ISO 22442-3:2007

INTERNATIONAL ISO
STANDARD 22442-3
First edition
2007-12-15

Medical devices utilizing animal tissues
and their derivatives —
Part 3:
Validation of the elimination and/or
inactivation of viruses and transmissible
spongiform encephalopathy (TSE) agents
Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés —
Partie 3: Validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et
autres agents responsables d'encéphalopathie spongiforme
transmissible (EST)




Reference number
ISO 22442-3:2007(E)
©
ISO 2007

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ISO 22442-3:2007(E)
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Published in Switzerland

ii © ISO 2007 – All rights reserved

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ISO 22442-3:2007(E)
Contents Page
Foreword. iv
Introduction . v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions. 2
4 General requirements. 3
4.1 Risk management . 3
4.2 Sourcing and manufacturing process. 3
4.3 General requirements related to validation . 3
5 Literature review . 4
5.1 Conduct of the literature review. 4
5.2 Application of literature review output. 4
5.3 Viruses . 4
5.4 TSE agents . 4
6 Elimination and/or inactivation study of viruses and TSE agents . 5
6.1 General. 5
6.2 Protocol . 5
6.3 Conduct of the study. 6
6.4 Interpretation of data. 6
7 Final report . 6
8 Review of final report . 6
9 Routine monitoring and control of critical process parameters . 6
Annex A (normative) Requirements related to literature review. 7
Annex B (informative) Guidance on the elimination and/or inactivation study for viruses . 11
Annex C (informative) Guidance on the elimination and/or inactivation study for TSE agents . 16
Annex D (informative) Guidance on scaling down . 17
Annex E (informative) Statistical evaluation of virus titres and reduction factors and assessment
of their validity . 18
Annex F (informative) Calculation of reduction factors . 19
Annex G (informative) Probability of detection of agents at low concentrations. 20
Bibliography . 21

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ISO 22442-3:2007(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 22442-3 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices,
Subcommittee SC 1, Tissue product safety.
ISO 22442 consists of the following parts, under the general title Medical devices utilizing animal tissues and
their derivatives:
⎯ Part 1: Application of risk management
⎯ Part 2: Controls on sourcing, collection and handling
⎯ Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform
encephalopathy (TSE) agents
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ISO 22442-3:2007(E)
Introduction
Certain medical devices utilize materials of animal origin.
Animal tissues and their derivatives are used in the design and manufacture of medical devices to provide
performance characteristics that were chosen for advantages over non-animal based materials. The range
and quantities of materials of animal origin in medical devices vary. These materials can comprise a major
part of the device (e.g. bovine/porcine heart valves, bone substitutes for use in dental or orthopaedic
applications, haemostatic devices), can be a product coating or impregnation (e.g. collagen, gelatine, heparin),
or can be used in the device manufacturing process (e.g. tallow derivatives such as oleates and stearates,
foetal calf serum, enzymes, culture media).
It is important to be aware that the exposure to a properly validated and accurately controlled method of viral
and TSE inactivation/elimination is not the only factor associated with demonstrating product safety. Attention
has also to be given to a number of factors including sourcing, collecting, handling, storage, processing,
testing of tissues and/or cells of animal origin, and to the control of the environment in which the product is
manufactured, assembled and packaged. The manufacturer should consider the fact that each manufacturing
phase can contribute to contamination as well as elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents.
For the safety of medical devices there are two complementary approaches (see ISO 22442-1) that can be
adopted to control the potential contamination of tissues. These typically are:
a) selecting source material for minimal contamination with viruses and/or TSE agents (see ISO 22442-1
and ISO 22442-2);
b) providing valid scientific evidence to demonstrate the ability of the production processes to eliminate or
inactivate viruses and/or TSE agents (this part of ISO 22442).
Requirements for a quality system for medical devices for regulatory use are specified in ISO 13485. The
standards for quality management systems recognize that, for certain processes used in manufacturing, the
effectiveness of that process cannot be fully verified by subsequent inspection and testing of the product. The
elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents is an example of a special process because process
efficacy cannot be verified by inspection and testing of the product. For this reason, the following need to be
considered in particular:
⎯ definition of the process(es) and materials to be used;
⎯ adequate inactivation validation before routine use;
⎯ performance monitoring of the process during manufacture;
⎯ appropriate equipment maintenance;
⎯ staff training, etc.
Historically there have been many instances of unknown or unsuspected viral contamination during
manufacture. For this reason, evaluation of the manufacturing process can provide a measure of confidence
that a wide number of viruses, including unknown pathogenic viruses are eliminated. Similar principles may
apply to TSE agents.
NOTE To show compliance with this part of ISO 22442, its specified requirements should be fulfilled. The guidance
given in the Notes and informative annexes is not normative and is not provided as a checklist for auditors.

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INTERNATIONAL STANDARD ISO 22442-3:2007(E)

Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives —
Part 3:
Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and
transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents
1 Scope
This part of ISO 22442 specifies requirements for the validation of the elimination and/or inactivation of viruses
and TSE agents during the manufacture of medical devices (excluding in vitro diagnostic medical devices)
utilizing animal tissue or products derived from animal tissue, which are non-viable or have been rendered
non-viable. It applies where required by the risk management process as described in ISO 22442-1. It does
not cover other transmissible and non-transmissible agents.
NOTE 1 Analysis and management of risk is described in ISO 22442-1. Conventional processes used for sterilization,
when used for the treatment of animal tissues for medical devices, have not been shown to be completely effective in
inactivating the causative agents of transmissible spongiform encephalopathy. Selective sourcing is extremely important
(see ISO 22442-1 and ISO 22442-2).
NOTE 2 ISO 11135, ISO 11137, ISO 11737-1, ISO 13408, ISO 14160, ISO 14937 and ISO 17665 may be relevant for
bacteria, moulds and yeast (see Bibliography).
This part of ISO 22442 does not cover the utilization of human tissues in medical devices.
This part of ISO 22442 does not specify a quality management system for the control of all stages of
production of medical devices.
NOTE 3 It is not a requirement of this part of ISO 22442 to have a full quality management system during manufacture,
but it does specify requirements for some of the elements of a quality management system. Attention is drawn to the
standards for quality management systems (see ISO 13485) that control all stages of production or reprocessing of
medical devices. The quality management system elements that are required by this part of ISO 22442 can form part of a
quality management system conforming to ISO 13485.
This part of ISO 22442 does not consider the effect of any method of elimination and/or inactivation on the
suitability of the medical device for its intended use.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 1: Application of risk
management
ISO 22442-2, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 2: Controls on sourcing,
collection and handling
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ISO 22442-3:2007(E)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 22442-1 and the following apply.
3.1
model TSE agent
TSE agent that displays a known resistance to physical and/or chemical processing used as reference by
analogy for the inactivation of relevant TSE agents, and thereby demonstrating the effectiveness of the
process used for inactivation
3.2
model virus
virus that displays a known resistance to physical and/or chemical processing used as reference by analogy
for the inactivation of relevant viruses, and thereby demonstrating the effectiveness of the process used for
inactivation
NOTE This includes viral models (RNA, DNA, enveloped, non-enveloped) and bacteriophage models.
3.3
overall reduction factor
sum of the reduction factors of the individual process steps
3.4
permissive cell
cell that can become infected with the virus under study and in which that virus replicates
3.5
reduction factor
ratio of the virus or TSE agent load in the relevant material used or the device prior to the inactivation or
elimination step and the virus or TSE agent load after the inactivation or elimination step when it is ready for
the next step in the manufacturing process, expressed as the number of ten fold reduction (log )
10
3.6
relevant TSE agent
TSE agent known to, or likely to, contaminate the source material or other materials used in the manufacturing
process
3.7
relevant virus
virus known to, or likely to, contaminate the source material or other materials used in the manufacturing
process
3.8
revalidation
set of documented procedures to confirm an established validation
3.9
scaled down process
scaling down
process at a specified reduced scale which simulates the performance parameters as used in the full scale
production process
3.10
sterilization
validated process used to render a product free of all forms of viable microorganisms
2 © ISO 2007 – All rights reserved

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ISO 22442-3:2007(E)
3.11
validation
documented procedure for obtaining, recording and interpreting the results required to establish that a process
will consistently yield product complying with predetermined specifications
[ISO/TS 11139:2006, definition 2.55]
4 General requirements
4.1 Risk management
Analysis and management of risk shall be carried out in accordance with ISO 22442-1.
Due account shall be taken of manufacturing processes that are considered to be effective for certain animal
materials as discussed in Annex C of ISO 22442-1:2007.
4.2 Sourcing and manufacturing process
A documented system shall be established and maintained to control the source of raw materials of animal
origin. ISO 22442-2 shall be used to meet this requirement as far as applicable.
The manufacturing process shall be established to minimize the load of viruses and TSE agents in starting
materials, intermediate products and finished products.
Appropriate documented protocols and procedures shall be established to ensure that the validated
processing parameters will be applied during the routine manufacturing processes.
NOTE Employing a quality management system complying with ISO 13485 could be used to meet the requirements
of this subclause.
4.3 General requirements related to validation
4.3.1 Documented procedures
The documented procedures and requirements of this part of ISO 22442 shall be implemented.
Documentation and records shall be reviewed and approved by designated personnel (see 4.3.2).
Procedures for any literature review and/or any inactivation study shall be documented and records shall be
retained for a period defined by the manufacturer.
4.3.2 Personnel
Responsibility for the implementation of this part of ISO 22442 shall be assigned to qualified personnel.
The requirements for the qualification, training or experience of personnel shall be documented and
appropriate to the individual’s work, responsibility and authority.
NOTE The level of qualification, training and experience required by personnel at various levels depends upon the
activities being performed.
4.3.3 Calibration
An effective system shall be established, documented and maintained for the calibration of all controlling,
indicating and recording instruments used for validation.
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ISO 22442-3:2007(E)
4.3.4 Equipment
Appropriate equipment as specified in a protocol shall be used. All equipment requiring planned maintenance
shall be maintained in accordance with documented procedures. Records of maintenance shall be retained.
In particular, any equipment shall be capable of delivering its intended process within defined limits. In
addition, if the equipment used during validation is not identical to that used in normal production cycles,
adequate documentation shall be available to demonstrate that the performance parameters are equivalent to
those used in the production cycle.
4.3.5 Experimental systems
Additional parts of the experimental systems used for validation studies such as chemicals, cell systems and
laboratory animals shall be adequately identified, justified, controlled and documented.
5 Literature review
5.1 Conduct of the literature review
A literature review shall be performed as specified in Annex A, in order to identify and analyse data on the
elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents.
5.2 Application of literature review output
Technical information from the literature review shall be used in optimizing the design of an inactivation and/or
elimination study.
Any extrapolation based on the inactivation of viruses and TSE agents shall be justified and documented.
Intrinsic variability of materials of animal origin utilized in medical devices and of manufacturing processes can
lead to misinterpretation of the validity of published data and shall be taken into account.
5.3 Viruses
The manufacturer shall demonstrate whether the literature review provides an indication of which inactivation
and/or elimination steps are likely to be effective. A literature review is a prerequisite to performing a viral
inactivation study. In exceptional cases, if a manufacturer chooses not to perform a study, this shall be
justified and documented.
If the available information does not support the elimination and/or inactivation of viruses, then an alternative
risk management strategy shall be implemented (see ISO 22442-1).
5.4 TSE agents
The literature review shall consider which of the published methods for elimination and/or inactivation of TSE
agents are likely to be suitable for the medical device under consideration. In particular, the materials of
animal origin and manufacturing processes referred to in the literature shall be comparable to those used for
the medical device under consideration (see Annex A). A validated inactivation study shall be performed when
the comparability of materials and processes cannot be demonstrated or specific claims are made for
inactivation of TSE agents by the manufacturer (see Clause 6).
If the available information does not support the elimination and/or inactivation of TSE agents, then an
alternative risk management strategy shall be implemented (see ISO 22442-1).
Special considerations for the manufacture of some animal materials are provided in ISO 22442-1:2007,
Annex C.
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ISO 22442-3:2007(E)
6 Elimination and/or inactivation study of viruses and TSE agents
6.1 General
If the need for an elimination and/or inactivation study is identified (see 5.3 and 5.4) this shall be performed so
that it substantiates the effectiveness for the selected steps of manufacture against selected agents
(see Annexes B and C).
If the manufacturer uses sterilization processes that have been validated for bacteria, moulds and yeast, these
processes shall also be supported by relevant validation data for the elimination and/or inactivation of viruses
and TSE agents.
6.2 Protocol
The protocol for a study to demonstrate the elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents during
manufacture shall detail the following including, if applicable, values and acceptability criteria:
a) the identified risks associated with the tissue concerned (see ISO 22442-1);
b) identification of the relevant agent(s);
c) the rationale for the choice of the particular combinations of model agents: the models for an elimination
and/or inactivation study shall be chosen by the manufacturer; the justification for the choice of model(s)
shall be documented;
NOTE 1 Such models include viral models (RNA, DNA, enveloped, non-enveloped, see also Table B.1), and TSE
agent models.
NOTE 2 As part of the studies, it is possible to use bioassay of TSE agents (mouse or hamster models) for the
validation of the inactivation of agents by the manufacturing process(es) of the medical device or components. Such
studies have been considered to be predictive of inactivation efficacy for TSE agents which may cause disease, e.g.
bovine spongiform encephalopathy, scrapie and Creutzfeldt-Jacob disease.
d) identification and definition of the manufacturing stage(s) chosen to eliminate and/or inactivate the
relevant viruses and TSE agents;
e) documentation of any scaling down, including demonstration of the validity of the scaled down version of
the manufacturing process;
NOTE 3 Guidance on scaling down is given in Annex D.
NOTE 4 Consideration should be given to the potential for one processing stage to have an adverse effect on the
inactivation/elimination efficacy of subsequent processing stages. Reliance on literature information on individual
processing stage efficacy might be inappropriate if the available information does not relate to the same sequence of
processes intended for use by the manufacturer.
NOTE 5 The overall reduction factor is unlikely to equal the sum of the reduction factors from individual processing
stages which use similar physical, chemical, enzymatic or thermal mechanisms or reagents to reduce the viral or TSE
agent load. There may be a loss of efficacy in subsequent application of the same processing stage.
f) the methods of calculation for the reduction factors;
g) the method of the estimation of reduction kinetics, if applicable (see Annexes E and F).
NOTE 6 Careful consideration should be given to the statistical and physical limitations in sampling, and limits of
sensitivity of detection methods (see also B.3.5 and Annexes C, E and F).
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ISO 22442-3:2007(E)
6.3 Conduct of the study
The study shall be conducted in accordance with the protocol.
6.4 Interpretation of data
The reduction factor shall be determined (see B.3.5 and Annexes C, E and F). The efficacy of the identified
manufacturing steps for the elimination and/or inactivation of viruses and TSE agents shall be reviewed.
Scaling down and other variables which may influence the results shall be addressed.
NOTE Reduction factors are typically calculated for each step within a controlled study.
7 Final report
A final report shall be compiled containing:
⎯ the literature review (see Clause 5 and Annex A);
⎯ and/or a critical evaluation of the data obtained during any elimination;
⎯ and/or inactivation study undertaken (see Clause 6);
⎯ an overall conclusion;
⎯ reference to this part of ISO 22442.
The report shall identify manufacturing parameters that are critical to the effectiveness of the inactivation or
elimination process. Acceptable limits shall be determined and specified for such parameters.
An overview shall be given showing all relevant processing steps with a statement of agent reduction factors
(see B.3.5 and Annex C).
NOTE This can take the form of a flow chart.
The report shall be signed by persons designated as responsible for its preparation, review and approval. The
report shall be retained and included in the risk management file [for revalidation(s), see Clause 8].
8 Review of final report
Procedures for a review of the final report by persons designated as responsible shall be documented.
A review of the final report shall be conducted when significant changes in the manufacturing process(es)
occur and/or when relevant information not previously considered in the final report, becomes available, e.g.
valid scientific evidence, scientific literature and authoritative publications. If necessary, corrective actions
and/or additional studies shall be undertaken and reported to revalidate the manufacturing process.
Records of any review of the final report shall be retained.
9 Routine monitoring and control of critical process parameters
The manufacturer shall assure that all critical parameters identified in the final report are monitored and
controlled during manufacture.
6 © ISO 2007 – All rights reserved

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ISO 22442-3:2007(E)
Annex A
(normative)

Requirements related to literature review
A.1 General
NOTE ISO 14155 contains relevant information on literature review. Developments in the revision of that document
will be kept under review.
The literature review shall identify investigations into the elimination and/or inactivation capacity of the
manufacturing process for viruses and TSE agents. The literature review shall be carried out by person(s)
suitably qualified in the relevant field, knowledgeable in the “state of the art” and able to demonstrate
objectivity.
A.1.1 Methodology
A.1.1.1 General
A precise definition of the questions to be answered shall be established. This shall include at least:
⎯ identification of the relevant viruses and TSE agents that will be the basis for the search (see Annexes B
and C);
⎯ identification of the manufacturing steps which may inactivate and/or eliminate the relevant viruses and
TSE agents;
⎯ identification of effects of preceding manufacturing steps on process efficacy;
⎯ identification of the relevant parameters of the manufacturing steps;
⎯ review of the potential efficacy of the process for the elimination and/or inactivation of viruses and TSE
agents;
⎯ evaluation of the effect of the animal tissue or derivative on the efficacy of the process.
A protocol for the identification, selection and review of relevant reports shall be written and preferably be
based on recognised practice for systematic review for literature.
A.1.1.2 Objective
The objective of the literature review shall be clearly defined. The types of report which are relevant to the
objective of the literature review shall be specified.
A.1.1.3 Identification of data
Data shall be taken from scientific publications, e.g. valid scientific evidence, scientific literature and
authoritative publicat
...

NORME ISO
INTERNATIONALE 22442-3
Première édition
2007-12-15

Dispositifs médicaux utilisant des tissus
animaux et leurs dérivés —
Partie 3:
Validation de l'élimination et/ou de
l'inactivation des virus et autres agents
responsables d'encéphalopathie
spongiforme transmissible (EST)
Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives —
Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and
transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents




Numéro de référence
ISO 22442-3:2007(F)
©
ISO 2007

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ISO 22442-3:2007(F)
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Publié en Suisse

ii © ISO 2007 – Tous droits réservés

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ISO 22442-3:2007(F)
Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . v
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions. 2
4 Exigences générales . 3
4.1 Gestion des risques. 3
4.2 Origine et processus de fabrication . 3
4.3 Exigences générales liées à la validation . 3
5 Analyse bibliographique . 4
5.1 Conduite de l'analyse bibliographique. 4
5.2 Application des résultats de l'analyse bibliographique. 4
5.3 Virus . 4
5.4 Agents EST. 4
6 Étude d'élimination et/ou d'inactivation des virus et des agents EST. 5
6.1 Généralités . 5
6.2 Protocole . 5
6.3 Réalisation de l'étude . 6
6.4 Interprétation des données. 6
7 Rapport final. 6
8 Réexamen du rapport final . 6
9 Surveillance et contrôle de routine des paramètres critiques du processus . 6
Annexe A (normative) Exigences relatives à l'analyse bibliographique . 7
Annexe B (informative) Directives relatives à l'étude de l'élimination et/ou de l'inactivation
des virus . 11
Annexe C (informative) Directives relatives à l'étude de l'élimination et/ou de l'inactivation
des agents EST . 16
Annexe D (informative) Directives relatives à la réduction d'échelle . 18
Annexe E (informative) Évaluation statistique des titres de virus et des facteurs de réduction
et estimation de leur validité . 19
Annexe F (informative) Calcul des facteurs de réduction. 20
Annexe G (informative) Probabilité de détection d'agents à faible concentration. 21
Bibliographie . 22

© ISO 2007 – Tous droits réservés iii

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ISO 22442-3:2007(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 22442-3 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux, sous-comité SC 1, Sécurité des produits tissulaires.
L'ISO 22442 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Dispositifs médicaux utilisant
des tissus animaux et leurs dérivés:
⎯ Partie 1: Application de la gestion des risques
⎯ Partie 2: Contrôles de l'origine, de la collecte et du traitement
⎯ Partie 3: Validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et autres agents responsables
d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST)
iv © ISO 2007 – Tous droits réservés

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ISO 22442-3:2007(F)
Introduction
Certains dispositifs médicaux utilisent des matériaux d'origine animale.
Des tissus animaux et leurs dérivés sont utilisés dans la conception et la fabrication de dispositifs médicaux
pour obtenir des caractéristiques de performance présentant des avantages par rapport à celles offertes par
des matériaux d'origine non animale. La diversité et la quantité de matériaux d'origine animale utilisés dans
les dispositifs médicaux sont variables. Ces matériaux peuvent constituer une partie importante du dispositif
(par exemple les valves cardiaques d'origine bovine/porcine, les substituts osseux destinés à être utilisés
dans des applications dentaires ou orthopédiques, les dispositifs hémostatiques) peuvent être un revêtement
ou une enduction du produit (par exemple collagène, gélatine, héparine) ou peuvent être utilisés dans le
processus de fabrication du dispositif (par exemple les dérivés du suif tels que les oléates et les stéarates, le
sérum de veau fœtal, les enzymes, les milieux de culture).
II importe d'être conscient du fait que l'exposition à une méthode correctement validée et parfaitement
maîtrisée d'inactivation/d'élimination des virus et des agents EST ne constitue pas le seul facteur lié à la
démonstration de la sécurité du produit. II faut également veiller d'une part à un certain nombre de facteurs et
notamment l'origine, la collecte, le traitement, la conservation, la transformation, les essais réalisés sur des
tissus et/ou des cellules d'origine animale, et, d'autre part, au contrôle de l'environnement dans lequel le
produit est fabriqué, assemblé et conditionné. II est préférable que le fabricant tienne compte du fait que
chaque étape de fabrication peut contribuer à la contamination ainsi qu'à l'élimination et/ou à l'inactivation des
virus et des agents EST.
S'agissant de la sécurité des dispositifs médicaux, deux approches complémentaires (voir l'ISO 22442-1)
peuvent être adoptées pour contrôler la contamination éventuelle des tissus. II s'agit essentiellement
a) de sélectionner le matériau d'origine de manière à réduire le plus possible la contamination par des virus
et/ou des agents EST (voir l'ISO 22442-1 et l'ISO 22442-2),
b) de fournir des preuves scientifiques valides démontrant l'aptitude des processus de fabrication à éliminer
ou à inactiver les virus et/ou les agents EST (objet de la présente partie de l'ISO 22442).
Les exigences relatives au système qualité applicables à des fins réglementaires aux dispositifs médicaux
sont spécifiées dans l'ISO 13485. Les normes relatives aux systèmes de management de la qualité
reconnaissent que, pour certains processus utilisés lors de la fabrication, l'efficacité de ces processus ne peut
pas être totalement vérifiée par un contrôle et des essais ultérieurs sur le produit. L'élimination et/ou
l'inactivation des virus et des agents EST constitue un exemple de processus spécial dont l'efficacité ne peut
être vérifiée par un contrôle et des essais sur le produit. C'est pourquoi les points suivants doivent être pris
plus particulièrement en considération:
⎯ la définition du ou des processus et des matériaux à utiliser;
⎯ la validation de l'inactivation avant son utilisation en routine;
⎯ la surveillance des performances du processus pendant la fabrication;
⎯ la maintenance appropriée des équipements;
⎯ la formation du personnel, etc.
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ISO 22442-3:2007(F)
De nombreux cas de contamination virale dont on ne connaissait ni ne suspectait la présence s'étant déclarés
par le passé au cours de la fabrication, une évaluation du processus de fabrication peut fournir un niveau
supplémentaire de confiance par rapport à l'élimination d'un grand nombre de virus, y compris des virus
pathogènes inconnus. Des principes similaires peuvent s'appliquer aux agents EST.
NOTE Il est préférable que les exigences spécifiées soient respectées afin d'assurer la conformité avec la présente
partie de l'ISO 22442. Les directives données dans les NOTES et les annexes informatives ne sont pas normatives et ne
constituent pas une liste de contrôle pour les auditeurs.

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NORME INTERNATIONALE ISO 22442-3:2007(F)

Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs
dérivés —
Partie 3:
Validation de l'élimination et/ou de l'inactivation des virus et
autres agents responsables d'encéphalopathie spongiforme
transmissible (EST)
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 22442 spécifie les exigences relatives à la validation de l'élimination et/ou de
l'inactivation des virus et des agents EST au cours de la fabrication des dispositifs médicaux (à l'exception des
dispositifs médicaux de diagnostic in vitro) utilisant des tissus animaux ou des produits dérivés de tissus
animaux, non viables ou rendus non viables. Elle s'applique lorsque cela est requis par le processus de gestion
des risques décrit dans l'ISO 22442-1. Elle ne couvre pas les autres agents transmissibles et non transmissibles.
NOTE 1 L'analyse et la gestion des risques sont décrites dans l'ISO 22442-1. Les processuss conventionnels de
stérilisation, lorsqu'ils sont utilisés pour le traitement des tissus animaux destinés aux dispositifs médicaux, ne se sont pas
avérés totalement efficaces pour l'inactivation des agents responsables d'encéphalopathie spongiforme transmissible. Le
choix de l'origine est ainsi d'une extrême importance (voir l'ISO 22442-1 et l'ISO 22442-2).
NOTE 2 L'ISO 11135, l'ISO 11137, l'ISO 11737-1, l'ISO 13408, l'ISO 14160, l'ISO 14937 et l'ISO 17665-1 peuvent être
applicables aux bactéries, moisissures et levures (voir Bibliographie).
La présente partie de l'ISO 22442 ne couvre pas l'utilisation de tissus humains dans les dispositifs médicaux.
La présente partie de l'ISO 22442 ne spécifie pas un système de management de la qualité permettant le
contrôle de toutes les étapes de fabrication des dispositifs médicaux.
NOTE 3 La présente partie de l'ISO 22442 n'exige pas un système de management de la qualité complet lors de la
fabrication, mais elle spécifie des exigences pour la plupart des éléments d'un système de management de la qualité. Il
est préférable de se référer aux normes relatives aux systèmes de management de la qualité (voir l'ISO 13485) qui
contrôlent toutes les étapes de fabrication ou de retraitement des dispositifs médicaux. Les éléments du système de
management de la qualité qui sont exigés par l'ISO 22442 peuvent former une partie d'un système de management de la
qualité en conformité avec l'ISO 13485.
La présente partie de l'ISO 22442 n'envisage pas l'impact d'une méthode d'élimination et/ou d'inactivation sur
l'efficacité du dispositif médical par rapport à son utilisation prévue.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 22442-1:2007, Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 1: Application
de la gestion des risques
ISO 22442-2, Dispositifs médicaux utilisant des tissus animaux et leurs dérivés — Partie 2: Contrôles de
l'origine, de la collecte et du traitement
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ISO 22442-3:2007(F)
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 22442-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1
agent EST modèle
agent EST qui présente une résistance connue au traitement physique et/ou chimique utilisé par analogie
comme référence pour l'inactivation des agents EST pertinents, démontrant ainsi l'efficacité du processus
d'inactivation utilisé
3.2
virus modèle
virus qui présente une résistance connue au traitement physique et/ou chimique utilisé par analogie comme
référence pour l'inactivation des virus pertinents, démontrant ainsi l'efficacité du processus d'inactivation
utilisé
NOTE Ces modèles comprennent les modèles viraux (ARN, ADN, enveloppé, non enveloppé) et les modèles
bactériophages.
3.3
facteur de réduction total
somme des facteurs de réduction des différentes étapes du processus
3.4
cellule permissive
cellule qui peut être infectée par le virus étudié et à l'intérieur de laquelle le virus se reproduit
3.5
facteur de réduction
quotient de la charge de virus ou d'agent EST dans le matériau pertinent utilisé ou dans le dispositif avant
l'étape d'inactivation ou d'élimination, par la charge de virus ou d'agent EST après l'étape d'inactivation ou
d'élimination, lorsque le matériau ou le dispositif est prêt pour l'étape suivante du processus de fabrication,
exprimé en termes de facteur de réduction logarithmique décimal (log )
10
3.6
agent EST pertinent
agent EST connu pour, ou susceptible de, contaminer le matériau d'origine ou d'autres matériaux utilisés dans
le processus de fabrication
3.7
virus pertinent
virus connu pour, ou susceptible de, contaminer le matériau d'origine ou d'autres matériaux utilisés dans le
processus de fabrication
3.8
revalidation
ensemble de modes opératoires documentés destinés à confirmer une validation établie
3.9
processus à échelle réduite
réduction d'échelle
processus à une échelle réduite spécifiée qui simule les paramètres de performance utilisés dans le
processus de fabrication en grandeur réelle
3.10
stérilisation
processus validé utilisé pour rendre un produit exempt de toutes les formes de micro-organismes viables
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ISO 22442-3:2007(F)
3.11
validation
mode opératoire écrit utilisé pour obtenir, enregistrer et interpréter les résultats nécessaires pour établir qu'un
procédé fourni de façon constante est un produit conforme aux spécifications prédéterminées
[ISO/TS 11139:2006, définition 2.55]
4 Exigences générales
4.1 Gestion des risques
L'analyse et la gestion des risques doivent être réalisées conformément à l'ISO 22442-1.
Les processus de fabrication jugés efficaces pour certains matériaux d'origine animale, comme décrit dans
l'ISO 22442-1:2007, Annexe C, doivent être dûment pris en compte.
4.2 Origine et processus de fabrication
Un système documenté doit être établi et mis à jour pour maîtriser la source des matières premières d'origine
animale. L'ISO 22442-2 doit, dans la mesure du possible, être utilisée pour satisfaire à cette exigence.
Le processus de fabrication doit être établi et contrôlé afin de réduire le plus possible la charge de virus et
d'agents EST dans les matériaux de départ, les produits intermédiaires et les produits finis.
Des modes opératoires et des protocoles documentés appropriés doivent être établis afin de s'assurer de la
mise en œuvre des paramètres validés de traitement durant les processus de fabrication de routine.
NOTE Il est possible d'employer un système de management de la qualité conforme à l'ISO 13485 pour satisfaire
aux exigences du présent article.
4.3 Exigences générales liées à la validation
4.3.1 Modes opératoires documentés
Les modes opératoires documentés et les exigences stipulées dans la présente partie de l'ISO 22442 doivent
être mis en application. La documentation et les enregistrements doivent être révisés et approuvés par le
personnel désigné (voir 4.3.2).
Les modes opératoires pour toute analyse bibliographique et/ou toute étude d'inactivation doivent être
documentés et les enregistrements doivent être conservés pendant une période définie par le fabricant.
4.3.2 Personnel
La responsabilité de la mise en œuvre de la présente partie de l'ISO 22442 doit être attribuée à un personnel
qualifié.
Les exigences relatives à la qualification, à la formation ou à l'expérience du personnel doivent être
documentées et adaptées à la fonction, aux responsabilités et aux compétences de chacun.
NOTE Le niveau de qualification, de formation et d'expérience requis pour le personnel à différents niveaux dépend
des activités mises en œuvre.
4.3.3 Étalonnage
Un système efficace doit être établi, documenté et mis à jour pour l'étalonnage de tous les appareillages de
contrôle, d'indication et d'enregistrement utilisés pour la validation.
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ISO 22442-3:2007(F)
4.3.4 Équipement
Un équipement approprié, tel que spécifié dans le protocole doit être utilisé. Tous les équipements exigeant
une maintenance régulière doivent être entretenus conformément à des modes opératoires documentés. Les
enregistrements relatifs à la maintenance doivent être conservés.
L'équipement doit notamment pouvoir mettre en œuvre le processus prévu dans les limites définies. En outre,
si l'équipement n'est pas identique à celui employé dans les cycles de production normale, une
documentation suffisante doit être disponible pour démontrer que les paramètres de performance sont
équivalents à ceux utilisés dans le cycle de production.
4.3.5 Systèmes expérimentaux
Les auxiliaires des systèmes expérimentaux utilisés pour les études de validation tels que les produits
chimiques, les systèmes cellulaires et les animaux de laboratoire doivent être identifiés, justifiés, contrôlés et
documentés de façon appropriée.
5 Analyse bibliographique
5.1 Conduite de l'analyse bibliographique
Une analyse bibliographique doit être effectuée, de la manière spécifiée dans l'Annexe A, pour identifier et
analyser les données sur l'élimination et/ou l'inactivation des virus et des agents EST.
5.2 Application des résultats de l'analyse bibliographique
Les informations techniques issues de l'analyse bibliographique doivent être utilisées pour optimiser la
conception d'une étude d'inactivation et/ou d'élimination.
Toute extrapolation fondée sur l'inactivation des virus et des agents EST doit être justifiée et documentée.
La variabilité intrinsèque des matériaux d'origine animale utilisés dans les dispositifs médicaux et des
processus de fabrication peut conduire à une mauvaise interprétation de la validité des données publiées et
doit être prise en considération.
5.3 Virus
Le fabricant doit apporter la preuve que l'analyse bibliographique fournit une indication sur l'efficacité d'une
étape d'inactivation et/ou d'élimination. L'analyse bibliographique est une condition préalable à la réalisation
d'une étude d'inactivation virale. Dans des cas exceptionnels, lorsque le fabricant choisit de ne pas réaliser
d'étude, il doit justifier et documenter sa décision.
Lorsque les informations disponibles ne prouvent pas l'élimination et/ou l'inactivation des virus, une stratégie
alternative de gestion des risques doit alors être mise en œuvre (voir l'ISO 22442-1).
5.4 Agents EST
L'analyse bibliographique doit porter sur les méthodes publiées d'élimination et/ou d'inactivation des agents EST
qui sont susceptibles de convenir pour le dispositif médical considéré. En particulier, les matériaux d'origine
animale et les processus de fabrication auxquels il est fait référence dans la littérature doivent être comparables
à ceux utilisés pour le dispositif médical considéré (voir Annexe A). Une étude d'inactivation validée doit être
effectuée lorsque l'analogie des matériaux et des processus ne peut pas être démontrée ou lorsque des
déclarations spécifiques relatives à l'inactivation des agents EST sont faites par le fabricant (voir Article 6).
Lorsque les informations disponibles ne prouvent pas l'élimination et/ou l'inactivation des agents EST, une
stratégie alternative de gestion des risques doit alors être mise en œuvre (voir l'ISO 22442-1).
Des considérations particulières relatives à la fabrication de certains matériaux d'origine animale sont fournies
dans l'ISO 22442-1:2007, Annexe C.
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ISO 22442-3:2007(F)
6 Étude d'élimination et/ou d'inactivation des virus et des agents EST
6.1 Généralités
Si la nécessité s'impose de réaliser une étude d'élimination et/ou d'inactivation (voir 5.3 et 5.4), celle-ci doit
être effectuée de telle sorte qu'elle justifie l'efficacité des étapes de fabrication choisies par rapport aux agents
sélectionnés (voir Annexes B et C).
Si le fabricant utilise des processus de stérilisation validés pour les bactéries, les moisissures et les levures,
ces processus doivent néanmoins être validés par des données pertinentes pour l'élimination et/ou
l'inactivation des virus et des agents EST.
6.2 Protocole
Le protocole d'étude visant à démontrer l'élimination et/ou l'inactivation des virus et des agents EST durant la
fabrication doit détailler les éléments suivants, en les accompagnant, le cas échéant, de valeurs et de critères
d'acceptabilité.
a) Les risques identifiés associés au tissu concerné (voir l'ISO 22442-1).
b) L'identification du ou des agents pertinents.
c) Les raisons justifiant le choix des combinaisons particulières d'agents modèles:
les agents modèles destinés à l'étude d'élimination et/ou d'inactivation doivent être choisis par le fabricant. La
justification du choix du ou des agents modèles doit être documentée;
NOTE 1 Ces modèles comprennent des modèles viraux (ARN, ADN, enveloppé, non enveloppé, voir également le
Tableau B.1) et des modèles d'agents EST.
NOTE 2 Dans le cadre des études, il est possible de procéder à un biodosage des agents EST (sur des souris ou des
hamsters) pour la validation de l'inactivation des agents par le ou les processus de fabrication du dispositif médical ou de
ses composants. Ces études ont été considérées comme prédictives de l'efficacité de l'inactivation dans le cas d'agents
EST susceptibles de provoquer des maladies telles que l'encéphalopathie spongiforme bovine, la tremblante et la maladie
de Creutzfeldt-Jakob.
d) L'identification et la définition de l'étape ou des étapes de fabrication choisies pour éliminer et/ou inactiver
les virus et les agents EST correspondants.
e) La documentation de toute réduction d'échelle, incluant la démonstration de la validité de la version
réduite du processus de fabrication.
NOTE 3 Des directives relatives à la réduction d'échelle sont données dans l'Annexe D.
NOTE 4 Il est préférable de tenir compte de la possibilité, pour une étape de traitement, d'avoir un effet indésirable sur
l'efficacité de l'inactivation et/ou l'élimination des étapes de traitement ultérieures. Il peut s'avérer inadéquat de s'appuyer
sur les données bibliographiques relatives à l'efficacité des étapes de traitement individuelles si ces données disponibles
ne se rapportent pas à la même séquence de traitements que celle utilisée par le fabricant.
NOTE 5 Il est peu probable que le facteur de réduction global soit égal à la somme des facteurs de réduction relatifs
aux étapes de traitement individuelles qui utilisent des mécanismes physiques, chimiques, enzymatiques ou thermiques
similaires ou des réactifs similaires pour réduire la charge de virus ou d'agent EST. Il peut y avoir une perte d'efficacité
lors de l'application ultérieure de la même étape de traitement.
f) Les méthodes de calcul des facteurs de réduction.
g) La méthode d'estimation des cinétiques de réduction, le cas échéant (voir Annexes E et F).
NOTE 6 Il est préférable de s'intéresser particulièrement aux limites statistiques et physiques de l'échantillonnage et
aux limites de sensibilité des méthodes de détection (voir également B.3.5 et les Annexes C, E et F).
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ISO 22442-3:2007(F)
6.3 Réalisation de l'étude
L'étude doit être conduite conformément au protocole.
6.4 Interprétation des données
Le facteur de réduction doit être déterminé (voir B.3.5 et les Annexes C, E et F). L'efficacité des étapes de
fabrication identifiées pour l'élimination et/ou l'inactivation des virus et des agents EST doit être examinée. La
réduction d'échelle et les autres variables qui influent sur les résultats doivent être pris en compte.
NOTE Dans une étude contrôlée, les facteurs de réduction sont généralement calculés pour chaque étape.
7 Rapport final
Un rapport final contenant les points suivants doit ê
...