ISO 10993-4:2002
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood
Biological evaluation of medical devices — Part 4: Selection of tests for interactions with blood
ISO 10993-4:2002 provides general requirements for evaluating the interactions of medical devices with blood. It describes a classification of medical and dental devices that are intended for use in contact with blood, based on the intended use and duration of contact as defined in ISO 10993-1, the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood, the rationale for structured selection of tests according to specific categories, together with the principles and scientific basis of these tests. Detailed requirements for testing cannot be specified because of limitations in the knowledge and precision of tests for interactions of devices with blood. ISO 10993-4:2002 describes biological evaluation in general terms and may not necessarily provide sufficient guidance for test methods for a specific device.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 4: Choix des essais pour les interactions avec le sang
L'ISO 10993-4:2002 fournit des exigences générales pour évaluer les interactions des dispositifs médicaux avec le sang. Elle décrit une classification des dispositifs médicaux et dentaires destinés à être en contact avec le sang lors de leur utilisation; cette classification est fondée sur l'utilisation prévue et sur la durée du contact telle qu'elle est définie dans l'ISO 10993-1; les principes fondamentaux qui gouvernent l'évaluation de l'interaction des dispositifs avec le sang; la justification du choix des essais retenus conformément aux catégories spécifiques, ainsi que les principes et les bases scientifiques de ces essais. Les exigences détaillées pour les essais ne peuvent pas être spécifiées en raison de limites de connaissance et de précision des essais relatifs aux interactions des dispositifs avec le sang. L'ISO 10993-4:2002 décrit l'évaluation biologique en termes généraux et il se peut qu'elle ne fournisse pas nécessairement une aide suffisante concernant les méthodes d'essai relatives à un dispositif spécifique.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 10993-4
Second edition
2002-10-15
Biological evaluation of medical devices —
Part 4:
Selection of tests for interactions with
blood
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
Reference number
ISO 10993-4:2002(E)
©
ISO 2002
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ISO 10993-4:2002(E)
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Contents Page
Foreword . iv
Introduction. vi
1 Scope. 1
2 Normative references. 1
3 Terms and definitions. 1
4 Abbreviated terms. 2
5 Types of device in contact with blood (as categorized in ISO 10993-1). 3
5.1 Non-contact devices. 3
5.2 External communicating devices. 3
5.3 Implant devices. 4
6 Characterization of blood interactions . 5
6.1 General requirements. 5
6.2 Categories of tests and blood interactions . 8
6.3 Types of test . 11
Annex A (informative) Preclinical evaluation of cardiovascular devices and prostheses. 13
Annex B (informative) Laboratory tests — Principles, scientific basis and interpretation. 17
Annex C (informative) Evaluation of haemolytic properties of medical devices and their components . 23
Bibliography. 30
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ISO 10993-4:2002(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards bodies (ISO
member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out through ISO technical
committees. Each member body interested in a subject for which a technical committee has been established has
the right to be represented on that committee. International organizations, governmental and non-governmental, in
liaison with ISO, also take part in the work. ISO collaborates closely with the International Electrotechnical
Commission (IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
International Standards are drafted in accordance with the rules given in the ISO/IEC Directives, Part 3.
The main task of technical committees is to prepare International Standards. Draft International Standards adopted
by the technical committees are circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting a vote.
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this part of ISO 10993 may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights.
ISO 10993-4 was prepared by Technical Committee ISO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO 10993-4:1992), which has been technically revised.
ISO 10993 consists of the following parts, under the general title Biological evaluation of medical devices:
— Part 1: Evaluation and testing
— Part 2: Animal welfare requirements
— Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
— Part 4: Selection of tests for interactions with blood
— Part 5: Tests for in-vitro cytotoxicity
— Part 6: Tests for local effects after implantation
— Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
— Part 8: Selection and qualification of reference materials for biological tests
— Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
— Part 10: Tests for irritation and sensitization
— Part 11: Tests for systemic toxicity
— Part 12: Sample preparation and reference materials
— Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
— Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
— Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
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— Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
— Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
— Part 18: Chemical characterization of materials
Future parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
Annexes A, B and C of this part of ISO 10993 are for information only.
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ISO 10993-4:2002(E)
Introduction
The selection and design of test methods for the interactions of medical devices with blood should take into
consideration device design, materials, clinical utility, usage environment and risk benefit. This level of specificity
can only be covered in vertical standards.
The initial source for developing this part of ISO 10993 was the publication, Guidelines for blood/material
[29]
interactions, Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute ; chapters 9 and 10. This publication has
[32]
since been revised .
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 10993-4:2002(E)
Biological evaluation of medical devices —
Part 4:
Selection of tests for interactions with blood
1 Scope
This part of ISO 10993 provides general requirements for evaluating the interactions of medical devices with blood.
It describes
a) a classification of medical and dental devices that are intended for use in contact with blood, based on the
intended use and duration of contact as defined in ISO 10993-1,
b) the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood,
c) the rationale for structured selection of tests according to specific categories, together with the principles and
scientific basis of these tests.
Detailed requirements for testing cannot be specified because of limitations in the knowledge and precision of tests
for interactions of devices with blood. This part of ISO 10993 describes biological evaluation in general terms and
may not necessarily provide sufficient guidance for test methods for a specific device.
2 Normative references
The following normative documents contain provisions which, through reference in this text, constitute provisions of
this part of ISO 10993. For dated references, subsequent amendments to, or revisions of, any of these publications
do not apply. However, parties to agreements based on this part of ISO 10993 are encouraged to investigate the
possibility of applying the most recent editions of the normative documents indicated below. For undated
references, the latest edition of the normative document referred to applies. Members of ISO and IEC maintain
registers of currently valid International Standards.
ISO 10993-1:1997, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing
ISO 10993-2:1992, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
3 Terms and definitions
For the purposes of this part of ISO 10993, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
3.1
blood/device interaction
any interaction between blood or any component of blood and a device resulting in effects on the blood, or on any
organ or tissue, or on the device
NOTE Such effects may or may not have clinically significant or undesirable consequences. Annex A contains further
information on these interactions.
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3.2
ex vivo
term applied to a test system that shunts blood directly from a human subject or test animal into a test chamber
located outside the body
NOTE If using an animal model, the blood may be shunted directly back into the animal (recirculating) or collected into test
tubes for evaluation (single pass).
3.3
thrombosis
in vivo phenomenon resulting in the partial or complete occlusion of a vessel or device by a thrombus
NOTE 1 Characterization of thrombosis includes ex vivo and in vivo methods, in either animals or the clinical setting.
NOTE 2 A thrombus is composed of a mixture of red cells, aggregated platelets, fibrin and other cellular elements.
3.4
coagulation
phenomenon that results from activation of the clotting factor cascade
NOTE Factors of the coagulation cascade and fibrinolytic systems can be measured following exposure to devices either in
vitro or in vivo.
3.5
platelet
anuclear, cellular body that is present in the circulation which adheres to surfaces and aggregates to form a
hemostatic plug to minimize bleeding
NOTE Platelet testing includes quantification of platelet numbers as well as analysis of their structure and function. The
testing can include analysis of platelet factors, or components on the platelet surface which are released from platelets or
adherent to the device surface.
3.6
haematology
study of blood, including quantification of cellular and plasma components of the blood
3.7
complement system
part of the innate immune system, consisting of several plasma proteins, including enzymes and cellular receptors
NOTE Effector molecules produced from complement components are involved in inflammation, phagocytosis and cell
lysis.
4 Abbreviated terms
Bb product of alternative pathway complement activation
β-TG beta-thromboglobulin
C4d product of classical pathway complement activation
C3a, C5a (active) complement split products from C3 and C5
CD62L L-selectin
CH-50 50% total haemolytic complement
CT computerized tomography
D-Dimer specific fibrin degradation products (F XIII cross-linked fibrin)
ECMO extracorporeal membrane oxygenator
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ELISA enzyme/linked immunosorbent assay
EM electron microscopy
FDP fibrin/fibrinogen degradation products
FPA fibrinopeptide A
F prothrombin activation fragment 1 + 2
1+2
iC3b product of central C complement activation
IVC inferior vena cava
MRI magnetic resonance imaging
PAC-1 monoclonal antibody which recognizes the activated form of platelet surface glycoprotein IIb/IIIa
PET positron emission tomography
PF-4 platelet factor 4
PRP platelet-rich plasma
PT prothrombin time
PTT partial thromboplastin time
P-selectin receptor exposed during either platelet or endothelial cell release reaction
RIA radioimmunoassay
S-12 monoclonal antibody, which recognizes the alpha-granule membrane component P-selectin exposed
during the platelet release reaction
SC5b-9 product of terminal pathway complement activation
TAT thrombin-antithrombin complex
TCC terminal complement complex
TT thrombin time
VWF von Willebrand factor
5 Types of device in contact with blood (as categorized in ISO 10993-1)
5.1 Non-contact devices
An in vitro diagnostic device is an example of a non-contact device.
5.2 External communicating devices
These are devices that contact the circulating blood and serve as a conduit into the vascular system. Examples
include but are not limited to those in ISO 10993-1.
a) External communicating devices that serve as an indirect blood path include but are not limited to
cannulae,
extension sets,
blood collection devices,
devices for the storage and administration of blood and blood products (e.g. tubing, needles and bags),
cell savers.
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b) External communicating devices in contact with circulating blood include but are not limited to
atherectomy devices,
blood monitors,
catheters,
guidewires,
intravascular endoscopes,
intravascular ultrasound,
intravascular laser systems,
retrograde coronary perfusion catheters,
cardiopulmonary bypass circuitry,
extracorporeal membrane oxygenators,
haemodialysis/haemofiltration equipment,
donor and therapeutic apheresis equipment,
devices for absorption of specific substances from blood,
interventional cardiology and vascular devices,
percutaneous circulatory support systems.
5.3 Implant devices
Implant devices are placed largely or entirely within the vascular system. Examples include but are not limited to
annuloplasty rings,
mechanical or tissue heart valves,
prosthetic or tissue vascular grafts,
circulatory support devices (ventricular-assist devices, artificial hearts, intra-aortic balloon pumps),
inferior vena cava filters,
embolization devices,
endovascular grafts,
implantable defibrillators and cardioverters,
stents,
arteriovenous shunts,
blood monitors,
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internal drug delivery catheters,
pacemaker leads,
intravascular membrane oxygenators (artificial lungs),
leukocyte-removal filters.
6 Characterization of blood interactions
6.1 General requirements
6.1.1 Figure 1 illustrates a decision tree that can be used to determine whether testing for interaction with blood
is necessary.
Blood interactions can be classified into five categories based on the primary process or system being measured.
Tables 1 and 2 list examples of devices which contact circulating blood and the categories of testing appropriate to
the device.
NOTE Since this is a horizontal International Standard, good rationales can be developed to justify the choice of category
based on the device being characterized. Thrombosis testing is frequently the preferred method for device characterization. In
many cases, rationales can be used to substitute some combination of coagulation, platelets, haematology and complement
system testing for thrombosis testing.
For medical devices where a specific International Standard (vertical standard) exists, the biological evaluation
requirements and test methods set forth in that vertical standard shall take precedence over the general
requirements suggested in this part of ISO 10993.
6.1.2 Where possible, tests shall use an appropriate model or system which simulates the geometry and
conditions of contact of the device with blood during clinical applications, including duration of contact, temperature,
sterile condition and flow conditions. For devices of defined geometry, the ratio of test parameter (concentration per
2
unit volume) to exposed surface area (cm ) shall be evaluated.
Only blood-contacting parts should be tested. The selected test methods and parameters should be in accordance
with the current state of the art.
6.1.3 Controls shall be used unless their omission can be justified. Where possible, testing should include a
[7]
relevant device already in clinical use or a well-characterized reference material .
Reference materials used should include negative and positive controls. All materials and devices tested shall meet
all quality control and quality assurance specifications of the manufacturer and test laboratory. All materials and
devices tested shall be identified as to source, manufacturer, grade and type.
6.1.4 Testing of materials which are candidates for components of a device may be conducted for screening
purposes. However, such preliminary tests do not serve as a substitute for the requirement that the complete
device or device component be tested under conditions which simulate or exaggerate clinical application.
6.1.5 Tests which do not simulate the conditions of a device during use may not predict accurately the nature of
the blood/device interactions which can occur during clinical applications. For example, some short-term in vitro or
[25], [26]
ex vivo tests are poor predictors of long-term in vivo blood/device interactions .
6.1.6 It follows from the above that devices whose intended use is ex vivo (external communication) should be
tested ex vivo and devices whose intended use is in vivo (implants) should be tested in vivo in an animal model
simulating as closely as possible conditions of clinical use.
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Figure 1 — Decision tree to determine whether testing for interaction with blood is necessary
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ISO 10993-4:2002(E)
Table 1 — Devices or device components which contact circulating blood
and the categories of appropriate testing — External communicating devices
Device examples Test category
Complement
Thrombosis Coagulation Platelets Haematology
system
a
Atherectomy devices x
a
Blood monitors x x
a
Blood storage and administration equipment, x x x
blood collection devices, extension sets
Extracorporeal membrane oxygenator systems,
haemodialysis/haemofiltration equipment, x x x x x
percutaneous circulatory support devices
Catheters, guidewires, intravascular endoscopes,
a
intravascular ultrasound, laser systems, x x x
retrograde coronary perfusion catheters,
a
Cell savers x x x
Devices for absorption of specific substances from x x x x
blood
Donor and therapeutic apheresis equipment x x x x
a
Haemolysis testing only.
Table 2 — Devices or device components which contact circulating blood
and the categories of appropriate testing — Implant devices
Test category
Device examples
Complement
Thrombosis Coagulation Platelets Haematology
system
a
Annuloplasty rings, mechanical heart valves x x
Intra-aortic balloon pumps x x x x x
Total artificial hearts, ventricular-assist devices x x
a
Embolization devices x
a
Endovascular grafts x x
a
Implantable defibrillators and cardioverters x x
a
Pacemaker leads x x
a
Leukocyte removal filter x x x
a
Prosthetic (synthetic) vascular grafts and patches, x x
including arteriovenous shunts
a
Stents x x
a
Tissue heart valves x x
a
Tissue vascular grafts and patches, x x
including arteriovenous shunts
a
Vena cava filters x x
a
Haemolysis testing only.
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ISO 10993-4:2002(E)
6.1.7 In vitro tests are regarded as useful in screening external communicating devices or implants, but may not
be accurate predictors of blood/device interactions occurring upon prolonged or repeated exposure or permanent
contact (see 6.3.1). Devices intended for non-contact use only do not require evaluation of blood/device
interactions. Devices which come into very brief contact with circulating blood (e.g. lancets, hypodermic needles,
capillary tubes) generally do not require blood/device interaction testing.
6.1.8 The recommendations in 6.1.6 and 6.1.7, together with clause 5, Figure 1 and Table 2, serve as a guide for
the selection of tests listed in 6.2.1.
6.1.9 Disposable laboratory equipment used for the collection of blood and performance of in vitro tests on blood
shall be evaluated to ascertain that there is no significant interference with the test being performed.
6.1.10 If tests are selected in the manner described and testing is conducted under conditions which simulate
clinical applications, the results of such testing have the greatest probability of predicting clinical performance of
devices. However, species differences and other factors may limit the predictability of any test.
6.1.11 Because of species differences in blood reactivity, human blood should be used where possible. When
animal models are necessary, for example for evaluation of devices used for prolonged or repeated exposure or
permanent contact, species differences in blood reactivity shall be considered.
[26]
Blood values and reactivity in humans and non-human primates are very similar . The use of animals such as
the rabbit, pig, calf, sheep, or dog may also yield satisfactory results. Because species differences may be
[20]
significant (for example platelet adhesion, thrombosis and haemolysis tend to occur more readily in the canine
species than in the human), all results of animal studies shall be interpreted with caution. The species used and the
number of species used shall be justified (see ISO 10993-2).
NOTE The use of non-human primates for in vivo blood compatibility and medical device testing is prohibited by EU law
(86/609/EEC) and some national laws.
6.1.12 The use of anticoagulants in in-vivo and ex-vivo tests should be avoided unless the device is designed to
perform in their presence. The choice and concentration of anticoagulant used influence blood/device interactions,
and their selection shall be justified. Devices that are used with anticoagulants should be assessed using
anticoagulants in the range of concentrations used clinically.
6.1.13 Modifications in a clinically accepted device shall be considered for their effect on blood/device interactions
and clinical functions. Examples of such modifications include changes in design, geometry, changes in surface or
bulk chemical composition of materials and changes in texture, porosity or other properties.
6.1.14 A sufficient number of replications of a test including suitable controls shall be performed to permit
statistical evaluation of the data. The variability in some test methods requires that those tests be repeated a
sufficient number of times to determine significance. In addition, repeated studies over an extended period of
blood/device contact provide information about the time-dependence of the interactions.
6.2 Categories of tests and blood interactions
6.2.1 Recommended tests for interactions of devices with blood
Recommended tests are organized on the basis of the type of device according to Tables 3 and 4.
The tests are classified into the following five categories based on the primary process or system being measured:
a) thrombosis (see 3.3);
b) coagulation (see 3.4);
c) platelets (see 3.5);
d) haematology (see 3.6);
e) complement system (see 3.7).
The principles and scientific bases for these tests are presented in annex B.
8 © ISO 2002 – All rights reserved
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ISO 10993-4:2002(E)
Table 3 — Test methods for external communicating devices
Test category Evaluation method Comment
Thrombosis Percent occlusion
Flow reduction
Gravimetric analysis (thrombus mass)
Light microscopy (adhered platelets,
leukocytes, aggregates, erythrocytes,
fibrin, etc. )
Pressure drop across device
Labelled antibodies to thrombotic
components
Scanning EM (platelet adhesion and
aggregation; platelet and leukocyte
morphology, fibrin)
Coagulation PTT (non-activated)
Thrombin generation: Specific
coagulation factor assays; FPA, D-dimer,
F , TAT
1+2
Platelets Platelet count/adhesion
Platelet aggregation
Template bleeding time
Platelet function analysis
PF-4, β-TG; thromboxane B2
Platelet activation markers
Platelet microparticles
Gamma imaging of radiolabelled In-labelling is recommended for
111
platelets, In-labelled platelet survival prolonged or repeated use (>24 h to
30 days) and permanent contact
(>30 days)
Haematology Leukocyte count with or without
differential
Leukocyte activation
Haemolysis
Reticulocyte count; activation-specific
release products of peripheral blood cells
(i.e. granulocytes)
Complement system C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4d, SC5b-9,
CH50, C3 convertase, C5 convertase
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ISO 10993-4:2002(E)
Table 4 — Test methods for implant devices
Test category Method Comments
Thrombosis Scanning EM (platelet adhesion and
aggregation); platelet and leukocyte
morphology; fibrin
Percent occlusion
Flow reduction
Labelled antibodies to thrombotic
components
Autopsy of devices (gross and
microscopic); histopathology
Autopsy of distal organs (gross and
microscopic): histopathology
Coagulation Specific coagulation factor assay; FPA,
D-dimer, F , PAC-1, S-12, TAT
1+2
PTT( non-activated), PT, TT; plasma
fibrinogen; FDP
Platelets PF-4, β-TG, thromboxane B2,
Platelet activation markers
Platelet microparticles
Gamma imaging of radiolabelled
111
platelets; -In labelled platelet survival
Platelet function analysis
Platelet count/adhesion
Platelet aggregation
Haematology Leukocyte count with or without
differential;
Leukocyte activation
Haemolysis
Reticulocyte count; activation-specific
release products of peripheral blood cells
i.e. granulocytes)
Complement system C3a, C5a, TCC, Bb, iC3b, C4b, SC5b-9,
CH 50, C3 convertase, C5 convertase
6.2.2 Non-contact devices
These devices do not require blood/device interaction testing. Disposable test kits should be validated to rule out
interference of materials with test accuracy.
6.2.3 External communicating devices
After using Tables 1 and 2 to determine the relevant blood interaction category for a specific device type, Table 3
can be used as a guide to select the appropriate tests for external communicating devices as a function of the
blood interactions appropriate for evaluation (see also 6.1.6). Test selection criteria depend on the specific device
evaluated.
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ISO 10993-4:2002(E)
6.2.4 Implant devices
After using Tables 1 and 2 to determine the relevant blood interaction category for a specific device type, Table 4
can be used as a guide to select the appropriate tests for implant devices as a function of the blood interactions
appropriate for evaluation (see also 6.1.6). Test selection criteria depend on the specific device evaluated.
6.2.5 Indications and limitations
Immunoassays are available for human blood testing but are not generally available for other species. The human
test kits usually do not cross-react with other species except for some non-human primates. Care should be taken
when designing test systems to ensure that one is actually measuring activation due to the test material and not an
artifact of the system. In vitro and ex vivo simulations with human blood often produce plasma levels of analytes
that require a low, medium or high level of dilution, depending on experimental conditions, for measurement in the
valid range of the immunoassay
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-4
Deuxième édition
2002-10-15
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 4:
Choix des essais concernant les
interactions avec le sang
Biological evaluation of medical devices —
Part 4: Selection of tests for interactions with blood
Numéro de référence
ISO 10993-4:2002(F)
©
ISO 2002
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ISO 10993-4:2002(F)
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Publié en Suisse
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ISO 10993-4:2002(F)
Sommaire Page
Avant-propos. iv
Introduction . vi
1 Domaine d'application. 1
2 Références normatives. 1
3 Termes et définitions . 2
4 Abréviations . 3
5 Types de dispositifs en contact avec le sang (classés par catégories dans l’ISO 10993-1). 4
5.1 Dispositifs sans contact. 4
5.2 Dispositifs communiquant avec l’extérieur. 4
5.3 Dispositifs implantables. 5
6 Caractérisation des interactions avec le sang.5
6.1 Recommandations générales . 5
6.2 Catégories de tests et d’interactions avec le sang . 10
6.3 Types d’essais. 12
Annexe A (informative) Évaluation préclinique des dispositifs et prothèses cardio-vasculaires . 14
Annexe B (informative) Essais de laboratoire — Principes, base scientifique et interprétation . 18
Annexe C (informative) Évaluation des propriétés hémolytiques des dispositifs médicaux et de
leurs composants . 25
Bibliographie . 33
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ISO 10993-4:2002(F)
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée
aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du
comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non
gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec
la Commission électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 3.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur
publication comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres
votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments de la présente partie de l’ISO 10993 peuvent faire
l'objet de droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour
responsable de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-4 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
Cette deuxième édition annule et remplace la première édition (ISO 10993-4:1992), qui a fait l'objet d'une
révision technique.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des
dispositifs médicaux:
Partie 1: Évaluation et essais
Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
Partie 7: Résidus de stérilisation à l'oxyde d'éthylène
Partie 8: Sélection et qualification des matériaux de référence utilisés pour les essais biologiques
Partie 9: Cadre pour l’identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
Partie 10: Essais d’irritation et d’hypersensibilité retardée
Partie 11: Essais de toxicité systémique
Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
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ISO 10993-4:2002(F)
Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances
relargables
Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
Des parties ultérieures concerneront les autres aspects pertinents des essais biologiques.
Les annexes A, B et C de la présente partie de l’ISO 10993 sont données uniquement à titre d’information.
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ISO 10993-4:2002(F)
Introduction
Il convient que le choix et la conception des méthodes d’essai relatives aux interactions des dispositifs
médicaux avec le sang prennent en considération la conception du dispositif, les matériaux, l’utilité clinique,
l’environnement d’utilisation et le bénéfice du risque. Ce niveau de spécificité ne peut être couvert que dans
les normes verticales.
La source initiale pour élaborer la présente partie de l’ISO 10993 a été la publication Guidelines for
[29]
blood/material interactions, Report of the National Heart, Lung and Blood Institute working group ,
[32]
chapitres 9 et 10. Cette publication a été révisée .
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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-4:2002(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 4:
Choix des essais concernant les interactions avec le sang
1 Domaine d'application
La présente partie de l’ISO 10993 fournit des exigences générales pour évaluer les interactions des dispositifs
médicaux avec le sang.
Elle décrit
a) une classification des dispositifs médicaux et dentaires destinés à être en contact avec le sang lors de
leur utilisation; cette classification est fondée sur l'utilisation prévue et sur la durée du contact telle qu'elle
est définie dans l’ISO 10993-1;
b) les principes fondamentaux qui gouvernent l'évaluation de l'interaction des dispositifs avec le sang;
c) la justification du choix des essais retenus conformément aux catégories spécifiques, ainsi que les
principes et les bases scientifiques de ces essais.
Les exigences détaillées pour les essais ne peuvent pas être spécifiées en raison de limites de connaissance
et de précision des essais relatifs aux interactions des dispositifs avec le sang. La présente partie de
l’ISO 10993 décrit l’évaluation biologique en termes généraux et il se peut qu’elle ne fournisse pas
nécessairement une aide suffisante concernant les méthodes d’essai relatives à un dispositif spécifique.
2 Références normatives
Les documents normatifs suivants contiennent des dispositions qui, par suite de la référence qui en est faite,
constituent des dispositions valables pour la présente partie de l’ISO 10993. Pour les références datées, les
amendements ou révisions ultérieurs de l’une quelconque de ces publications ne s’appliquent pas. Cependant,
les parties prenantes des accords fondés sur la présente partie de l’ISO 10993 sont invitées à rechercher la
possibilité d'appliquer les éditions les plus récentes des documents normatifs indiqués ci-après. Pour les
références non datées, la dernière édition du document normatif auquel il est fait référence s’applique. Les
membres de la CEI et de l'ISO possèdent le registre des Normes internationales en vigueur à un moment
donné.
ISO 10993-1:1997, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
ISO 10993-2:1992, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences concernant la
protection des animaux
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ISO 10993-4:2002(F)
3 Termes et définitions
Pour les besoins de la présente partie de l'ISO 10993, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1
ainsi que les suivants s’appliquent.
3.1
interaction sang/dispositif
toute interaction entre le sang ou un composant du sang et un dispositif, entraînant des effets sur le sang ou
sur un organe ou un tissu ou sur le dispositif
NOTE De tels effets peuvent avoir ou ne pas avoir de conséquences cliniquement significatives ou indésirables.
L’annexe A renferme d’autres informations sur ces interactions.
3.2
ex vivo
terme s'appliquant à un système d'essai dirigeant le sang directement d'un être humain ou d'un animal d’essai
vers une enceinte d'essai se trouvant à l'extérieur du corps
NOTE Si l'on utilise un modèle animal, le sang peut retourner directement à l'animal (recirculation) ou être récupéré
dans des tubes à essai pour évaluation (passage unique).
3.3
thrombose
phénomène in vivo provoquant l’occlusion partielle ou complète d’un vaisseau ou du dispositif par un
thrombus
NOTE 1 La caractérisation de la thrombose comprend des méthodes ex vivo et in vivo chez les animaux ou en milieu
clinique.
NOTE 2 Un thrombus est composé d’un mélange de globules rouges, de plaquettes agrégées, de fibrine et d’autres
éléments cellulaires.
3.4
coagulation
phénomène résultant de l’activation de la cascade des facteurs de la coagulation
NOTE Les facteurs de la coagulation et des systèmes fibrinolytiques peuvent être mesurés après exposition aux
dispositifs in vitro ou in vivo.
3.5
plaquettes
corps cellulaire sans noyau présent dans la circulation qui adhère aux surfaces et s’agrège pour former un
caillot pour réduire le saignement
NOTE Les essais sur les plaquettes comprennent un comptage plaquettaire ainsi qu’une analyse de la structure et
de la fonction plaquettaire. Les essais peuvent inclure une analyse des facteurs ou des composants de la surface
plaquettaire, libérés à partir des plaquettes ou adhérant à la surface du dispositif.
3.6
hématologie
étude du sang, comprenant la quantification des composants cellulaires et plasmatiques du sang
3.7
système du complément
partie du système immunitaire naturel, constitué de plusieurs protéines plasmatiques, y compris des enzymes
et des récepteurs cellulaires
NOTE Les molécules effectrices produites à partir des composants du complément sont impliquées dans les
processus d’inflammation, de phagocytose et de lyse cellulaire.
2 © ISO 2002 — Tous droits réservés
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ISO 10993-4:2002(F)
4 Abréviations
Bb produit de la voie alterne de l'activation du complément
β-TG bêta-thromboglobuline
C4d produit de la voie classique de l'activation du complément
C3a, C5a produits de dégradation du complément (activé) à partir de C3 et de C5
CD62L L-sélectine
CH-50 50% du complément hémolytique total
CT tomographie assistée par ordinateur
Dimère-D produits de dégradation spécifique de la fibrine
ECMO oxygénateur extracorporel à membrane
ELISA dosage immunoenzymatique
ME microscopie électronique
FDP produits de dégradation de la fibrine/du fibrinogène
FPA fibrinopeptide A
F fragment 1 + 2 d'activation de la prothrombine
1+2
iC3b produit de l'activation centrale du complément C
IVC veine cave inférieure
MRI imagerie par résonance magnétique
PAC-1 anticorps monoclonal reconnaissant la forme activée de la glycoprotéine de surface
plaquettaire IIb/IIIa
PET tomographie par émission de positrons
PF-4 facteur plaquettaire 4
PRP plasma riche en plaquettes
PT temps de prothrombine
PTT temps partiel de thromboplastine
P-sélectine récepteur membranaire exposé lors des réactions d’excrétion des plaquettes ou des cellules
endothéliales
RIA dosage radioimmunologique
S-12 anticorps monoclonal reconnaissant le composé P de la membrane des granules alpha exposé
durant la réaction d'excrétion à partir des plaquettes
SC5b-9 produit de la voie terminale de l'activation du complément
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ISO 10993-4:2002(F)
TAT complexe thrombine-antithrombine
TCC complexe terminal du complément
TT temps de thrombine
VWF facteur von Willebrand
5 Types de dispositifs en contact avec le sang (classés par catégories dans
l’ISO 10993-1)
5.1 Dispositifs sans contact
Les dispositifs de diagnostic in vitro sont, par exemple, des dispositifs sans contact.
5.2 Dispositifs communiquant avec l’extérieur
Il s'agit de dispositifs qui sont en contact avec le sang circulant et en connexion avec le système vasculaire.
L’ISO 10993-1 donne des exemples non limitatifs:
a) Les dispositifs communiquant avec l’extérieur qui sont en contact indirect avec le sang circulant incluent,
sans s’y limiter, les éléments suivants:
canules;
ensembles d’extension;
dispositifs de recueil du sang;
dispositifs de stockage et d’administration du sang et des produits sanguins (par exemple tubes,
aiguilles et sacs);
économiseurs de cellules.
b) Les dispositifs communiquant avec l’extérieur qui sont en contact avec le sang circulant incluent, sans s’y
limiter, les éléments suivants:
dispositifs d’athérectomie;
moniteurs sanguins;
cathéters;
guides;
endoscopes intravasculaires;
ultrason intravasculaire;
systèmes laser intravasculaires;
cathéters de perfusion coronariens;
circuit de circulation extracorporelle;
oxygénateurs extracorporels à membrane;
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ISO 10993-4:2002(F)
équipement d’hémodialyse/hémofiltration;
équipement d’aphérèse donneur et thérapeutique;
dispositifs pour l’absorption de substances spécifiques à partir du sang;
dispositifs pour cardiologie interventionnelle et dispositifs vasculaires;
systèmes percutanés d’assistance circulatoire.
5.3 Dispositifs implantables
Il s'agit de dispositifs placés en grande partie ou entièrement dans le système vasculaire. La liste d'exemples
suivante n'est pas limitative.
anneaux d’annuloplastie;
valves cardiaques mécaniques ou tissulaires;
greffes vasculaires prothétiques ou tissulaires;
dispositifs d’assistance circulatoire (dispositifs d'assistance ventriculaire, cœurs artificiels, pompes intra-
aortiques à ballonnet);
filtres pour la veine cave inférieure;
dispositifs d’embolisation;
greffes endovasculaires;
défibrillateurs et défibrillateurs cardioverteurs implantables;
stents;
shunts artérioveineux;
moniteurs sanguins;
cathéters internes d'administration d'agents médicamenteux;
électrodes pacemakers;
oxygénateurs intravasculaires à membrane (poumons artificiels);
filtres leucocytaires.
6 Caractérisation des interactions avec le sang
6.1 Recommandations générales
6.1.1 La Figure 1 représente un arbre de décision qui fournit les lignes directrices pour déterminer si les
essais concernant l’interaction avec le sang sont nécessaires.
La caractérisation des interactions avec le sang peut être classée en cinq catégories, en se fondant sur le
processus primaire ou sur le système mesuré.
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ISO 10993-4:2002(F)
Les Tableaux 1 et 2 donnent des exemples de dispositifs en contact avec le sang circulant et les catégories
d’essais appropriées.
NOTE Étant donné qu’il s’agit d’une Norme internationale horizontale, une approche rationnelle peut justifier le choix
d’une catégorie selon le dispositif à caractériser. La méthode préférée pour cette caractérisation est l’essai relatif à la
thrombose. Dans de nombreux cas, il peut y avoir des raisons de remplacer l’essai relatif à la thrombose par une
combinaison d’essais portant sur la coagulation, les plaquettes, l’hématologie et le système du complément.
Pour les dispositifs médicaux faisant l’objet d’une Norme internationale particulière (norme verticale), les
exigences en matière d’évaluation biologique et les méthodes d’essai spécifiées dans la norme en question
doivent prévaloir sur les exigences générales indiquées dans la présente partie de l’ISO 10993.
6.1.2 Dans la mesure du possible, les essais doivent utiliser un modèle ou un système approprié qui simule
la géométrie et les conditions d'utilisation cliniques du dispositif au contact du sang, telles que la durée du
contact, la température, les conditions stériles et les conditions de débit. Pour les dispositifs ayant une
géométrie définie, le rapport du paramètre d’essai (concentration par unité de volume) à la superficie exposée
2
(cm ) doit être évalué.
Il convient de ne soumettre à essai que les parties en contact avec le sang. Il convient que les méthodes et
paramètres sélectionnés soient conformes à l’état de l’art.
6.1.3 Des contrôles doivent être utilisés, hormis les cas où leur non mise en œuvre peut être justifiée. Dans
la mesure du possible, il convient que les essais incluent un dispositif approprié déjà utilisé en clinique ou des
[7]
matériaux de référence bien caractérisés .
Il convient que les matériaux de référence utilisés incluent des contrôles négatifs et positifs. Tous les
matériaux et dispositifs soumis aux essais doivent être conformes aux spécifications de contrôle et
d'assurance qualité du fabricant et du laboratoire d'essai. Leur origine, le fabricant, leur classe et type doivent
être identifiés.
6.1.4 Des essais sur des matériaux susceptibles d’être utilisés comme composants d’un dispositif peuvent
être effectués à des fins de sélection. De tels essais préliminaires ne dispensent pas de l’exigence de
soumettre à essai le dispositif dans son ensemble ou le composant du dispositif, dans des conditions simulant
ou amplifiant son application clinique.
6.1.5 Il se peut que les essais qui ne simulent pas les conditions d'utilisation d’un dispositif ne prédisent pas
avec précision la nature des interactions entre le sang et le dispositif qui peuvent se produire lors des
applications cliniques. Par exemple, certains essais à court terme in vitro ou ex vivo sont peu représentatifs
[25] [26]
des interactions à long terme in vivo entre le dispositif et le sang , .
6.1.6 Compte tenu de ces considérations, il convient que les dispositifs dont l'utilisation se fera ex vivo (en
communication externe) soient soumis à des essais ex vivo et ceux destinés à une utilisation in vivo
(implants) soient soumis à des essais in vivo chez un modèle animal simulant les conditions de l'utilisation
clinique autant que possible.
6 © ISO 2002 — Tous droits réservés
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ISO 10993-4:2002(F)
Figure 1 — Organigramme visant à déterminer si des essais relatifs
à l'interaction avec le sang sont nécessaires
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ISO 10993-4:2002(F)
Tableau 1 — Dispositifs ou composants de dispositifs en contact avec le sang et les catégories
d'essais appropriées — Dispositifs communiquant avec l’extérieur
Exemples de dispositifs Catégorie d’essai
Thrombose Coagulation Plaquettes Hématologie Système du
complément
a
Dispositifs d’athérectomie
x
a
Moniteurs sanguins x
x
Équipement de stockage et d’administration du
a
sang, dispositifs de recueil du sang, ensembles x x x
d’extension
Système d’oxygénateurs extracorporels à
membrane, équipement
x x x x x
d’hémodialyse/hémofiltration, dispositifs
percutanés d’assistance circulatoire
Cathéters, sondes, endoscopes intravasculaires,
a
x x
ultrason intravasculaire, systèmes laser, x
cathéters de perfusion coronariens rétrogrades
a
Économiseurs cellulaires x x
x
Dispositifs d’adsorption de substances x x x x
sanguines spécifiques
Équipement d’aphérèse donneur et x x x x
thérapeutique
a
Essais d’hémolyse uniquement.
Tableau 2 — Dispositifs ou composants de dispositifs en contact avec le sang et les catégories
d'essais appropriées — Dispositifs implantés
Exemples de dispositifs Catégorie d’essai
Thrombose Coagulation Plaquettes Hématologie Système du
complément
a
Anneaux d’annuloplastie, valves cardiaques x
x
mécaniques
Pompes intra-aortiques à ballonnet x x x x x
Cœurs totalement artificiels, dispositifs x x
d’assistance ventriculaire
a
Dispositifs d’embolisation
x
a
Greffes endovasculaires x
x
a
Défibrillateurs implantables et défibrillateurs x
x
cardioverteurs
a
Dérivations de pacemakers x
x
a
Filtre leucocytaire x x
x
a
Greffes et plaques vasculaires prothétiques x
x
(synthétiques), y compris les shunts
artérioveineux
a
Stents x
x
a
Valves cardiaques tissulaires x
x
a
Greffes et plaques vasculaires tissulaires, x
x
y compris les shunts artérioveineux
a
Filtres pour la veine cave x
x
a
Essais d’hémolyse uniquement.
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ISO 10993-4:2002(F)
6.1.7 Les essais in vitro sont considérés comme utiles dans la sélection des dispositifs en communication
avec l'extérieur ou les implants; il se peut toutefois qu’ils ne prédisent pas avec précision les interactions entre
le dispositif et le sang se produisant lors d'une exposition prolongée ou répétée, ou d'un contact permanent
(voir en 6.3.1). Les dispositifs non destinés à être en contact ne nécessitent pas l'évaluation de leurs
interactions avec le sang. Les dispositifs qui ne sont en contact avec le sang circulant que durant une très
brève période (par exemple lancettes, aiguilles hypodermiques, tubes capillaires) ne nécessitent
généralement pas les essais concernant leurs interactions avec le sang.
6.1.8 Les deux recommandations de 6.1.6 et 6.1.7 ainsi que l’article 5, Figure 1 et Tableau 2, servent de
guide pour la sélection des essais listés en 6.2.1.
6.1.9 Le matériel à usage unique de laboratoire, nécessaire au recueil du sang et à la réalisation des essais
in vitro sur le sang, doit être validé afin de s’assurer qu’il n’y a pas d’interférence significative avec l’essai
devant être effectué.
6.1.10 Si les essais sont sélectionnés tel que précédemment décrit et réalisés dans des conditions simulant
des applications cliniques, il est fort probable que les résultats de ces essais prédisent les performances
cliniques des dispositifs. Cependant, les différences liées aux espèces et d'autres facteurs peuvent limiter le
pouvoir prédictif de n'importe quel essai.
6.1.11 En raison des différences entre espèces, en ce qui concerne la réactivité du sang, il convient d’utiliser
du sang humain dans la mesure du possible. Lorsque des modèles animaux sont nécessaires, par exemple
pour l'évaluation de dispositifs utilisés lors d’une exposition prolongée ou répétée ou lors d’un contact
permanent, ces différences entre espèces doivent être prises en considération en ce qui concerne la réactivité
du sang.
[26]
Les valeurs sanguines et la réactivité entre les humains et les primates non humains sont très similaires .
L’utilisation d’animaux tels que le lapin, le porc, le veau, le mouton ou le chien peut également donner des
résultats satisfaisants. Puisque les différences entre espèces peuvent être importantes (par exemple,
[20]
l’adhésion plaquettaire, la thrombose et l’hémolyse tendent à apparaître plus rapidement chez l’espèce
canine que chez l’homme), tous les résultats obtenus lors d’études sur les animaux doivent être interprétés
avec précaution. L’espèce utilisée et le nombre d’espèces utilisées doivent être justifiés (voir ISO 10993-2).
NOTE L'utilisation de primates non humains pour les essais in vivo sur la compatibilité du sang avec les dispositifs
médicaux est interdite par la loi (86/609/CEE) de la Communauté Européenne ainsi que certaines lois nationales.
6.1.12 Il convient d’éviter l’utilisation d'anticoagulants lors des essais in vivo et ex vivo, sauf si le dispositif a
été conçu pour être utilisé en leur présence. Le choix et la concentration de l'anticoagulant utilisé ont une
influence sur les interactions sang/dispositif et leur choix doit être justifié. Il convient d’évaluer les dispositifs
utilisés en présence d'anticoagulants, à l’aide d’anticoagulants dans la plage de concentration utilisée en
clinique.
6.1.13 Les modifications d'un dispositif utilisé en clinique doivent être prises en considération pour leurs
effets sur les interactions sang/dispositif et sur leurs fonctions en clinique. Les exemples de ces modifications
incluent des changements de conception, de géométrie, des changements de composition chimique en
surface ou dans la masse des matériaux, et des modifications de texture, porosité ou autres propriétés.
6.1.14 Un nombre suffisant de répétitions d’un essai incluant les contrôles appropriés doit être réalisé afin de
permettre une évaluation statistique des données. La variabilité de certaines méthodes d'essai exige la
répétition de ces essais en nombre suffisant, pour déterminer la signification. De plus, des études répétées
sur une période de contact sang/dispositif prolongée fournissent des informations sur l'importance du facteur
temps dans ces interactions.
© ISO 2002 — Tous droits réservés 9
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ISO 10993-4:2002(F)
6.2 Catégories de tests et d’interactions avec le sang
6.2.1 Essais recommandés pour les interactions entre les dispositifs et le sang
Les essais recommandés sont organisés sur la base du type de dispositif conformément aux Tableaux 3 et 4.
Les essais sont classifiés en cinq catégories selon le processus primaire ou système mesuré:
a) thrombose (voir 3.3);
b) coagulation (voir 3.4);
c) plaquettes (voir 3.5);
d) hématologie (voir 3.6);
e) système du complément (voir 3.7).
Les principes et bases scientifiques de ces essais sont présentés en annexe B.
Tableau 3 — Dispositifs communiquant avec l'extérieur
Catégorie
Méthode d’évaluation Commentaires
d’essai
Thrombose Pourcentage d’occlusion
Diminution du débit
Analyse gravimétrique (poids du thrombus)
Micros
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.