among two or more IVD MDs for the same measurand for cases where there are
no reference measurement procedures and no fit-for-purpose certified reference materials or
international conventional calibrators. In this case, the harmonisation protocol defines the highest
level of metrological traceability for the stated measurand.
This document can be applied in cases when certified reference materials or international conventional
calibrators exist but are not fit-for-purpose because, for example, they are not commutable with human
samples.
NOTE This document addresses one case of traceability of assigned and measured values described in 5.6 in
ISO 17511:2020.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments).
ISO 17511:2020, in vitro diagnostic medical devices — Requirements for establishing metrological
traceability of values assigned to calibrators, trueness control materials and human samples
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
3.1
aliquot
known amount of a homogeneous material, assumed to be taken with negligible sampling error
[SOURCE: ISO 11074:2015]
3.2
calibration verification control
control provided by a manufacturer for use with a stated IVD MD to confirm that a satisfactory
calibration was achieved using the end-user calibrator(s) intended for use with that IVD MD
3.3
harmonisation
harmonised
achievement of equivalent measured quantity values (within clinically meaningful limits) for human
samples examined for a stated measurand among two or more IVD MDs by applying an international
consensus protocol in their calibration hierarchies when fit-for-purpose higher order reference
materials or reference measurement procedures are not available
Note 1 to entry: Harmonisation is one of the calibration hierarchy models described in ISO 17511:2020 to achieve
metrologically traceable quantity values for human samples.
Note 2 to entry: Harmonisation is a special case of non-SI traceable standardization where the calibration of
two or more IVD MDs is traceable to an international harmonisation protocol that defines the highest level of
metrological traceability for the stated measurand, but with no traceability to SI.
Note 3 to entry: Harmonised is the condition in which harmonisation (equivalence among quantity values) is
achieved among two or more IVD MDs.
3.4
harmonisation reference material
reference material used as a calibrator for an international harmonisation (3.3) protocol
Note 1 to entry: Specifications for these materials are included in the harmonisation protocol.
3.5
international harmonisation protocol
harmonisation protocol
standardization process implemented by an international body to achieve equivalence among measured
quantity values for two or more IVD MDs intended for examination of the same measurand for cases
where there are no higher order reference measurement procedures and no fit-for-purpose certified
reference materials or international conventional calibrators
Note 1 to entry: A harmonisation protocol can be used to achieve standardization of measured values for a stated
measurand when there are no other higher order reference system components that are suitable for use.
Note 2 to entry: A harmonisation protocol defines the highest level of metrological traceability for the stated
measurand.
3.6
standardization
standardized
achievement of equivalent measured quantity values (within clinically meaningful limits) for human
samples examined for a stated measurand among two or more IVD MDs, where each “standardized” IVD
MD is calibrated according to a defined hierarchy of relationships to higher order references (materials
and/or measurement procedures)
Note 1 to entry: Standardization of an IVD MD is achieved preferably by implementation of a calibration system
that is traceable to higher order references, ideally with traceability to SI.
Note 2 to entry: Not all standardization approaches result in traceability of final measured values to SI but
may be the best available means for achieving equivalent results for human samples among different IVD
MDs. Such standardization approaches should be replaced when an approach becomes available that provides
traceability to SI.
Note 3 to entry: Standardized is the condition in which standardization of results for human samples is achieved
among two or more IVD MDs.
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4 Abbreviated terms and symbols
CV coefficient of variation
IVD in vitro diagnostic
MD medical device
SI Système international.
5 Requirements for a harmonisation protocol
Figure 1 shows a flowchart for the main steps in a harmonisation protocol as described in this
document. Subsequent subclauses provide the detailed requirements and considerations to implement a
harmonisation protocol. Development and implementation of a harmonisation protocol is a collaboration
among one or more harmonisation organizations, IVD MD manufacturers and regulatory bodies.
Figure 1 — Flowchart for steps in a harmonisation protocol
5.1 Description of the measurand
The measurand shall be defined as described in 4.2 of ISO 17511:2020.
5.2 Specifications for agreement among results from different IVD MDs
5.2.1 Specifications for agreement among results from different IVD MDs shall a priori be defined
based on medical usefulness of decisions based on those results.
5.2.2 Specifications for agreement shall be defined at different amounts of the measurand when
applicable.
NOTE The specifications set the criteria for a decision whether the harmonisation protocol achieves
[12][13]
equivalent results .
5.3 Inclusion or exclusion of IVD MDs
5.3.1 Criteria for inclusion or exclusion of IVD MDs in the harmonisation protocol shall be stated.
5.3.2 Criteria shall specify the following performance characteristics: precision; proportional
recovery of the measurand in a set of samples with known proportions of measurand present over the
measuring interval; selectivity for the measurand, for example demonstrated as proportional and linear
relationships for measured values from different IVD MDs for a panel of individual human samples that
cover a substantial portion of the measuring interval; and other relevant performance characteristics as
applicable.
5.3.2.1 Criteria should consider how results from an IVD MD influence a medical decision.
5.3.2.2 The decision to reject an IVD MD due to apparent poor selectivity should be carefully
considered. An IVD MD that appears to generate outliers when compared to results from other IVD MDs
purporting to measure the same measurand can have superior effectiveness in medical decisions. In such
cases the definition of the measurand and the quantity actually measured should be re-considered.
5.3.2.3 The analytical performance of some IVD MDs may be inadequate and can require corrective
action before inclusion in a harmonisation protocol. For example, the selectivity or imprecision of an IVD
MD could need improvement before an IVD MD can be included in a harmonisation protocol.
5.4 Harmonisation reference materials required for a harmonisation protocol
5.4.1 Materials required for a harmonisation protocol and its sustainability shall be specified.
5.4.1.1 These materials can be a panel of human samples with limited shelf life and limited amount of
material. The materials can be available only for a limited time period for performing the harmonisation
protocol.
5.4.1.2 Other types of materials can include: pools of human samples, human samples or pools
supplemented with the measurand, or other preparations containing the measurand that do not fulfil
the requirements for a certified reference material or an international conventional calibrator. When
such materials are used, they should be as similar as possible (matrix-matched) to the types of samples
intended to be measured by end-user IVD MDs. (See 5.4.9 regarding commutability requirements for
harmonisation reference materials).
5.4.2 The number and quantity values of the harmonisation reference materials shall be appropriate
for the measuring intervals of the IVD MDs as needed for implementation of the harmonisation protocol.
5.4.3 Preparation of the materials shall be described with sufficient detail that replacement batches
with similar characteristics can be prepared.
5.4.4 When human samples or materials derived from human samples are used, the description shall
provide characteristics and criteria used for selecting the human samples. Such characteristics and
criteria shall consider the population from which the donors are selected, health or disease conditions
and requirements for sample collection that the donors shall fulfil.
5.4.5 Procedures for collection, processing, storage and transportation of materials used in a
harmonisation protocol shall be described.
4 © ISO 2020 – All rights reserved
5.4.6 The source and purity of any added components (e.g. measurand, substance similar to the
measurand, stabilizers) shall be stated.
5.4.7 Stability characteristics shall be established and ensured over the intended use period for the
materials. The influence of any stabilization and storage procedure(s) shall be validated to be suitable for
the intended use.
NOTE 1 Freezing and thawing can alter the quantity or matrix from that in the human samples intended to be
measured.
NOTE 2 Stability of harmonisation reference materials during transport and storage at the user location is
also to be considered.
5.4.8 The procedures used to prepare the materials and their aliquots shall be designed to ensure a
high probability of homogeneity. A statement regarding procedures to ensure homogeneity among
aliquots of the materials shall be provided.
NOTE Homogeneity validation by sampling aliquots may not be practical for materials such as aliquots
of individual human samples because of the limited amounts available. The procedures used to prepare the
materials and their aliquots can be designed to ensure a high probability of homogeneity, for example by mixing
a bulk quantity of serum during the aliquoting process.
5.4.9 A statement regarding the commutability of the materials with human samples shall be provided.
[14]
Commutability assessment shall be performed when applicable .
5.4.9.1 Commutability validation may not be required when, for example, a panel of individual human
samples is used. However, the potential influence of any stabilization procedure on commutability should
be considered. The possibility of sample specific influences, for example from interfering substances,
should be considered because such influences can affect the suitability of one or more of the individual
human samples as harmonisation reference materials. Criteria should be included for exclusion of results
from such individual human samples.
5.4.9.2 Commutability validation may be performed for a different batch of materials when limited
quantities are available and commutability of a subsequent batch can be assumed to be acceptable.
This assumption implies appropriate control of the production process to ensure consistency with
specifications for the batch for which commutability was validated. Various characteristics of materials
can be different for different batches or can become altered during material storage, thus representing
conditions when reassessment of commutability can be applicable.
5.4.9.3 Commutability shall be validated when additives are used for stabilization or to supplement
the quantity value (e.g. concentration) of the measurand or when a preparation process such as pooling
human samples is used.
NOTE Additives or pooling can alter the matrix from that expected for human samples of the type intended
to be measured.
5.4.9.4 Commutability shall be validated when harmonisation reference materials other than human
samples are used.
5.5 Measuring the quantity values of harmonisation reference materials by
participants in a harmonisation protocol
5.5.1 The sample handling procedure and measurement protocol for measuring the quantity values of
the materials used in a harmonisation protocol shall be described.
5.5.1.1 The sample handling information shall be sufficiently detailed to ensure the same protocol
is used by all participants. The information should consider sample receipt, storage and handling
procedures, preparation for measurement, and disposal of materials.
5.5.2 A specification shall be set for either, or both, the standard deviation of multiple measurements
and the uncertainty of the mean result from each IVD MD. Meeting the uncertainty specification can
require sampling multiple variance components (e.g. IVD MDs, reagent lots, calibration events, days)
during the measurement process. The inclusion of multiple measurements over a specific variance
component can be required for the best estimate of the mean result. Multiple measurements can,
however, increase the standard deviation seen in the results. Nevertheless, the inability of an IVD MD to
meet either the uncertainty or the standard deviation specification could be grounds for exclusion from
the harmonisation process.
5.6 Assigning a single quantity value to each harmonisation reference material used in
a harmonisation protocol
5.6.1 Procedures for assigning quantity values to the materials used in a harmonisation protocol shall
be described.
5.6.2 The scientific rationale for the value assignment process shall be described. The scientific
rationale shall explain why the value assignment process is suitable for the intended use of the materials
for achieving equivalence of results for human samples from two or more end-user IVD MDs.
5.6.3 The analytical and statistical processes and mathematical algorithms used for assigning quantity
values (e.g. concentrations) to the materials used in a harmonisation protocol shall be described.
5.7 Modifying the calibration hierarchy for each IVD MD using the harmonisation
reference materials to achieve harmonised results for human samples from different IVD
MDs
5.7.1 Each IVD MD will already have a calibration hierarchy which shall be modified to accommodate
harmonisation of results for human samples.
5.7.2 The harmonisation protocol shall describe the general approach for modifying the calibration
hierarchy for an IVD MD that will be used to assign quantity values to human samples to make them
equivalent to the quantity values from other IVD MDs in the harmonisation protocol.
5.7.3 The detailed procedure to develop and apply a harmonisation algorithm that modifies the
calibration hierarchy shall be developed by each manufacturer as appropriate for their manufacturing
process.
NOTE The detailed procedure to develop and apply a harmonisation algorithm can be different for different
manufacturers.
The following approaches can be considered to apply the harmonisation algorithm for assigning results
to human samples to achieve harmonised results (see Figure 2):
— A calibration correction based on the harmonisation algorithm can be applied to the results
as currently measured by an IVD MD with no change to the values assigned to the existing end-
6 © ISO 2020 – All rights reserved
user (product) calibrators. This correction will add an additional step in the calibration hierarchy
between the end-user (product) calibrator and the value assigned to the human sample.
— A manufacturer can reassign the value(s) of their end-user (product) calibrator(s) according to the
harmonisation algorithm. This reassignment will add an additional step in the calibration hierarchy
between the standing measurement procedure and the end-user calibrator(s).
— A manufacturer can reassign the value(s) of their working calibrator(s) according to the calibration
algorithm that will then be propagated to new values assigned to the end-user (product) calibrators.
This reassignment adds an additional step in the calibration hierarchy between the selected
measurement procedure and the working calibrator(s).
a
Relative percent combined value assignment uncertainty of the [m.3] reference material, calculated
according to the following formula:
%ru = %ru
m.3 Rw-p.3
where %ru is the relative percent standard deviation (CV%) for MP [p.3] under repeatability
Rw-p.3
conditions, i.e. the uncertainty of the protocol for value assignment of the harmonisation
reference material(s) [m.3].
b
Relative percent combined value assignment uncertainty of the IVD MD calibrator [m.5],
calculated according to the following formula:
2 2 2
%ru = √(%ru + %ru + %ru )
cal m.3 Rw-p.4 Rw-p.5
where %ru and %ru represent the percent relative standard uncertainties for each
Rw-p.4 Rw-p.5
applicable
MP in the calibration hierarchy.
c
Relative percent combined standard measurement uncertainty for reported values of the
measurand
with the end-user IVD MD, calculated per the following formula:
2 2
%ru(y) = √(%ru + %ru )
cal Rw-p.6
where %ru is the relative percent standard uncertainty of the end-user IVD MD based on
Rw-p.6
long-term precision (repeatability conditions of measurement).
Figure 2 — Calibration Hierarchy — Measurand defined by international harmonisation
protocol (No CRM; not traceable to SI). Materials [m.1], [m.2], and MPs [p.1] and [p.2] are not
applicable (N/A)
[SOURCE: ISO 17511:2020, 5.6, Figure 5]
5.7.4 The approach used for assigning quantity values to human samples shall be transparent to the
end-user and be an automated component of the end-user's calibration process for the IVD MD.
5.7.5 The manufacturer shall describe in end-user documentation the approach taken to achieve
harmonisation of human sample results.
5.7.6 The uncertainty of the step added by the harmonisation process shall be included when
determining the combined standard uncertainty of the end-user calibrators. The uncertainty results
shall meet the requirements as specified in 5.2.
NOTE The uncertainty of this additional step is a measure of the degree of alignment achieved after the
calibration algorithm has been applied. This uncertainty for each IVD MD is determined as the standard error of the
mean bias over the human sample panel used to demonstrate effectiveness of the harmonisation process (see 5.9).
5.8 Assigning quantity values to calibration verification controls
5.8.1 A manufacturer shall document the process used to assign quantity values and standard
uncertainties to calibration verification controls when such controls are provided.
NOTE A manufacturer can include calibration verification controls as well as working calibrators and end-
user calibrators in the process to implement a harmonisation protocol. In this case, the process to assign values
to end-user calibrators can also be used to assign values to calibration verification controls.
5.9 Effectiveness of the harmonisation protocol
5.9.1 The effectiveness of the harmonisation protocol to achieve equivalent results among different
IVD MDs shall be validated based on results from individual human samples or other commutable
samples.
NOTE The criteria used to validate that equivalent results were achieved are specified in 5.2.
Samples used to validate that harmonisation was achieved shall conform to the requirements given in 5.4.
5.9.2 Samples used for validation that equivalent results were achieved among different IVD MDs shall
be different than those used as harmonisation reference materials.
8 © ISO 2020 – All rights reserved
5.10 Sustainability of the harmonisation protocol over time
5.10.1 The process for sustaining harmonisation over time shall be described with adequate detail
that any materials and other resources needed for the process can be developed and implemented by a
competent organization.
5.10.1.1 A commitment should be obtained from at least one organization for sustaining the resources
needed for the harmonisation protocol.
5.10.2 Preparation and qualification of replacement batches of materials used for harmonisation shall
be described.
NOTE The type of samples used for sustainability can be different than the type of samples used for the
original harmonisation process.
5.10.2.1 The metrological traceability to the original harmonisation protocol shall be specified.
5.10.2.2 Guidance for estimating the uncertainty of values assigned to replacement batches of
harmonisation materials shall be provided and shall consider the combined uncertainty related to the
process for ensuring consistency from batch to batch.
5.10.3 Recommendations for surveillance that harmonisation has been maintained over time shall be
provided.
NOTE 1 A surveillance or certification program can be made available by the organization that developed the
harmonisation protocol or by a collaborating organization.
NOTE 2 A commitment is desirable from one or more organisations to provide surveillance of harmonisation
for a measurand to which this document applies.
5.10.3.1 Samples used for surveillance shall be human samples or commutable with human
[15][16]
samples .
5.10.3.2 Recommendations regarding materials suitable for surveillance shall be provided to include:
preparation instructions, target quantity values (e.g. concentrations), assignment of quantity values,
criteria to evaluate the surveillance results to determine that harmonisation has been sustained, and
instructions for notification of providers of IVD MDs that do not meet the evaluation criteria.
5.10.3.3 The criteria for harmonisation should be the same as specified in 5.2.
5.10.4 Recommendations shall be provided for the frequency to reassess that harmonisation continues
to be sustained.
5.11 Harmonisation of IVD MDs not included in the original group
5.11.1 A process shall be described for harmonisation of IVD MDs not included in the group that
participated in the original development and validation of a harmonisation protocol.
NOTE 1 It is desirable to include as many IVD MDs as possible when implementing a harmonisation protocol.
NOTE 2 IVD MDs that did not meet the performance requirements for inclusion (see 5.3) need a process for
harmonisation when their performance is improved to meet the requirements for inclusion.
NOTE 3 New IVD MDs can be introduced that did not exist at the time a harmonisation protocol was originally
implemented.
NOTE 4 A new IVD MD that has different clinical performance from others already in use for a measurand
could not qualify for inclusion in an existing harmonisation protocol. Results from such a new IVD MD could have
superior performance in medical decisions than other devices already in use.
6 Information on metrological traceability to be provided in instructions for use
Requirements of ISO 18113 in vitro diagnostic IVD medical devices — Information supplied by the
[1]
manufacturer (labelling) — Part 2: in vitro diagnostic reagents for professional use, 7.5, shall apply . The
information should indicate that a harmonisation protocol was used in the calibration hierarchy and
identify the organization responsible for the harmonisation protocol.
EXAMPLE The calibration hierarchy of [insert name of measurand] followed the international harmonisation
protocol developed by the [insert name of professional organization].
10 © ISO 2020 – All rights reserved
Annex A
(informative)
Worked Example of a Harmonisation Protocol
A.1 Introduction
The following example illustrates the principles of a harmonisation protocol and represents one
possible approach to implementing a harmonisation protocol. Other approaches are also possible and
will likely be developed for particular measurands and IVD MDs. This example should not be taken as a
recommended approach.
The steps described in this Annex refer to example calculations provided in a spreadsheet available
from the ISO website at https:// standards .iso .org/ iso/ 21151/ ed -1/ en/ .
A.2 Description of the measurand
The measurand is peptide-R (a fictitious measurand used for the example) measured in human serum
as arbitrary units per litre (U/L). Peptide-R has genetic variants consisting of a 68-98 amino acid
peptide that exists in blood plasma and serum as a complex with at least one other peptide each of
which has a variable number of glycosylation sites. Peptide-R is present in plasma at low concentrations
and becomes elevated in cancers of the pancreas. Peptide-R is stable for at least 24 h in blood stored at
4-8 °C and at least 1 year in serum stored at −70 °C (a citation would be provided for a real measurand).
A.3 IVD MD performance specifications
The recommended approaches for defining analytical performance specifications should preferentially
be based on the effect of measurement performance on clinical outcome or on the biological variation of
[12][13]
the measurand .
The within-individual and within-group biological variation of peptide-R have been estimated to be
10 % and 30 % respectively. Accordingly, the biological variation model suggests desirable IVD MD
performance specifications of:
— total imprecision as coefficient of variation (CV) ≤5 %,
— mean bias within ±8 % of the all IVD MDs assigned values for patient samples.
The performance specifications defined in this example are intended for illustration purposes only,
in order to present a simplified example of how a harmonisation protocol can be developed and
implemented. The performance specifications to be selected when designing a harmonisation protocol
for a given measurand should be appropriate for that particular measurand, and defined according to
[12][13]
guidance from published sources .
A.4 Qualification of IVD MDs included in the harmonisation protocol
IVD MDs included in this harmonisation protocol (for the measurand amount of substance concentration
of peptide-R in serum) shall have the following performance characteristics:
— within-laboratory total imprecision (following Clinical and Laboratory Standards Institute guideline
[3]
EP05 ) as %CV of 5 % or less near the concentration of the upper reference interval limit,
— for a panel of human samples that cover a substantial portion of the measuring interval, each IVD
MD has a proportional and linear relationship for measured values when compared to results from
other IVD MDs being considered for inclusion in the harmonisation protocol. The criterion for an
acceptable relationship is a maximum 10 % deviation for an individual result from the weighted
Deming regression line for all results from two IVD MDs, and an intercept whose 95 % confidence
interval includes zero.
Results for samples with outlier values may be excluded if those samples are less than 10 % of the total
number of human samples in the comparison.
The four IVD MDs included in Table A.1 meet the performance requirements and are included in the
harmonisation protocol example.
Table A.1 — Example IVD MDs for measurement of peptide-R in human serum
A B C D
Measuring interval 10–500 U/L 2–225 U/L 10–500 U/L 20–700 U/L
Upper reference interval limit for
50 U/L 20 U/L 45 U/L 70 U/L
positive result
Within-laboratory imprecision at
3,7 % 3,9 % 3,4 % 3,6 %
upper reference interval limit (as CV)
A.5 Harmonisation reference materials
A.5.1 A panel of 120 individual human serum samples is prepared for use as harmonisation reference
materials for this protocol. Eighty (80) samples are used for the harmonisation experimental design. The
remaining 40 samples are used to validate the effectiveness of the harmonisation protocol.
A.5.2 Donors are identified as follows (note the specifications for human samples are arbitrary and
intended only to provide an example):
— 25 % have no known chronic diseases and screening values within the reference intervals
for peptide-R, pancreatic amylase, lipase, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase,
γ-glutamyltransferase, total bilirubin and haemoglobin,
— 75 % have peptide-R values distributed evenly in 5 bins representing 20 % intervals between the
upper reference interval limit and the upper limit of the measuring interval using one of the IVD
MDs to be included in the harmonisation protocol.
A.5.3 The human serum is collected and processed according to Clinical and Laboratory Standards
[2]
Institute guideline C37 without pooling or filtration steps. Donor serum identified as haemolyzed,
icteric, turbid or positive for infectious disease markers is discarded. Each donor unit is maintained at
4-8 °C and stirred during aliquoting to ensure homogeneity. Aliquots of 0.5 ml are prepared at 4-8 °C and
frozen in polypropylene cryovials with silicone o-rings at or below −70 °C within 24 h of blood collection.
Approximately 360 aliquots are available for each human sample. Aliquots are shipped on frozen CO to
participants in the harmonisation protocol.
A.5.4 The individual human sera stored at or below −70 °C are assumed to be commutable with freshly
collected samples. This assumption is based on using the Clinical and Laboratory Standards Institute
[2]
C37 collection and processing procedure with precautions to handle the blood and serum similarly to
how human serum from a clinical sample is handled. A literature report has verified that a single freeze
thaw cycle does not alter recovery of peptide-R and that aliquots frozen at −70 °C were stable for 1 year
measured with 5 commercially available IVD MDs (a citation would be provided for a real measurand).
A.5.5 Stability of the stored samples beyond 1 year will be validated by biannual circulation of
4 representative aliquots from each of the 6 combinations of donor type and concentration bins for
12 © ISO 2020 – All rights reserved
measurement by the IVD MDs in the original protocol. Samples will be considered stable if the measured
values are within ±5 % of those measured at the time of initial preparation (see example in A.10).
A.6 Assigning quantity values to the harmonisation reference materials
A.6.1 Arbitrary quantity values for peptide-R are assigned to each serum sample as the mean value of
results from all IVD MDs that qualify for inclusion in the harmonisation protocol. The choice of how to
assign the value will depend on the number of IVD MDs and the distribution of the data. The experimental
design for value assignment follows.
A.6.1.1 Aliquots of each sample are measured in triplicate on each of 3 different days with a new
calibration of each IVD MD performed on each day. Manufacturer’s internal quality control and other
quality parameters are verified to meet specifications prior to performing measurements on the aliquots.
The same IVD MD, reagent lot and calibrator lot are used on each day that measurements are performed.
Outliers may be removed due to blunders or clearly different values from other results for the same
sample. A single outlier may be removed from a set of triplicate results, or all results may be removed for
a sample if all results are clearly different from those from other measurement days with a given IVD MD.
The mean value for all remaining results for a sample will be used as the result for a given IVD MD (MD in
the spreadsheet). In the worked example spreadsheet file tab “Data,” there were no outlier values among
replicates, so all data were used in the subsequent analysis.
NOTE In this example study it was determined that day-to-day changes should be sampled to reduce the
effects of this variance component on the accuracy of the mean estimate. Different IVD MDs, reagent lots and/or
calibration events could be sampled in other study designs.
A.6.1.2 Refer to the worked example spreadsheet file tab “Analysis 1.” An initial all IVD MDs mean
(column AV) is calculated for each sample. A plot of mean value for each sample vs. the initial all IVD MD
mean is prepared for each IVD MD.
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 21151
Première édition
2020-05
Dispositifs médicaux de diagnostic
in vitro — Exigences relatives
aux protocoles d’harmonisation
internationaux établissant la
traçabilité métrologique des
valeurs affectées aux étalons et aux
échantillons humains
In vitro diagnostic medical devices — Requirements for international
harmonisation protocols establishing metrological traceability of
values assigned to calibrators and human samples
Numéro de référence
©
ISO 2020
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© ISO 2020
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CH-1214 Vernier, Genève
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Publié en Suisse
ii © ISO 2020 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Termes abrégés et symboles . 3
5 Exigences relatives aux protocoles d’harmonisation . 3
5.1 Description du mesurande . 3
5.2 Spécifications pour la concordance entre les résultats provenant de différents DMDIV . 4
5.3 Inclusion ou exclusion de DMDIV . 4
5.4 Matériaux de référence d’harmonisation exigés pour un protocole d’harmonisation . 4
5.5 Mesure des valeurs des matériaux de référence d’harmonisation par les
participants à un protocole d’harmonisation . 6
5.6 Attribution d’une valeur unique à chaque matériau de référence d’harmonisation
utilisé dans le protocole d’harmonisation . 6
5.7 Modification de la hiérarchie d’étalonnage pour chaque DMDIV utilisant des
matériaux de référence d’harmonisation afin d’obtenir des résultats harmonisés
pour des échantillons d’origine humaine mesurés à l’aide de différents DMDIV . 6
5.8 Attribution des valeurs aux dispositifs de vérification de l’étalonnage. 9
5.9 Efficacité du protocole d’harmonisation . 9
5.10 Maintien de l’efficacité du protocole d’harmonisation dans le temps . 9
5.11 Harmonisation de DMDIV qui ne faisaient pas partie du groupe initial .10
6 Informations relatives à la traçabilité métrologique à fournir dans les instructions
d’utilisation .10
Annexe A (informative) Exemple pratique d’un protocole d’harmonisation .11
Bibliographie .21
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier, de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir www .iso .org/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 212, Laboratoires d’analyses de
biologie médicale et systèmes de diagnostic in vitro.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l’adresse www .iso .org/ fr/ members .html.
iv © ISO 2020 – Tous droits réservés
Introduction
Il convient que les résultats d’un mesurande dans un échantillon d’origine humaine soient
numériquement équivalents, dans des limites cliniquement significatives, dans différents laboratoires
utilisant différents dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DMDIV). Les recommandations en
matière de pratique clinique pour le diagnostic et la thérapeutique qui utilisent des limites de décision
pour interpréter les résultats de laboratoire ne peuvent être appliquées correctement que si les
résultats sont équivalents quel que soit le DMDIV utilisé. La biologie médicale a adopté le principe de
traçabilité métrologique de l’étalonnage des DMDIV par rapport à des références de niveau supérieur
comme base pour obtenir des résultats équivalents pour un même mesurande, indépendamment du
DMDIV, du lieu ou du moment de réalisation des mesures.
L’ISO 17511:2020 décrit 6 hiérarchies d’étalonnage des systèmes de mesure de référence (mentionnées
sous forme de cas de 5.2 à 5.7 de l’ISO 17511:2020) qui respectent l’exigence de traçabilité métrologique
d’un étalonnage par rapport à des références de niveau supérieur. La traçabilité métrologique des
valeurs attribuées aux étalons des DMDIV particuliers pour des mesurandes décrits dans les cas 5.2,
5.3 et 5.4 est fondée sur la disponibilité d’une procédure de mesure de référence. Le cas 5.5 inclut des
mesurandes pour lesquels un matériau de référence certifié ou un étalon international conventionnel
établi à partir d’un protocole d’attribution consensuel de valeur est disponible, mais pour lesquels il
n’existe pas de procédure de mesure de référence. Les cas 5.6 et 5.7 comprennent des mesurandes
pour lesquels aucune procédure de mesure de référence ni aucun matériau de référence certifié ni
étalon international conventionnel n’est disponible. Dans le cas 5.6, la standardisation est basée sur
un protocole consensuel d’harmonisation. Les exigences relatives à ce protocole d’harmonisation sont
décrites dans le présent document. Le cas 5.7 inclut des mesurandes qui ne sont pas traités dans les
schémas de traçabilité des précédentes catégories. Pour ces mesurandes, la traçabilité métrologique
concerne l’étalon choisi par le fabricant d’un DMDIV, mais il n’y a pas de traçabilité à une référence
commune. Dans le cas 6, les résultats obtenus à l’aide de différents DMDIV peuvent être différents et
ne pas être comparables entre eux ni aux limites de décision recommandées pour la prise de décision
médicale.
Les références de niveau supérieur pour les mesurandes présentés dans le cas 5.6 se révèlent difficiles
à mettre en œuvre d’un point de vue technique, ce qui requiert une approche de standardisation fondée
sur un protocole susceptible de garantir l’équivalence des résultats entre au moins deux DMDIV. La
recherche de processus adaptés pour une harmonisation dans le cas des mesurandes de la catégorie 5.6
[5][11]
constitue la base des exigences du présent document . La standardisation des résultats reposant
sur un protocole d’harmonisation assure la traçabilité métrologique des étalons de DMDIV particuliers
par rapport à ce protocole. Un protocole d’harmonisation est élaboré et géré par un organisme
international pour garantir l’équivalence des résultats pour différents DMDIV et ainsi respecter les
exigences relatives à l’utilisation des résultats dans les décisions médicales.
L’Annexe A fournit un exemple pratique qui illustre les principes d’un protocole d’harmonisation et une
approche possible de leur mise en œuvre. D’autres approches sont également envisageables et seront
probablement développées pour des mesurandes et des DMDIV particuliers.
NORME INTERNATIONALE ISO 21151:2020(F)
Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro — Exigences
relatives aux protocoles d’harmonisation internationaux
établissant la traçabilité métrologique des valeurs
affectées aux étalons et aux échantillons humains
1 Domaine d’application
Le présent document spécifie les exigences relatives à un protocole mis en œuvre par un organisme
international pour obtenir des résultats équivalents entre au moins deux DMDIV pour un même
mesurande en l’absence de procédures de mesure de référence et de matériaux de référence certifiés
ou d’étalons internationaux conventionnels adaptés à l’usage prévu. Dans ce cas, le protocole
d’harmonisation définit le niveau de traçabilité métrologique le plus élevé pour le mesurande donné.
Le présent document peut être appliqué lorsque des matériaux de référence certifiés ou des étalons
internationaux conventionnels existent, mais qu’ils ne sont pas adaptés à l’usage prévu, car ils ne sont
pas, par exemple, commutables avec des échantillons d’origine humaine.
NOTE Le présent document se rapporte à un cas de traçabilité de valeurs mesurées et attribuées, décrit
en 5.6 de l’ISO 17511:2020.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique.
Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les
éventuels amendements).
ISO 17511:2020, Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro — Exigences pour l'établissement d'une
traçabilité métrologique des valeurs attribuées aux étalons, aux matériaux de contrôle de la justesse et aux
échantillons humains
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http:// www .electropedia .org/
3.1
aliquote
quantité connue de matériau homogène, prélevée avec une erreur d’échantillonnage supposée
négligeable
[SOURCE: ISO 11074:2015]
3.2
dispositif de vérification de l’étalonnage
dispositif fourni par un fabricant pour être utilisé avec un DMDIV déterminé pour confirmer que
l’étalonnage effectué à l’aide des étalons prévus pour être utilisés avec ce DMDIV est satisfaisant
3.3
harmonisation
harmonisé(e)
obtention de valeurs mesurées équivalentes (dans des limites cliniquement significatives) pour des
échantillons d’origine humaine analysés pour un mesurande donné par au moins deux DMDIV en
appliquant un protocole consensuel international correspondant aux hiérarchies d’étalonnage définies,
en l’absence de matériaux de référence ou de procédures de mesure de référence de niveau supérieur
Note 1 à l'article: L’harmonisation correspond à l’un des modèles de hiérarchie d’étalonnage décrits dans
l’ISO 17511:2020 pour obtenir des valeurs métrologiquement traçables pour des échantillons d’origine humaine.
Note 2 à l'article: L’harmonisation est un cas particulier de standardisation non traçable par rapport au SI, lorsque
l’étalonnage d’au moins deux DMDIV est traçable à un protocole d’harmonisation internationale qui définit le
niveau de traçabilité métrologique le plus élevé pour un mesurande donné, mais sans traçabilité au SI.
Note 3 à l'article: Le terme « harmonisé(e) » désigne que l’état d’harmonisation (équivalence entre différentes
valeurs) est atteint pour au moins deux DMDIV.
3.4
matériau de référence d’harmonisation
matériau de référence utilisé comme étalon dans le cadre d’un protocole d’harmonisation (3.3)
internationale
Note 1 à l'article: Les spécifications relatives à ces matériaux font partie du protocole d’harmonisation.
3.5
protocole d’harmonisation internationale
protocole d’harmonisation
processus de standardisation mis en œuvre par un organisme international pour atteindre une
équivalence des valeurs mesurées par au moins deux DMDIV destinés à l’analyse du même mesurande,
dans le cas où il n’existe pas de procédures de mesure de référence de niveau supérieur, de matériaux
de référence certifiés ou d’étalons internationaux conventionnels adaptés à l’usage prévu
Note 1 à l'article: Un protocole d’harmonisation peut être utilisé pour harmoniser des valeurs mesurées pour
un mesurande donné dans le cas où il n’existe pas d’autre système de référence de niveau supérieur adapté à
l’usage prévu.
Note 2 à l'article: Un protocole d’harmonisation définit le niveau de traçabilité métrologique le plus élevé pour un
mesurande donné.
3.6
standardisation
standardisé(e)
obtention de valeurs mesurées équivalentes (dans des limites cliniquement significatives) pour des
échantillons d’origine humaine analysés pour un mesurande donné avec au moins deux DMDIV, où
chaque DMDIV « standardisé » est étalonné selon une hiérarchie définie par rapport à des références de
niveau supérieur (matériaux et/ou procédures de mesure)
Note 1 à l'article: La standardisation d’un DMDIV s’obtient de préférence en mettant en œuvre un système
d’étalonnage traçable par rapport à des références de niveau supérieur, et au SI dans l’idéal.
Note 2 à l'article: Toutes les approches de standardisation ne permettent pas de garantir la traçabilité des valeurs
mesurées finales au SI, mais peuvent être les meilleurs moyens disponibles pour obtenir des résultats équivalents
lors de l’analyse d’échantillons d’origine humaine à l’aide de différents DMDIV. Il convient de remplacer ces
approches de standardisation lorsqu’une autre approche assurant la traçabilité au SI devient disponible.
Note 3 à l'article: Le terme « standardisé(e) » signifie que l’état de standardisation des résultats pour des
échantillons d’origine humaine mesurés est atteint pour au moins deux DMDIV.
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4 Termes abrégés et symboles
CV coefficient de variation
DMDIV dispositif médical de diagnostic in vitro
SI système international
5 Exigences relatives aux protocoles d’harmonisation
La Figure 1 présente un organigramme des principales étapes d’un protocole d’harmonisation tel que
décrit dans le présent document. Les paragraphes suivants fournissent les exigences détaillées et les
éléments à prendre en compte pour mettre en œuvre un protocole d’harmonisation. L’élaboration et
la mise en œuvre d’un protocole d’harmonisation impliquent la collaboration d’un ou de plusieurs
organismes d’harmonisation, des fabricants de DMDIV et des autorités réglementaires.
Figure 1 — Organigramme des étapes d’un protocole d’harmonisation
5.1 Description du mesurande
Le mesurande doit être défini comme décrit en 4.2 de l’ISO 17511:2020.
5.2 Spécifications pour la concordance entre les résultats provenant de différents DMDIV
5.2.1 Des spécifications pour la concordance entre les résultats provenant de différents DMDIV doivent
être a priori définies en s’appuyant sur les données de l’interprétation clinique des décisions médicales
fondées sur ces résultats.
5.2.2 Des spécifications pour la concordance doivent être définies pour différents niveaux de
concentration du mesurande, s’il y a lieu.
NOTE Les spécifications établissent les critères permettant de déterminer si le protocole d’harmonisation
[12][13]
garantit des résultats équivalents .
5.3 Inclusion ou exclusion de DMDIV
5.3.1 Des critères d’inclusion ou d’exclusion d’un DMDIV du protocole d’harmonisation doivent être
établis.
5.3.2 Des critères doivent spécifier les caractéristiques de performance suivantes: fidélité; récupération
proportionnelle du mesurande d’un ensemble d’échantillons contenant des proportions connues du
mesurande dans les limites de l’intervalle de mesure; sélectivité pour le mesurande démontrée, par
exemple, par des relations de proportionnalité et de linéarité pour des valeurs mesurées à l’aide de
différents DMDIV pour un panel d’échantillons provenant de sujets humains dont les concentrations sont
susceptibles de couvrir l’essentiel du domaine de mesure; et d’autres caractéristiques de performance
utiles selon le cas.
5.3.2.1 Il convient que les critères soient susceptibles de montrer comment les résultats d’un DMDIV
peuvent influencer une décision médicale.
5.3.2.2 Il convient que la décision de rejeter un DMDIV en raison d’un défaut de sélectivité apparente
soit étudiée avec soin. Un DMDIV semblant générer des valeurs aberrantes par rapport aux résultats
d’autres DMDIV censés mesurer le même mesurande peut avoir une meilleure pertinence en termes de
décisions médicales. Dans ce cas, il convient de s’interroger à nouveau sur la définition du mesurande et
la grandeur effectivement mesurée.
5.3.2.3 Les performances analytiques de certains DMDIV peuvent être inappropriées et nécessiter
une action corrective avant d’envisager leur inclusion à un protocole d’harmonisation. Par exemple, la
sélectivité ou la fidélité d’un DMDIV pourraient nécessiter d’être améliorées avant son inclusion dans un
protocole d’harmonisation.
5.4 Matériaux de référence d’harmonisation exigés pour un protocole d’harmonisation
5.4.1 Les matériaux requis pour un protocole d’harmonisation et sa pérennité doivent être spécifiés.
5.4.1.1 Ces matériaux peuvent être constitués d’un panel d’échantillons d’origine humaine dont
la durée de stabilité et la quantité sont limitées. Les matériaux peuvent être disponibles uniquement
pendant une durée limitée pour la réalisation du protocole d’harmonisation.
5.4.1.2 D’autres types de matériaux peuvent être composés de mélanges d’échantillons d’origine
humaine, d’échantillons d’origine humaine ou de mélanges d’échantillons surchargés avec le mesurande
ou d’autres préparations contenant le mesurande qui ne respectent pas les exigences relatives aux
matériaux de référence certifiés ou aux étalons internationaux conventionnels. En cas d’utilisation de
ce type de matériaux, il convient qu’ils soient similaires autant que possible (matrice adaptée) aux types
d’échantillons destinés à être mesurés par les DMDIV destinés à l’utilisateur final. (Voir 5.4.9 concernant
les exigences de commutabilité relatives aux matériaux de référence d’harmonisation).
4 © ISO 2020 – Tous droits réservés
5.4.2 Le nombre et les valeurs quantitatives des matériaux de référence d’harmonisation doivent être
adaptés aux limites de l’intervalle de mesure des DMDIV, si besoin pour la mise en œuvre du protocole
d’harmonisation.
5.4.3 La préparation des matériaux doit être décrite de manière suffisamment détaillée afin de pouvoir
préparer des lots de remplacement possédant des caractéristiques similaires.
5.4.4 En cas d’utilisation d’échantillons d’origine humaine ou de matériaux dérivés, la description doit
fournir les caractéristiques et les critères utilisés pour les sélectionner. Ces caractéristiques et critères
doivent inclure le choix de la population à partir de laquelle les donneurs sont sélectionnés, les conditions
relatives à leur état de santé physiologique ou pathologique et les exigences relatives au prélèvement des
échantillons auxquelles les donneurs doivent se conformer.
5.4.5 Les procédures de prélèvement, de traitement, de stockage et de transport des matériaux utilisés
dans le cadre d’un protocole d’harmonisation doivent être décrites.
5.4.6 La source et la pureté de tout composant ajouté (mesurande, substance similaire au mesurande
ou stabilisants, par exemple) doivent être indiquées.
5.4.7 Les conditions de stabilité doivent être établies et garanties pendant la durée d’utilisation prévue
des matériaux. L’influence de toute procédure de stabilisation et de stockage doit être validée pour sa
conformité à l’usage prévu.
NOTE 1 La congélation et la décongélation peuvent altérer la grandeur ou la matrice des échantillons d’origine
humaine destinés à être mesurés.
NOTE 2 La stabilité des matériaux de référence d’harmonisation au cours du transport et du stockage dans les
locaux de l’utilisateur doit également être prise en compte.
5.4.8 Les procédures utilisées pour préparer les matériaux et leurs aliquotes doivent être conçues
pour garantir une probabilité élevée d’homogénéité. Une déclaration concernant les procédures à suivre
pour garantir l’homogénéité des aliquotes de matériaux doit être fournie.
NOTE La validation de l’homogénéité par échantillonnage d’aliquotes peut se révéler peu pratique à
mettre en œuvre pour des matériaux tels que des aliquotes d’échantillons provenant de sujets humains pris
individuellement en raison des quantités disponibles limitées. Les procédures utilisées pour préparer les
matériaux et leurs aliquotes peuvent être conçues pour garantir une probabilité élevée d’homogénéité en les
mélangeant, par exemple, avec une grande quantité de sérum au cours du processus d’aliquotage.
5.4.9 Une déclaration de commutabilité des matériaux vis-à-vis des échantillons d’origine humaine
[14]
doit être fournie. Une évaluation de la commutabilité doit être effectuée s’il y a lieu .
5.4.9.1 La validation de la commutabilité peut ne pas être nécessaire, par exemple, en cas d’utilisation
d’un panel d’échantillons d’origine humaine pris individuellement. Cependant, il convient de prendre
en compte l’influence potentielle de toute méthode de stabilisation sur la commutabilité. Il convient
également de tenir compte de l’influence éventuelle de substances spécifique à chaque échantillon, par
exemple des substances interférentes, car ces influences peuvent remettre en question la capacité d’un
ou de plusieurs échantillons individuels à être utilisés comme matériaux de référence d’harmonisation. Il
convient d’inclure des critères d’exclusion des résultats obtenus à partir de ce type d’échantillons.
5.4.9.2 La validation de la commutabilité peut être effectuée pour un lot de matériaux différent si
lesdits matériaux sont disponibles en quantité limitée, auquel cas la commutabilité d’un lot ultérieur
peut être réputée acceptable. Cette présomption implique un contrôle approprié du processus de
production afin de garantir la conformité aux spécifications du lot dont la commutabilité a été validée.
Diverses caractéristiques des matériaux peuvent varier en fonction des lots ou subir des modifications
au cours du stockage des matériaux, ce qui représente des conditions dans lesquelles une réévaluation
de la commutabilité peut être appropriée.
5.4.9.3 La commutabilité doit être validée dès lors que des additifs sont utilisés à des fins de
stabilisation ou pour supplémenter la valeur du mesurande (concentration, par exemple) ou lorsqu’un
procédé de préparation tel que le mélange d’échantillons est pratiqué.
NOTE Les additifs ou les mélanges peuvent altérer la matrice par rapport à celle attendue pour le type
d’échantillons d’origine humaine destiné à être mesuré.
5.4.9.4 La commutabilité doit être validée en cas d’utilisation de matériaux de référence
d’harmonisation autres que des échantillons d’origine humaine.
5.5 Mesure des valeurs des matériaux de référence d’harmonisation par les
participants à un protocole d’harmonisation
5.5.1 La procédure de traitement des échantillons et le protocole de mesure des valeurs des matériaux
utilisés dans un protocole d’harmonisation doivent être décrits.
5.5.1.1 Les informations concernant le traitement des échantillons doivent être suffisamment détaillées
pour garantir que tous les participants utilisent le même protocole. Il convient que les informations
tiennent compte des procédures de réception, de stockage et de traitement des échantillons, ainsi que de
leur préparation pour les mesures et l’élimination des matériaux.
5.5.2 Une spécification doit être établie pour l’écart-type calculé à partir de plusieurs mesures et/ou
pour l’incertitude du résultat moyen de chaque DMDIV. Le respect de la spécification d’incertitude peut
nécessiter d’utiliser un échantillonnage de plusieurs composantes de la variance (DMDIV, lots de réactifs,
événements d’étalonnage, variation jour à jour, par exemple) pendant le processus de mesure. Il peut
être exigé d’intégrer plusieurs mesures pour le calcul de la variance d’une composante spécifique afin
d’obtenir la meilleure estimation du résultat moyen. L’intégration de plusieurs mesures peut, néanmoins,
augmenter la valeur de l’écart-type observé dans les résultats. Cependant, l’incapacité d’un DMDIV
à respecter la spécification d’incertitude ou d’écart-type pourrait constituer un motif d’exclusion du
processus d’harmonisation.
5.6 Attribution d’une valeur unique à chaque matériau de référence d’harmonisation
utilisé dans le protocole d’harmonisation
5.6.1 Les procédures d’attribution de valeurs aux matériaux utilisés dans le protocole d’harmonisation
doivent être décrites.
5.6.2 La justification scientifique du processus d’attribution de la valeur doit être décrite. La
justification scientifique doit expliquer pourquoi le processus d’attribution de la valeur est adapté
à l’usage prévu des matériaux afin d’obtenir des résultats équivalents pour des échantillons d’origine
humaine mesurés par l’utilisateur final, à l’aide d’au moins deux DMDIV.
5.6.3 Les processus analytique et statistique, ainsi que les algorithmes mathématiques utilisés
pour attribuer des valeurs (concentrations, par exemple) aux matériaux utilisés dans le protocole
d’harmonisation doivent être décrits.
5.7 Modification de la hiérarchie d’étalonnage pour chaque DMDIV utilisant des
matériaux de référence d’harmonisation afin d’obtenir des résultats harmonisés pour
des échantillons d’origine humaine mesurés à l’aide de différents DMDIV
5.7.1 Chaque DMDIV aura déjà une hiérarchie d’étalonnage qui devra être modifiée pour permettre
l’harmonisation des résultats pour des échantillons d’origine humaine.
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5.7.2 Le protocole d’harmonisation doit décrire l’approche générale de modification de la hiérarchie
d’étalonnage pour un DMDIV donné qui sera utilisé pour attribuer des valeurs à des échantillons
d’origine humaine pour les rendre équivalentes aux valeurs obtenues avec d’autres DMDIV.
5.7.3 La procédure détaillée à développer et à appliquer à un algorithme d’harmonisation qui modifie
la hiérarchie d’étalonnage doit être élaborée par chaque fabricant conformément à son processus de
fabrication.
NOTE La procédure détaillée à développer et à appliquer à un algorithme d’harmonisation peut varier d’un
fabricant à l’autre.
Les approches suivantes peuvent être envisagées pour appliquer l’algorithme d’harmonisation pour
l’attribution de résultats aux échantillons d’origine humaine et ainsi obtenir des résultats harmonisés
(voir Figure 2):
— une correction de l’étalonnage basée sur l’algorithme d’harmonisation peut être appliquée aux
résultats tels qu’ils sont mesurés couramment par un DMDIV sans changement des valeurs attribuées
aux étalons existants (produit) destinés à l’utilisateur final. Cette correction ajoutera une étape à la
hiérarchie d’étalonnage entre l’étalon (produit) destiné à l’utilisateur final et la valeur attribuée à
l’échantillon d’origine humaine;
— un fabricant peut réattribuer une ou des valeurs à son ou ses étalons (produit) destinés à l’utilisateur
final selon l’algorithme d’harmonisation. Cette nouvelle attribution ajoute une étape à la hiérarchie
d’étalonnage entre la procédure de mesure existante et l’étalon destiné à l’utilisateur final;
— un fabricant peut réattribuer la ou les valeurs de son ou ses étalons de travail selon l’algorithme
d’étalonnage, qui sera ensuite appliqué aux nouvelles valeurs attribuées aux étalons (produit)
destinés à l’utilisateur final. Cette nouvelle attribution ajoute une étape à la hiérarchie d’étalonnage
entre la procédure de mesure choisie et l’étalon ou les étalons de travail.
a
Incertitude composée relative exprimée en pourcentage de la valeur attribuée au matériau de
référence [m.3], calculée d’après la formule:
%ru = %ru
m.3 Rw−p.3
où %ru est l’écart-type relatif exprimé en pourcentage (CV%) pour la procédure de mesure PM [p.3]
Rw−p.3
dans des conditions de répétabilité, c’est-à-dire l’incertitude liée au protocole d’attribution de valeurs au
matériau de référence d’harmonisation [m.3].
b
Incertitude composée relative exprimée en pourcentage de la valeur attribuée à l’étalon du DMDIV [m.5],
calculée d’après la formule:
2 2 2
%ru = √(%ru + %ru + %ru )
étal m.3 Rw−p.4 Rw−p.5
où %ru et %ru représentent les incertitudes-types relatives exprimées en pourcentage de
Rw−p.4 Rw−p.5
chaque PM applicable dans la hiérarchie d’étalonnage.
c
Incertitude-type composée relative exprimée en pourcentage des valeurs obtenues du mesurande avec le
DMDIV destiné à l’utilisateur final, calculée d’après la formule:
2 2
%ru(y) = √(%ru + %ru )
étal Rw−p.6
où %ru est l’incertitude-type relative exprimée en pourcentage pour un DMDIV donné obtenue par
Rw−p.6
l’utilisateur final à partir de la fidélité à long terme (conditions de répétabilité).
Figure 2 — Hiérarchie d’étalonnage — Mesurande défini par un protocole d’harmonisation
internationale (sans MRC ni traçabilité au SI). Les matériaux [m.1], [m.2] et les procédures de
mesure [p.1] et [p.2] ne sont pas applicables (N/A).
[SOURCE: ISO 17511:2020, 5.6, Figure 5]
5.7.4 L’approche utilisée pour attribuer des valeurs aux échantillons d’origine humaine doit être
transparente pour l’utilisateur final et constituer un composant automatisé du processus d’étalonnage
par l’utilisateur final d’un DMDIV donné.
5.7.5 Le fabricant doit décrire, dans la documentation destinée à l’utilisateur final, l’approche adoptée
pour parvenir à l’harmonisation des résultats des échantillons d’origine humaine.
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5.7.6 L’incertitude de l’étape ajoutée par le processus d’harmonisation doit être prise en compte dans
la détermination de l’incertitude-type composée des étalons destinés à l’utilisateur final. Les résultats
relatifs à l’incertitude doivent satisfaire aux exigences du 5.2.
NOTE L’incertitude de cette étape supplémentaire est une mesure du degré d’alignement atteint après
l’application de l’algorithme d’étalonnage. Cette incertitude pour chaque DMDIV est déterminée comme
l’erreur-type du biais moyen observé pour l’ensemble du panel d’échantillons d’origine humaine utilisé pour
démontrer l’efficacité du processus d’harmonisation (voir 5.9).
5.8 Attribution des valeurs aux dispositifs de vérification de l’étalonnage
5.8.1 Un fabricant doit documenter le processus utilisé pour attribuer des valeurs et des
incertitudes-types aux dispositifs de vérification de l’étalonnage, dès lors que ces dispositifs de
vérification sont fournis.
NOTE Un fabricant peut inclure les dispositifs de vérification de l’étalonnage, ainsi que les étalons de travail
et les étalons destinés à l’utilisateur final dans le processus de mise en œuvre d’un protocole d’harmonisation.
Dans ce cas, le processus d’attribution de valeurs à des étalons destinés à l’utilisateur final peut également être
utilisé pour attribuer des valeurs aux dispositifs de vérification de l’étalonnage.
5.9 Efficacité du protocole d’harmonisation
5.9.1 L’efficacité du protocole d’harmonisation pour obtenir des résultats équivalents entre différents
DMDIV doit être validée sur la base des résultats obtenus pour des échantillons d’origine humaine
individuels ou d’autres échantillons commutables.
NOTE Les critères utilisés pour valider l’obtention de résultats équivalents sont spécifiés en 5.2.
Les échantillons utilisés pour valider l’obtention de l’harmonisation doivent satisfaire aux exigences
énoncées en 5.4.
5.9.2 Les échantillons utilisés pour valider l’obtention de résultats équivalents entre différents DMDIV
doivent être différents de ceux utilisés comme matériaux de référence d’harmonisation.
5.10 Maintien de l’efficacité du protocole d’harmonisation dans le temps
5.10.1 Le processus visant à maintenir l’efficacité de l’harmonisation au cours du temps doit être décrit
de manière suffisamment détaillée quant aux matériaux et ressources nécessaires pour permettre le
développement et la mise en œuvre du processus par un organisme compétent.
5.10.1.1 Il convient d’obtenir, d’au moins un organisme, un engagement visant à garder à disposition les
ressources nécessaires à la mise en œuvre du protocole d’harmonisation.
5.10.2 La préparation et la qualification des lots de matériaux de remplacement utilisés à des fins
d’harmonisation doivent être décrites.
NOTE Le type d’échantillons utilisé pour le maintien de l’efficacité de l’harmonisation peut être différent de
celui utilisé pour le processus d’harmonisation initial.
5.10.2.1 La traçabilité métrologique par rapport au protocole initial d’harmonisation doit être spécifiée.
5.10.2.2 Des recommandations pour estimer l’incertitude de mesure des valeurs attribuées aux lots
des matériaux d’harmonisation de remplacement doivent être fournies et tenir compte de l’incertitude
composée liée au processus visant à garantir leur cohérence d’un lot à l’autre.
5.10.3 Des recommandations pour s’assurer du maintien de l’harmonisation au cours du temps doivent
être fournies.
NOTE 1 Un programme de surveillance ou de certification peut être mis à disposition par l’organisme qui a
développé ou participé au protocole d’harmonisation.
NOTE 2 Il est souhaitable d’obtenir l’engagement d’un ou de plusieurs organismes afin d’assurer la surveillance
de l’harmonisation pour un mesurande donné auquel ce document s’applique.
5.10.3.1 Les échantillons utilisés à des fins de surveillance doivent être des échantillons d’origine
[15][16]
humaine ou être commutables avec eux .
5.10.3.2 Des recommandations relatives aux matériaux adaptés à la surveillance doivent être fournies
et comprendre: des instructions de préparation, des valeurs cibles (concentrations, par exemple),
l’attribution des valeurs, des critères d’évaluation des résultats de contrôle pour vérifier l’efficacité du
maintien de l’harmonisation, ainsi que des instructions relatives à la notification aux fournisseurs de
DMDIV qui ne respectent pas les critères d’évaluation.
5.10.3.3 Il convient que les critères d’harmonisation soient identiques à ceux spécifiés en 5.2.
5.10.4 Des recommandations relatives à la fréquence de réévaluation du maintien de l’harmonisation
doivent être fournies.
5.11 Harmonisation de DMDIV qui ne faisaient pas partie du groupe initial
5.11.1 Un processus doit être décrit concernant l’harmonisation de DMDIV qui ne faisaient pas partie
du groupe ayant participé au développement et à la validation initiaux du protocole d’harmonisation.
NOTE 1 Il est souhaitable d’intégrer à la mise en œuvre d’un protocole d’harmonisation le plus grand nombre
possible de DMDIV.
NOTE 2 Il est nécessaire que les DMDIV qui ne respectaient pas les exigences de performance en vue de leur
inclusion (voir 5.3) fassent l’objet d’un processus d’harmonisation en cas d’amélioration de leurs performances
vis-à-vis des exigences d’inclusion.
NOTE 3 De nouveaux DMDIV, qui n’existaient pas à l’époque où le protocole initial d’harmonisation a été mis
en œuvre, peuvent être introduits.
NOTE 4 Un nouveau DMDIV dont les performances cliniques diffèrent de celles des DMDIV déjà utilisés pour
un mesurande donné pourrait ne pas répondre aux critères d’inclusion à un protocole d’harmonisation existant.
Les résultats obtenus à l’aide de ce nouveau DMDIV pourraient avoir une performance supérieure à celle d’autres
dispositifs déjà en usage en termes de décisions médicales.
6 Informations relatives à la traçabilité métrologique à fournir dans les
instructions d’utilisation
Les exigences de l’ISO 18113, Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro — Informations fournies par le
fabricant (étiquetage) — Partie 2: Réactifs de diagnostic in vitro à usage professionnel, paragraphe 7.5,
[1]
doivent s’appliquer . Il convient que les informations indiquent qu’un protocole d’harmonisation a été
utilisé dans la hiérarchie d’étalonnage et qu’elles permettent d’identifier l’organisme responsable du
protocole d’harmonisation.
EXEMPLE La hiérarchie d’étalonnage de [insérer la nature du mesurande] respecte le protocole
d’harmonisation internationale élaboré par [insérer l’intitulé de l’organisme professionnel].
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Annexe A
(informative)
Exemple pratique d’un protocole d’harmonisation
A.1 Introduction
L’exemple suivant illustre les principes d’un protocole d’harmonisation et représente une approche
possible de mise en œuvre d’un protocole d’harmonisation. D’autres approches sont également
envisageables et seront probablement développées pour des mesurandes et des DMDIV particuliers. Il
convient de ne pas considérer cet exemple comme une approche recommandée.
Les étapes décrites dans la présente annexe sont reportées dans les calculs fournis dans une feuille
de calcul disponible sur le site web de l’ISO, à l’adresse: https:// standards .iso .org/ iso/ 21151/ ed -1/ en/
(document en anglais).
A.2 Description du mesurande
Le mesurande est un peptide-R (un mesurande fictif utilisé pour l’exemple) mesuré dans un sérum
d’origine humaine exprimé en unité arbitraire par litre (U/l). Le peptide-R a des variantes génétiques
composées d’un peptide de 68-98 acides aminés présent dans le plasma sanguin et le sérum sous forme
d’un complexe associé à au moins un autre peptide, chacun d’eux ayant un nombre variable de sites
de glycosylation. Le peptide-R est présent dans le plasma à de faibles concentrations qui augmentent
en cas de cancer du pancréas. Le peptide-R est stable pendant au moins 24 h dans du sang conservé
à une température comprise entre 4 °C et 8 °C et au moins 1 an dans du sérum conservé à −70 °C (une
référence bibliographique serait fournie s’il s’agissait d’un mesurande réel).
A.3 Spécifications de performance des DMDIV
Il convient que les approches recommandées pour définir les spécifications de performance analytique
soient fondées de préférence sur l’effet de la performance de la mesure sur la pertinence clinique des
[12][13]
résultats ou sur la variation biologique du mesurande .
Les variations biologiques intra-individuelles du peptide-R et intra-groupe sont estimées respectivement
à 10 % et 30 %. Ainsi, le modèle basé sur la variation biologique permet de définir les spécifications de
performance des DMDIV souhaitables:
— imprécision totale estimée par un coefficient de variation (CV) ≤ 5 %;
— biais moyen compris entre ±8 % des valeurs attribuées aux échantillons provenant des patients par
tous les DMDIV.
Les spécifications de performance définies dans cet exemple sont fournies à des fins d’illustration
uniquement, pour présenter un exemple simplifié de la façon dont un protocole d’harmonisation
peut être développé et mis en œuvre. Lors de la conception d’un protocole d’harmonisation pour
un mesurande donné, il convient de sélectionner des spécifications de performance adaptées au
mesurande particulier concerné et de les définir conformément aux recommandations des publications
[12][13]
de la littérature .
A.4 Qualification des DMDIV inclus dans le protocole d’harmonisation
Les DMDIV inclus dans le protocole d’harmonisation (pour la quantité de mesurande exprimée en
concentration de substance du peptide R dans le sérum) doivent présenter les caractéristiques de
performance suivantes:
[3]
— une imprécision intralaboratoire totale (conformément aux recommandations du document EP05
du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)) correspondant à un CV% égal ou inférieur à
5 % à un niveau de concentration proche de la limite supérieure de l’interval
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.
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