ISO 10993-10:2010
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
ISO 10993-10:2010 describes the procedure for the assessment of medical devices and their constituent materials with regard to their potential to produce irritation and skin sensitization. ISO 10993-10:2010 includes: pretest considerations for irritation, including in silico and in vitro methods for dermal exposure; details of in vivo (irritation and sensitization) test procedures; key factors for the interpretation of the results. Instructions are given for the preparation of materials specifically in relation to the above tests and several special irritation tests are described for application of medical devices in areas other than skin.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 10: Essais d'irritation et de sensibilisation cutanée
L'ISO 10993-10:2010 décrit le mode opératoire pour l'évaluation du potentiel des dispositifs médicaux et de leurs matériaux constitutifs à provoquer une irritation et une sensibilisation de la peau. L'ISO 10993-10:2010 comprend des considérations préalablement aux essais relatives à l'irritation, y compris des méthodes in silico et in vitro d'exposition dermique, des informations détaillées relatives aux procédures d'essai in vivo (irritation et sensibilisation), et des facteurs clés pour l'interprétation des résultats. Des instructions sont fournies en vue de la préparation des matériaux, notamment pour les essais précités et plusieurs essais d'irritation spéciaux pour l'application de dispositifs médicaux dans des zones autres que la peau.
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Relations
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Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-10
Third edition
2010-08-01
Biological evaluation of medical
devices —
Part 10:
Tests for irritation and skin sensitization
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 10: Essais d'irritation et de sensibilisation cutanée
Reference number
ISO 10993-10:2010(E)
©
ISO 2010
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ISO 10993-10:2010(E)
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Published in Switzerland
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ISO 10993-10:2010(E)
Contents Page
Foreword .iv
Introduction.vi
1 Scope.1
2 Normative references.1
3 Terms and definitions .2
4 General principles — Step-wise approach .4
5 Pretest considerations.4
5.1 General .4
5.2 Types of material .5
5.3 Information on chemical composition .5
6 Irritation tests.6
6.1 In vitro irritation tests.6
6.2 In vivo irritation tests — Factors to be considered in design and selection of in vivo tests .6
6.3 Animal irritation test.7
6.4 Animal intracutaneous (intradermal) reactivity test .11
6.5 Human skin irritation test .14
7 Skin sensitization tests.15
7.1 Choice of test methods.15
7.2 Murine Local Lymph Node Assay (LLNA).15
7.3 Guinea pig assays for the detection of skin sensitization.18
7.4 Important factors affecting the outcome of the test .19
7.5 Guinea pig maximization test (GPMT).20
7.6 Closed-patch test (Buehler test) .23
8 Key factors in interpretation of test results.26
Annex A (normative) Preparation of materials for irritation/sensitization testing.27
Annex B (normative) Special irritation tests.29
Annex C (normative) Human skin irritation test .44
Annex D (informative) In vitro tests for skin irritation.48
Annex E (informative) Method for the preparation of extracts from polymeric test materials .54
Annex F (informative) Background information .57
Bibliography.61
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ISO 10993-10:2010(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies
(ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO
technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been
established has the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and
non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the
International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 2.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards
adopted by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an
International Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of patent
rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-10 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 10993-10:2002), which has been technically
revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
⎯ Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
⎯ Part 2: Animal welfare requirements
⎯ Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
⎯ Part 4: Selection of tests for interactions with blood
⎯ Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
⎯ Part 6: Tests for local effects after implantation
⎯ Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
⎯ Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
⎯ Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
⎯ Part 11: Tests for systemic toxicity
⎯ Part 12: Sample preparation and reference materials
⎯ Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
⎯ Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
⎯ Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
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ISO 10993-10:2010(E)
⎯ Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
⎯ Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
⎯ Part 18: Chemical characterization of materials
⎯ Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials [Technical
Specification]
⎯ Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices [Technical Specification]
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ISO 10993-10:2010(E)
Introduction
This part of ISO 10993 assesses possible contact hazards from chemicals released from medical devices,
which may produce skin and mucosal irritation, eye irritation or skin sensitization.
Some materials that are included in medical devices have been tested, and their skin or mucosal irritation or
sensitization potential has been documented. Other materials and their chemical components have not been
tested and may induce adverse effects when in contact with human tissue. The manufacturer is thus obliged
to evaluate each device for potential adverse effects prior to marketing.
Traditionally, small animal tests are performed prior to testing on humans to help predict human response.
More recently, in vitro tests as well as human tests have been added as adjuncts or alternatives. Despite
progress and considerable effort in this direction, a review of findings suggests that currently no satisfactory
in vitro test has been devised to eliminate the requirement for in vivo testing. Where appropriate, the
preliminary use of in vitro methods is encouraged for screening purposes prior to animal testing. In order to
reduce the number of animals used, this part of ISO 10993 presents a step-wise approach, with review and
analysis of test results at each stage. An animal test is usually required prior to human testing.
It is intended that these studies be conducted using Good Laboratory Practice and comply with regulations
related to animal welfare. Statistical analysis of data is recommended and should be used whenever
appropriate.
This part of ISO 10993 is intended for use by professionals, appropriately qualified by training and experience,
who are able to interpret its requirements and judge the outcomes of the evaluation for each medical device,
taking into consideration all the factors relevant to the device, its intended use and the current knowledge of
the medical device provided by review of the scientific literature and previous clinical experience.
The tests included in this part of ISO 10993 are important tools for the development of safe products, provided
that these are executed and interpreted by trained personnel.
This part of ISO 10993 is based on numerous standards and guidelines, including OECD Guidelines,
U.S. Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia. It is intended to be the basic document for the
selection and conduct of tests enabling evaluation of irritation and dermal sensitization responses relevant to
safety of medical materials and devices.
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-10:2010(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 10:
Tests for irritation and skin sensitization
1 Scope
This part of ISO 10993 describes the procedure for the assessment of medical devices and their constituent
materials with regard to their potential to produce irritation and skin sensitization.
This part of ISO 10993 includes:
a) pretest considerations for irritation, including in silico and in vitro methods for dermal exposure;
b) details of in vivo (irritation and sensitization) test procedures;
c) key factors for the interpretation of the results.
Instructions are given in Annex A for the preparation of materials specifically in relation to the above tests. In
Annex B several special irritation tests are described for application of medical devices in areas other than skin.
2 Normative references
The following referenced documents are indispensable for the application of this document. For dated
references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition of the referenced
document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1:2009, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices — Part 9: Framework for identification and
quantification of potential degradation products
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices — Part 13: Identification and quantification of
degradation products from polymeric medical devices
ISO 10993-14 Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of
degradation products from ceramics
ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of
degradation products from metals and alloys
ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of materials
ISO 14155-1, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 1: General requirements
ISO 14155-2, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Part 2: Clinical investigation plans
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ISO 10993-10:2010(E)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
allergen
sensitizer
substance or material that is capable of inducing a specific hypersensitivity reaction upon repeated contact
with that substance or material
3.2
blank
extraction vehicle not containing the test material, retained in a vessel identical to that which holds the test
material and subjected to identical conditions to which the test material is subjected during its extraction
NOTE The purpose of the blank control is to evaluate possible confounding effects due to the extraction vessel,
vehicle and extraction process.
3.3
challenge
elicitation
process following the induction phase, in which the immunological effects of subsequent exposures in an
individual to the inducing material are examined
3.4
dose
dosage
amount of test sample administered (e.g. mass, volume) expressed per unit of body weight or surface area
NOTE The terms are often used interchangeably (more commonly dosage).
3.5
erythema
reddening of the skin or mucous membrane
3.6
eschar
scab or discoloured slough of skin
3.7
extract
liquid or suspension that results from exposing a test or control material to a solvent under controlled
conditions
3.8
induction
process that leads to the de novo generation of an enhanced state of immunological activity in an individual, to
a specific material
3.9
irritant
agent that produces irritation
3.10
irritation
localized non-specific inflammatory response to single, repeated or continuous application of a substance/material
NOTE Skin irritation is a reversible reaction and is mainly characterized by local erythema (redness) of the skin.
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ISO 10993-10:2010(E)
3.11
necrosis
cell death as a direct result of irreversible changes caused by injury or disease
NOTE One should be aware that tissue repair will occur either resulting in complete functional restoration or resulting
in scar formation.
3.12
negative control
any well-characterized material or substance that, when tested by a specific procedure, demonstrates the
suitability of the procedure to yield a reproducible, appropriately negative, non-reactive or minimal response in
the test system
NOTE In practice, negative controls include blanks, vehicles/solvents and reference materials.
3.13
oedema
swelling due to abnormal infiltration of fluid into the tissues
3.14
positive control
any well-characterized material or substance that, when evaluated by a specific test method, demonstrates
the suitability of the test system to yield a reproducible, appropriately positive or reactive response in the test
system
3.15
skin corrosion
production of irreversible damage to the skin, manifested as visible necrosis through the epidermis and into
the dermis, following application of a test sample
EXAMPLE The action of a compound/chemical/test sample resulting in ulceration of skin (see 3.19).
3.16
skin sensitization
allergic contact dermatitis
immunologically mediated cutaneous reaction to a substance
NOTE In the human, the responses can be characterized by pruritis, erythema, oedema, papules, vesicles, bullae or
a combination of these. In other species the reactions can differ and only erythema and oedema can be seen.
3.17
test material
material, device, device portion or component thereof that is sampled for biological or chemical testing
3.18
test sample
material, device, device portion, component, extract or portion thereof that is subjected to biological or
chemical testing or evaluation
3.19
ulceration
open sore representing loss of superficial tissue
3.20
vehicle
liquid used to moisten, dilute, suspend, extract or dissolve the test substance/material
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ISO 10993-10:2010(E)
4 General principles — Step-wise approach
The available methods for testing irritation and sensitization were developed specifically to detect skin and
mucous membrane irritation and skin sensitization potential. Other types of adverse effect are generally not
predicted by these tests. For medical devices that are used as implants or external communicating devices,
intradermal testing is more relevant in approaching the application and so for detection of irritation activity,
intracutaneous testing shall be used as described in 6.4.
This part of ISO 10993 requires a step-wise approach, which shall include one or more of the following:
a) characterization of test material, involving chemical characterization and analysis of the test sample
according to the general principles described in ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993-14,
ISO 10993-15 and ISO 10993-18;
b) literature review, including an evaluation of chemical and physical properties, and information on the
irritation and sensitization potential of any product constituent as well as structurally-related chemicals
and materials;
c) in accordance with ISO 10993-2, in vitro tests in preference to in vivo tests shall be considered, and
replacement of the latter as new in vitro tests are scientifically validated and become reasonably and
practicably available. For the evaluation of skin irritation and corrosion, in vitro alternatives are available
for chemicals; there are currently no internationally validated and accepted in vitro tests to detect
sensitizers;
d) in vivo animal tests: in order to ensure reproducibility and sensitivity, a test of a positive-control substance
for irritation and skin sensitization shall be included in each assay by the testing laboratory in order to
validate the test system and demonstrate a positive response; for guinea pig sensitization assays,
however, when consistency has been demonstrated over a six month or more extended period, a positive
control does not need to be included in every assay, but may be run at regular intervals which shall not
exceed six months.
NOTE 1 Sensitization can at the moment only be determined by an in vivo assay. This can be accomplished by using
the local lymph node assay (LLNA) in mice, the occluded patch test in guinea pigs or the guinea pig maximization test
(GPMT). For single chemicals the LLNA is now the preferred assay for determining the sensitizing potential.
See References [69] [88] [90].
NOTE 2 In vivo animal tests are appropriate when test materials cannot be characterized and risk assessments cannot
be undertaken using information obtained by the means set out in a), b) and c).
NOTE 3 For sensitization assays in guinea pigs, ten animals are normally used for positive control once every six
months. Fewer guinea pigs can be used when an assay with a positive control substance is performed more frequently
than once every six months. At least five test animals with a positive substance and five control animals should be used.
e) Non-invasive human tests/clinical trials; if the material has been demonstrated not to be an irritant, a
sensitizer or toxic in animals, studies on skin irritation may then be considered in humans.
Clinical studies in accordance with ISO 14155-1, ISO 14155-2 and to ethics principles shall not be performed
before the results of the other evaluations in a) to d) are known.
5 Pretest considerations
5.1 General
It is important to emphasise that pretest considerations may result in the conclusion that testing for irritation
and/or sensitization is not necessary.
The requirements given in Clause 5 of ISO 10993-1:2009 and the following apply.
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ISO 10993-10:2010(E)
Non-sterile samples shall be investigated by topical investigation only, as the possibility of microbial
contamination of the test sample could confound the final assay interpretation. In cases where the sterility of a
test sample cannot be guaranteed, but the sample is still considered to be non-contaminated, intradermal
administration may be justified.
5.2 Types of material
5.2.1 Initial considerations
It shall be taken into consideration that, during manufacture and assembly of medical devices, additional
chemical components may be used as processing aids, e.g. lubricants or mould-release agents. In addition to
the chemical components of the starting material and manufacturing process aids, adhesive/solvent residues
from assembly and also sterilant residues or reaction products resulting from the sterilization process may be
present in a finished product. Whether these components pose a health hazard/risk depends on the leakage
or degradation characteristics of the finished products. These components shall be taken into account for their
potential irritation/sensitization activity.
5.2.2 Ceramics, metals and alloys
These materials are normally less complex than polymers and biologically derived materials in terms of the
number of chemical constituents.
5.2.3 Polymers
These materials are normally chemically more complex than those in 5.2.2 in terms of composition. A number
of reaction products/impurities/additives may be present and the completeness of polymerization may vary.
5.2.4 Biologically derived materials
These materials are inherently complex in their composition. They often also contain process residues,
e.g. cross-linkers and anti-microbial agents. Biological materials can be inconsistent from sample to sample.
The methods in this part of ISO 10993 have not been designed for testing of biologically derived materials and
can therefore be less adequate. For example, the tests in this part of ISO 10993 do not consider cross-
species sensitization.
5.3 Information on chemical composition
5.3.1 General
Full qualitative data on the chemical constituents of the material shall be established. Where relevant to
biological safety, quantitative data shall also be obtained. If quantitative data are not obtained, the rationale
shall be documented and justified.
5.3.2 Existing data sources
Qualitative and quantitative information on the composition shall be obtained where possible from the supplier
of the starting material.
For polymers this often requires access to proprietary information; provision should be made for the transfer
and use of such confidential information.
Qualitative information about any additional processing additives (for example, mould-release agents) shall
also be obtained from appropriate members of the manufacturing chain, including converters and component
manufacturers.
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ISO 10993-10:2010(E)
In the absence of any data on composition, a literature study to establish the likely nature of the starting
material and any additives is recommended, so as to assist in the selection of the most appropriate methods
of analysis for the material concerned.
The chemical composition of finalized products shall be determined in accordance with ISO 10993-18.
NOTE The composition of ceramics, metals and alloys can be specified in accordance with ISO or American Society
of Testing Materials (ASTM) standards and/or can be specified by the user. However, in order to obtain full qualitative and
quantitative details on composition, it can be necessary to request these from the supplier or manufacturer of the starting
material and also from component manufacturers to ensure that processing aids are also identified. Material master files
held by regulatory authorities are another source of data, where they are accessible.
6 Irritation tests
6.1 In vitro irritation tests
In vitro methods, the rat skin Transcutaneous Electrical Resistance (TER) test and the Human skin model test,
have been internationally validated and accepted as alternative tests to assess the skin corrosivity of
[9] [10]
chemicals (OECD Guidelines 430 and 431 ). National and international organizations continue working to
develop and validate in vitro tests for skin irritancy in parallel with the search for alternative methods; others
have been developing methods to quantify the responses of animals and humans in order to better define
endpoints using non-invasive techniques (see F.1).
NOTE In 2007 the ECVAM Scientific Advisory Committee (ESAC) evaluated the validation process of an in vitro
human skin model for the determination of skin irritation of chemicals. See Reference [101]. The use of in vitro human skin
models for assessing the potential of chemicals to induce skin irritation is described in Annex D.
The in vitro test for skin irritation has so far been validated only for neat chemicals and not for medical device
extracts. In order to apply these assays for the testing of irritation potential of medical devices, further
validation for this specific area is essential.
6.2 In vivo irritation tests — Factors to be considered in design and selection of in vivo
tests
Irritation testing of medical devices can be performed with the finished product and/or extracts thereof.
Factors affecting the results of irritation studies include the following:
a) the nature of the device used in a patch test;
b) the dose of the test material;
c) the method of application of the test material;
d) the degree of occlusion;
e) the application site;
f) the duration and number of exposures;
g) the techniques used in evaluating the test.
Additional background information is provided in Annex F.
Whilst flexibility with respect to the precise protocol followed allows the investigator to enhance the sensitivity
of the test to suit conditions of use and population exposure, consistency in procedure contributes to
comparability of test results with different materials and from different laboratories.
6 © ISO 2010 – All rights reserved
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ISO 10993-10:2010(E)
Provisions have been included in the test procedures for evaluation of devices and materials that will have
repeated and/or prolonged exposure. The study shall be designed to exaggerate the anticipated contact (time
and/or concentration) in the clinical situation. This shall be borne in mind during interpretation of the result.
If the pH of the test sample is u 2,0 or W 11,5, the material shall be considered an irritant and no further
testing is required. However, experimental evidence suggests that acidity and alkalinity of the test material are
not the only factors to be considered in relation to the capacity of a material to produce severe injury. The
concentration of the test material, its period of contact, and many other physical and chemical properties are
also important.
In exceptional cases where further risk characterization/assessment is needed, it might be necessary to test
materials which are either an irritant or have a pH outside the range mentioned above. These cases shall be
justified and documented.
6.3 An
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-10
Troisième édition
2010-08-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 10:
Essais d'irritation et de sensibilisation
cutanée
Biological evaluation of medical devices —
Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
Numéro de référence
ISO 10993-10:2010(F)
©
ISO 2010
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ISO 10993-10:2010(F)
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Publié en Suisse
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ISO 10993-10:2010(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction.vi
1 Domaine d'application .1
2 Références normatives.1
3 Termes et définitions .2
4 Principes généraux — Approche par étapes.4
5 Considérations préalables aux essais .5
5.1 Généralités .5
5.2 Types de matériaux .5
5.3 Informations sur la composition chimique.6
6 Essais d'irritation.6
6.1 Essais d'irritation in vitro .6
6.2 Essais d'irritation in vivo — Facteurs à prendre en considération lors de la conception et
du choix des essais in vivo .7
6.3 Essai d'irritation chez l'animal .8
6.4 Essai de réactivité intracutanée (intradermique) chez l'animal.12
6.5 Essai d'irritation de la peau humaine.15
7 Essais de sensibilisation de la peau .16
7.1 Choix des méthodes d'essai .16
7.2 Essai local sur le ganglion lymphatique chez la souris (LLNA).16
7.3 Essais sur cobaye pour la détection d'une sensibilisation de la peau.19
7.4 Facteurs importants permettant d'influencer l'issue de l'essai.20
7.5 Essai de maximalisation sur cobaye (GPMT).21
7.6 Essai sous système occlusif (Essai de Buehler) .24
8 Facteurs clés pour l'interprétation des résultats d'essai.27
Annexe A (normative) Préparation des matériaux pour les essais d'irritation/de sensibilisation.28
Annexe B (normative) Essais d'irritation particuliers .30
Annexe C (normative) Essai d'irritation de la peau sur l'Homme .46
Annexe D (informative) Essai d'irritation de la peau in vitro.50
Annexe E (informative) Méthode de préparation d'extraits à partir de matériaux d'essai
polymériques .56
Annexe F (informative) Informations générales.59
Bibliographie.63
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ISO 10993-10:2010(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne
pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-10 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 10993-10:2002), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
⎯ Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un processus de gestion du risque
⎯ Partie 2: Exigences relatives à la protection des animaux
⎯ Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
⎯ Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
⎯ Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
⎯ Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
⎯ Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
⎯ Partie 9: Cadre pour l'identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
⎯ Partie 10: Essais d'irritation et de sensibilisation cutanée
⎯ Partie 11: Essais de toxicité systémique
⎯ Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
⎯ Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
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⎯ Partie 14: ldentification et quantification des produits de dégradation des céramiques
⎯ Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
⎯ Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
⎯ Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
⎯ Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
⎯ Partie 19: Caractérisations physicochimique, morphologique et topographique des matériaux
[Spécification technique]
⎯ Partie 20: Principes et méthodes relatifs aux essais d'immunotoxicologie des dispositifs médicaux
[Spécification technique]
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ISO 10993-10:2010(F)
Introduction
La présente partie de l'ISO 10993 évalue les risques éventuels dus au contact des produits chimiques libérés
par des dispositifs médicaux pouvant provoquer une irritation de la peau et des muqueuses, une irritation des
yeux ou une sensibilisation de la peau.
Certains matériaux contenus dans ces dispositifs médicaux ont fait l'objet d'essais, et le risque d'irritation ou
de sensibilisation de la peau ou des muqueuses qu'ils présentent a été documenté. D'autres matériaux et
leurs constituants chimiques n'ont pas fait l'objet d'essais et peuvent induire des effets indésirables lorsque
des tissus humains sont en contact avec ceux-ci. Il incombe au fabricant d'évaluer les effets indésirables
potentiels de chaque dispositif avant de le commercialiser.
Traditionnellement, des essais sur les petits animaux sont effectués avant les essais sur l'être humain afin
d'aider à prévoir la réaction chez l'Homme. Plus récemment, des essais in vitro ainsi que des essais sur l'être
humain ont été introduits comme compléments ou alternatives. Malgré les progrès réalisés et les efforts
considérables déployés dans ce sens, l'examen des résultats suggère qu'à ce jour aucun essai in vitro
satisfaisant n'a été conçu pour écarter le besoin d'essais in vivo. Lorsque c'est possible, le recours
préliminaire à des méthodes in vitro est encouragé dans le but d'orienter préalablement les essais sur les
animaux. Afin de réduire le nombre d'animaux utilisés, la présente partie de l'ISO 10993 utilise une approche
par étapes, avec examen et analyse des résultats d'essais à chaque stade. Des essais sur les animaux sont
généralement nécessaires avant de réaliser des essais sur l'être humain.
Ces études sont destinées à être menées en recourant aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et en
conformité avec la réglementation relative au bien-être des animaux. L'analyse statistique de données est
recommandée et il convient de l'utiliser chaque fois que cela s'avère nécessaire.
La présente partie de l'ISO 10993 est destinée à être utilisée par des professionnels, dûment qualifiés sur la
base d'une formation théorique et pratique, qui sont capables d'interpréter ses exigences et de juger des
résultats de l'évaluation pour chaque dispositif médical, en tenant compte de tous les facteurs pertinents pour
le dispositif, de son utilisation prévue et des connaissances actuelles du dispositif médical fournies par
l'analyse de la littérature scientifique et par une expérience clinique antérieure.
Les essais inclus dans la présente partie de l'ISO 10993 constituent des outils importants pour la mise au
point de produits sûrs, à condition qu'ils soient réalisés et interprétés par un personnel entraîné.
La présente partie de l'ISO 10993 est fondée sur de nombreuses normes et directives, y compris les lignes
directrices de l'OCDE, la pharmacopée des États-Unis et la pharmacopée européenne. Elle vise à constituer
le document de référence de base pour la sélection et la conduite des essais permettant d'évaluer les
réactions d'irritation et de sensibilisation dermique se rapportant à la sécurité des matériaux et des dispositifs
médicaux.
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-10:2010(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 10:
Essais d'irritation et de sensibilisation cutanée
1 Domaine d'application
La présente partie de l'ISO 10993 décrit le mode opératoire pour l'évaluation du potentiel des dispositifs
médicaux et de leurs matériaux constitutifs à provoquer une irritation et une sensibilisation de la peau.
La présente partie de l'ISO 10993 comprend
a) des considérations préalablement aux essais relatives à l'irritation, y compris des méthodes in silico et
in vitro d'exposition dermique,
b) des informations détaillées relatives aux procédures d'essai in vivo (irritation et sensibilisation), et
c) des facteurs clés pour l'interprétation des résultats.
Des instructions sont fournies dans l'Annexe A en vue de la préparation des matériaux, notamment pour les
essais précités. L'Annexe B décrit plusieurs essais d'irritation spéciaux pour l'application de dispositifs
médicaux dans des zones autres que la peau.
2 Références normatives
Les documents de référence suivants sont indispensables pour l'application du présent document. Pour les
références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les références non datées, la dernière édition du
document de référence s'applique (y compris les éventuels amendements).
ISO 10993-1:2009, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein
d'un processus de gestion du risque
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection
des animaux
ISO 10993-9, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 9: Cadre pour l'identification et la
quantification des produits potentiels de dégradation
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-13, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 13: Identification et quantification de
produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de polymères
ISO 10993-14, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 14: ldentification et quantification des
produits de dégradation des céramiques
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ISO 10993-10:2010(F)
ISO 10993-15, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 15: Identification et quantification des
produits de dégradation issus des métaux et alliages
ISO 10993-18, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 18: Caractérisation chimique des
matériaux
ISO 14155-1, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains — Partie 1: Exigences
générales
ISO 14155-2, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains — Partie 2: Plans
d'investigation clinique
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l'ISO 10993-1 ainsi que les
suivants s'appliquent.
3.1
allergène
sensibilisant
substance ou matériau capable d'induire une réaction d'hypersensibilité spécifique lors d'un contact répété
avec cette substance/ce matériau
3.2
blanc
excipient d'extraction ne contenant pas le matériau d'essai, contenu dans un récipient identique à celui
contenant le matériau d'essai et soumis à des conditions identiques à celles auxquelles est soumis le
matériau d'essai au cours de son extraction
NOTE Le but du témoin blanc est d'évaluer les effets de confusion possibles dus au récipient d'extraction, à
l'excipient et au processus d'extraction.
3.3
application déclenchante
élucidation
processus suivant la phase d'induction au cours de laquelle on évalue les réponses immunologiques d'un
individu résultant d'expositions répétées au matériau inducteur
3.4
dose
dosage
quantité d'échantillon d'essai administrée (par exemple masse, volume) exprimée par unité de poids ou de
surface du corps
NOTE Les termes sont souvent utilisés de manière interchangeable (plus communément dosage).
3.5
érythème
rougissement de la peau ou d'une muqueuse
3.6
escarre
croûte ou lividité de la peau
3.7
extrait
liquide ou suspension résultant de l'exposition d'un matériau d'essai ou d'un matériau témoin à un solvant
dans des conditions contrôlées
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ISO 10993-10:2010(F)
3.8
induction
processus aboutissant à la génération de novo d'une réactivité accrue de la réponse immunitaire d'un individu
à un matériau spécifique
3.9
irritant
agent provoquant une irritation
3.10
irritation
réaction inflammatoire non spécifique localisée à une application unique, répétée ou continue d'une
substance/d'un matériau
NOTE L'irritation de la peau est une réaction réversible et se caractérise principalement par un érythème (rougeur)
de la peau.
3.11
nécrose
mort de cellules en raison directe de modifications irréversibles provoquées par une blessure ou une maladie
NOTE Il convient d'être conscient qu'il y aura une régénération des tissus aboutissant soit à une restauration
fonctionnelle totale, soit à la formation d'une cicatrice.
3.12
témoin négatif
matériau ou substance bien caractérisé(e) qui, soumis(e) à essai conformément à un mode opératoire
spécifique, démontre l'aptitude du mode opératoire à conduire à une réponse reproductible, judicieusement
négative, inactive ou minimale vis-à-vis d'un système d'essai particulier
NOTE Dans la pratique, les témoins négatifs comprennent les blancs, les excipients/solvants et les matériaux de
référence.
3.13
œdème
gonflement dû à l'infiltration anormale de fluide dans les tissus
3.14
témoin positif
matériau ou substance bien caractérisé(e), qui, soumis(e) à essai conformément à une méthode d'essai
spécifique, démontre l'aptitude du système d'essai à conduire à une réponse reproductible, judicieusement
positive ou réactive vis-à-vis du système d'essai particulier
3.15
corrosion de la peau
production de lésions irréversibles de la peau, sous forme de nécrose visible sur l'épiderme et dans le derme,
en réaction à l'application d'un échantillon d'essai
EXEMPLE L'action d'un composant/produit chimique/échantillon d'essai provoquant une ulcération (3.19) de la
peau.
3.16
sensibilisation cutanée
dermatite allergique de contact
réaction cutanée à médiateurs immunologiques à une substance
NOTE Chez l'homme, les réactions peuvent être caractérisées par un prurit, un érythème, un œdème, des papules,
des vésicules, des bulles ou une combinaison de ceux-ci. Pour d'autres espèces, les réactions peuvent être différentes et
seuls l'érythème et l'œdème peuvent être visibles.
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3.17
matériau d'essai
matériau, dispositif, partie ou composant de dispositif qui est échantillonné pour la conduite d'essais
biologiques ou chimiques
3.18
échantillon d'essai
matériau, dispositif, partie de dispositif, composant, extrait ou partie de celui-ci qui est soumis à des essais
biologiques ou chimiques ou à une évaluation
3.19
ulcération
plaie ouverte correspondant à une perte de tissus superficiels
3.20
excipient
liquide utilisé pour humidifier, diluer, mettre en suspension, extraire ou dissoudre le matériau/la substance
d'essai
4 Principes généraux — Approche par étapes
Les méthodes disponibles pour les essais d'irritation et de sensibilisation ont été mises au point
spécifiquement afin de déceler une irritation de la peau et d'une muqueuse, et une sensibilisation cutanée
potentielle. Ces essais ne permettent généralement pas de prédire les autres types d'effets indésirables. Pour
les dispositifs médicaux utilisés comme implants ou dispositifs de communication externes, l'approche de
l'application par des essais intradermiques est plus pertinente et, de fait, les essais intracutanés tels que
décrits en 6.4 doivent être utilisés pour la détection des irritations.
La présente partie de l'ISO 10993 préconise une approche qui peut être composée d'une ou de plusieurs
étapes prenant en compte les critères suivants:
a) la caractérisation du matériau d'essai, incluant une caractérisation chimique et l'analyse de l'échantillon
d'essai conformément aux principes généraux décrits dans l'ISO 10993-9, l'ISO 10993-13,
l'ISO 10993-14, l'ISO 10993-15 et l'ISO 10993-18;
b) la revue de la littérature, incluant l'évaluation des caractéristiques chimiques et physiques, ainsi que des
informations sur les risques d'irritation et de sensibilisation de chaque composant du matériau d'essai,
ainsi que des produits chimiques et des matériaux structurellement associés;
c) conformément à l'ISO 10993-2, des essais in vitro, doivent être envisagés de préférence aux essais
in vivo qu'ils sont destinés à remplacer, chaque fois que de nouveaux essais in vitro sont validés
scientifiquement et deviennent raisonnablement disponibles en pratique. Pour l'évaluation de l'irritation et
de la corrosion de la peau, il existe des solutions de remplacement in vitro, tandis qu'il n'existe
actuellement aucun essai in vitro validé et accepté à l'échelle internationale permettant de détecter les
sensibilisants;
d) des essais in vivo sur les animaux: pour garantir la reproductibilité et la sensibilité, le laboratoire d'essai
doit réaliser un essai d'irritation et de sensibilisation de la peau sur une substance témoin positive afin de
valider le système d'essai et de démontrer une réaction positive. Cependant, pour les essais de
sensibilisation chez le cobaye, lorsque la cohérence a été démontrée sur une période de six mois ou plus,
il n'est pas nécessaire d'inclure un témoin positif dans chaque essai, mais il est permis d'en réaliser à des
intervalles réguliers qui ne doivent pas dépasser six mois;
NOTE 1 Pour l'instant, la sensibilisation ne peut être déterminée que par des essais in vivo. Cela peut être accompli en
utilisant l'essai local sur le ganglion lymphatique (LLNA) sur des souris, l'essai sous système occlusif sur des cobayes ou
l'essai de maximalisation sur cobaye (GPMT). Pour les produits chimiques simples, l'essai LLNA est actuellement l'essai
préféré pour déterminer le potentiel de sensibilisation. Voir Références [69] [88] [90].
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NOTE 2 Les essais in vivo sur l'animal sont appropriés lorsque les matériaux d'essais ne peuvent pas être caractérisés
et les évaluations du risque ne peuvent pas être entreprises en utilisant les informations obtenues par les moyens
indiqués en a), b) et c).
NOTE 3 Pour les essais de sensibilisation chez le cobaye, dix animaux sont normalement utilisés pour le témoin positif,
une fois tous les six mois. Il est possible de réduire le nombre de cobayes si la fréquence d'essai avec une substance
témoin positive est supérieure à une fois tous les six mois. Il convient d'utiliser au moins cinq animaux d'essai avec une
substance positive et cinq animaux témoins.
e) les essais non invasifs sur l'être humain/les essais cliniques; si le matériau se révèle ne pas être un
irritant, un sensibilisant ou une substance toxique chez l'animal, des études d'irritation cutanée peuvent
être envisagées pour l'être humain.
Les études cliniques conformes à l'ISO 14155-1, à l'ISO 14155-2 et aux principes éthiques ne doivent pas
être réalisées avant que les résultats des autres évaluations de a) à d) ne soient connus.
5 Considérations préalables aux essais
5.1 Généralités
Il est important de souligner que les considérations préalables aux essais peuvent amener à conclure que les
essais d'irritation et/ou de sensibilisation ne sont pas nécessaires.
Les exigences données dans l'ISO 10993-1:2009, Article 5, ainsi que ce qui suit, s'appliquent.
Les échantillons non stériles doivent être examinés par une investigation topique uniquement, car la
possibilité d'une contamination microbienne de l'échantillon est susceptible de nuire à l'interprétation finale
des essais. Lorsque la stérilité d'un échantillon d'essai ne peut être garantie alors que l'échantillon est encore
considéré comme non contaminé, l'administration intradermique peut être justifiée.
5.2 Types de matériaux
5.2.1 Considérations préliminaires
Il faut tenir compte du fait que, pendant la fabrication et l'assemblage des dispositifs médicaux, des
composants chimiques supplémentaires peuvent être utilisés comme intermédiaires de fabrication, par
exemple des lubrifiants ou des agents de démoulage. En plus des composants chimiques du matériau initial
et des intermédiaires de fabrication, des résidus d'adhésif/de solvant provenant de l'assemblage et également
des résidus de stérilisation ou des produits résultant de réactions lors du procédé de stérilisation peuvent être
présents dans un produit fini. Le danger/le risque que constituent ces composants pour la santé dépend des
caractéristiques d'élimination ou de dégradation des produits finis. Ces composants doivent être pris en
compte pour leur activité potentielle d'irritation/de sensibilisation.
5.2.2 Céramiques, métaux et alliages
Ces matériaux sont normalement moins complexes que les polymères et les matériaux d'origine biologique en
termes de nombre de composants chimiques.
5.2.3 Polymères
Ces matériaux ont normalement une composition chimique plus complexe que celle des matériaux définis
en 5.2.2. Un certain nombre de produits réactionnels/impuretés/additifs peut être présent et la complétude de
la polymérisation peut varier.
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ISO 10993-10:2010(F)
5.2.4 Matériaux d'origine biologique
Ces matériaux ont par essence une composition complexe. Ils contiennent souvent des résidus de procédé,
par exemple des agents de réticulation et des agents antimicrobiens. Les matériaux d'origine biologique
peuvent varier d'un échantillon à l'autre.
Les méthodes de la présente partie de l'ISO 10993 n'ont pas été conçues pour tester des matériaux d'origine
biologique et peuvent donc être inappropriées. Par exemple, les essais de la présente partie de l'ISO 10993
ne prennent pas en considération la sensibilisation croisée.
5.3 Informations sur la composition chimique
5.3.1 Généralités
Des données qualitatives complètes sur les composants chimiques du matériau doivent être établies. Lorsque
cela s'avère pertinent pour la connaissance du risque biologique, les données quantitatives doivent également
être obtenues. Si des données quantitatives ne sont pas obtenues, la justification doit être documentée et
établie.
5.3.2 Sources de données existantes
Lorsque cela est possible, les informations relatives à la composition qualitative et quantitative doivent être
obtenues auprès du fournisseur du matériau d'origine.
Pour les polymères, cette étape requiert souvent l'accès à des informations confidentielles et il convient de
prendre des mesures appropriées pour le transfert et l'utilisation de telles informations.
Les informations qualitatives sur les additifs de fabrication supplémentaires (par exemple les produits de
démoulage) doivent également être obtenues auprès des membres appropriés de la chaîne de fabrication,
incluant les transformateurs et les fabricants de composants.
En l'absence de toute donnée sur la composition, une étude documentaire est recommandée pour établir la
nature probable du matériau de départ et de tout additif afin d'aider au choix des méthodes d'analyse les plus
appropriées pour le matériau concerné.
La composition chimique des produits finalisés doit être déterminée conformément à l'ISO 10993-18.
NOTE La composition des céramiques, des métaux et des alliages peut être spécifiée conformément à des normes
ISO ou à des normes ASTM (American Society for Testing Materials) et/ou peut être spécifiée par l'utilisateur. Toutefois,
afin d'obtenir des détails complets sur la composition qualitative et quantitative, il peut être nécessaire de les
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.