ISO 23033:2021
(Main)Biotechnology — Analytical methods — General requirements and considerations for the testing and characterization of cellular therapeutic products
Biotechnology — Analytical methods — General requirements and considerations for the testing and characterization of cellular therapeutic products
This document provides general requirements for the testing of cellular therapeutic products intended for human use. This document also provides considerations for the characterization of cellular therapeutic products, including approaches to select and design analytical methods that are fit for purpose. Such considerations can be used to establish critical quality attributes for a cellular therapeutic product. This document is applicable to cellular starting materials (including those for tissue engineered products) and intermediates of cellular therapeutic products. This document is not applicable to tissues used in transplantation.
Biotechnologie — Méthodes analytiques — Exigences et considérations générales pour les essais et la caractérisation de produits de thérapie cellulaire
Le présent document fournit les exigences générales applicables aux essais de produits de thérapie cellulaire à usage humain. Il fournit également des considérations applicables à la caractérisation de produits de thérapie cellulaire, y compris les approches de sélection et de conception de méthodes analytiques adaptées à l’usage prévu. Ces considérations peuvent être utilisées pour établir les attributs qualité critiques d’un produit de thérapie cellulaire. Le présent document est applicable aux matières premières cellulaires (y compris celles des produits d’ingénierie tissulaire) et aux intermédiaires des produits de thérapie cellulaire. Le présent document n’est pas applicable aux tissus utilisés pour la transplantation.
General Information
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 23033
First edition
2021-08
Biotechnology — Analytical
methods — General requirements
and considerations for the testing
and characterization of cellular
therapeutic products
Biotechnologie — Méthodes analytiques — Exigences et
considérations générales pour les essais et la caractérisation de
produits de thérapie cellulaire
Reference number
©
ISO 2021
© ISO 2021
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Published in Switzerland
ii © ISO 2021 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Cellular starting materials . 8
5 Design of fit for purpose analytical methods for evaluating quality attributes .9
5.1 General concepts . 9
5.2 Approach to analytical method design .10
5.3 Defining quality attributes by considering components of a cellular therapeutic
product .11
5.4 Design of a matrix of analytical methods .13
5.5 Design of a fit for purpose analytical method .14
5.6 Selection of instruments .14
5.7 Instrument qualification and maintenance .16
5.8 Managing sources of measurement variability for cell measurements .16
5.8.1 General.16
5.8.2 Sampling and sample preparation.18
5.8.3 Reference materials .18
5.8.4 Analytical reagents .19
5.9 Documentation of procedure.19
6 Analytical method qualification, validation and continued verification .20
6.1 General .20
6.2 Analytical method qualification .20
6.3 Analytical method validation and continued verification.21
6.3.1 Validation .21
6.3.2 Continued verification .22
6.4 Test method performance criteria .23
7 Testing of cellular therapeutic products .23
7.1 Considerations for specifications and release criteria for cellular therapeutic products .23
7.1.1 General.23
7.1.2 Considerations for release criteria for the final cellular therapeutic product .24
7.2 General requirements for the testing of the cellular therapeutic product .24
7.3 Testing to evaluate identity of a cellular therapeutic product .24
7.4 Testing to evaluate cell counts within cellular therapeutic products .25
7.5 Testing to evaluate viability of cells within a cellular therapeutic product .26
7.6 Testing to evaluate potency of a cellular therapeutic product .26
7.6.1 General.26
7.6.2 Importance of potency as a CQA .26
7.6.3 Assessment of potency .26
7.6.4 Requirements for analytical methods that evaluate potency .27
7.6.5 Design of analytical methods that evaluate potency .27
7.6.6 Considerations for analytical methods that evaluate potency .28
7.7 Testing to evaluate the purity of cellular therapeutic products .28
7.8 Testing to evaluate microbiological contamination of cellular therapeutic products .28
7.9 Testing to evaluate stability of cellular therapeutic products .30
8 Reporting .30
8.1 General .30
8.2 General requirements .30
Annex A (informative) Establishing a testing strategy for cellular therapeutic products .32
Annex B (informative) Examples of potential sources of variability in a cell analytical method .33
Bibliography .34
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Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT), see www .iso .org/
iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 276, Biotechnology.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
Introduction
The emergence of cellular therapeutic products has increased the need for high quality, robust, and
validated measurements for the characterization and testing of products containing cells as the active
substance. These products are regulated by regional health authorities who evaluate product quality
in terms of their quality attributes (QAs) via appropriate biological, physical and chemical assays
(analytical methods).
Analytical methods are performed on cellular starting materials, in in-process testing and as a part of
product conformance testing, comparability studies, and stability testing. These analytical methods
are used to assess attributes associated with product quality features and manufacturing controls
(in-process controls), and are performed to establish identity, purity, cell count, viability, potency, and
stability in all phases of clinical study and commercialization. Quality attributes are used to ensure
that only product lots that meet defined specifications are released. Quality attributes are also used for
stability testing and trending purposes as well as in-process indicators.
Analytical methods also underpin the development of new cellular therapeutic products by providing
insight into biological mechanisms of action and facilitating the research and development that
advances manufacturing. In addition, analytical methods are used to evaluate and compare cellular
therapeutic products from different batches that have, for example, been produced on different days, at
different locations, or via a changed manufacturing process.
Quantitative measurement of a cellular therapeutic product is challenging due to the complex and highly
dynamic nature of viable cells and cell samples, the varying vulnerability of cell types and processing
steps, a lack of understanding of fundamental cell biology, and the large number of parameters
associated with bioprocessing and measurement processes. Biological variability further complicates
measurements. Additionally, different donor samples can have different susceptibilities to processing
steps, making the need for in-process controls during the measurement process even more critical.
As such, analytical methods are key to evaluate cellular therapeutic products, as well as the cellular
starting material and intermediate, although the specific performance criteria can be different from
those of the final cellular therapeutic products.
This document provides a general approach to design fit for purpose analytical methods to measure
and assess quality attributes of a cellular therapeutic product. Aspects of this document can also be
applicable to the testing and characterization of cells used in viruses, exosome, and antibody production.
The general process to select and design fit for purpose analytical methods can be applied to cellular
starting material, intermediates, cell end products, control cells, feeder cells, and cells used in assays
(e.g. target cells). It also provides general approaches to understand, minimize, and monitor sources of
variability. Acceptable levels of accuracy and precision are guided by the biological implications of the
measurement result and the practical limitations of the measurement process.
This document also provides general considerations for setting specifications for the testing of a final
cellular therapeutic product. General considerations are also provided for establishing analytical
methods and analytical strategies (including analytical method matrix approaches) for common
categories of critical quality attributes (CQAs) (i.e. attributes used to establish identity, cell count,
purity or impurity, potency or relevant biological activity, viability, sterility, stability, and maturation
profile).
This document was developed to provide additional technical guidance on cell characterization and
specifically outlines approaches for strategic development of analytical methods cellular therapeutic
product characterization and testing (see Annex A for schematic outline of concepts presented in this
document).
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 23033:2021(E)
Biotechnology — Analytical methods — General
requirements and considerations for the testing and
characterization of cellular therapeutic products
1 Scope
This document provides general requirements for the testing of cellular therapeutic products intended
for human use.
This document also provides considerations for the characterization of cellular therapeutic products,
including approaches to select and design analytical methods that are fit for purpose.
Such considerations can be used to establish critical quality attributes for a cellular therapeutic product.
This document is applicable to cellular starting materials (including those for tissue engineered
products) and intermediates of cellular therapeutic products.
This document is not applicable to tissues used in transplantation.
2 Normative references
There are no normative references in this document.
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminology databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
3.1
acceptance criteria
numerical limits, ranges, or other suitable measures for acceptance of the results of analytical
procedures which the product or materials at other stages of manufacture is intended to meet
3.2
adventitious agent
microorganisms unintentionally introduced into the manufacturing process
Note 1 to entry: Microorganisms can include bacteria, fungi, mycoplasma or spiroplasma, mycobacteria,
rickettsia, protozoa, parasites, transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents and viruses.
Note 2 to entry: Adventitious agents are a subset of impurity for cellular therapeutic product (3.15).
3.3
analytical method
investigative procedure for qualitatively or quantitatively measuring or assessing the presence,
amount, or functional activity of a target entity (the analyte)
3.4
analytical target profile
ATP
predefined objective that stipulates the performance criteria (3.34) for a test method (3.52)
Note 1 to entry: The ATP states the required quality of the results produced by a test method (3.52).
3.5
ancillary material
AM
material that comes into contact with the cell or tissue product during cell-processing, but is not
intended to be part of the final product formulation
Note 1 to entry: AMs exclude non-biological consumables (e.g. tissue culture flasks, bags, tubing, pipettes,
needles) and other plastic ware that come into contact with the cell or tissue but include consumables which can
have a biological component (e.g. coated dishes or beads).
Note 2 to entry: AMs exclude feeder cells (cells that are used in the manufacturing process but are not a part of
the cellular starting material).
Note 3 to entry: In some cases, AMs are described as raw materials.
[SOURCE: ISO/TS 20399-1:2018, 3.1, modified — Note 2 was reduced to the exclusion of feeder cells and
the example was adjusted accordingly.]
Note 4 to entry: For the purposes of this document, the final product formulation is a cellular therapeutic product
(3.15).
Note 5 to entry: Nature of both biological and synthetic material as well as their impact on cells can be highly
complex. Thus, making assumptions as to that a synthetic material is less variable or complex than biological
material would be wrong.
3.6
area density
cell count (3.14) of adherent cells on a surface, typically expressed as number of cells per unit
area
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.4]
3.7
analytical method matrix
set of two or more complementary analytical methods (3.3) to measure different aspects of a quality
attribute (3.38)
3.8
attribute
physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.5]
3.9
attribute component
quantity (3.39) used to derive a quality attribute (3.38)
3.10
biological activity
specific ability or capacity of the product to achieve a defined biological effect
Note 1 to entry: The biological activity is potentially modified by stimulations including for example chemical,
physical, or mechanical stimuli as well as other changes in environment and with time.
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3.11
biological property
biological phenomenon that is evaluated to assess the quality attribute (3.38)
3.12
calibration
operation that, under specified conditions in a first step, establishes a relation between the quantity
(3.39) values with measurement uncertainties provided by measurement standards and corresponding
indications with associated measurement uncertainties and, in a second step, uses this information to
establish a relation for obtaining a measurement result from an indication
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 2.39, modified — The notes were deleted.]
3.13
cell concentration
cell count (3.14) per volume
Note 1 to entry: Typically used for cells in suspension.
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.6]
3.14
cell count
discrete number of cells
Note 1 to entry: Cell count is typically expressed as cell concentration (3.13) or area density (3.6).
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.7]
3.15
cellular therapeutic product
product containing cells as the active substance
[SOURCE: ISO/TS 20399-1:2018, 3.5, modified — Example deleted.]
Note 1 to entry: The following are examples of cellular therapeutic product:
a) a cell therapy medicinal product;
b) a tissue engineered product.
3.16
cellular starting material
living and functional cellular material present at the beginning of a cellular therapeutic product (3.15)
manufacturing process
Note 1 to entry: There are other types of starting materials also relevant for cellular therapeutic products (3.15).
3.17
certified reference material
reference material characterized by a metrologically valid procedure for one or more specified
properties, accompanied by an RM certificate that provides the value of the specified property, its
associated uncertainty, and a statement of metrological traceability
[SOURCE: ISO Guide 33:2015, 3.2]
3.18
comparable
conclusion that products have highly similar quality attributes (3.38) before and after manufacturing
process changes and that no adverse impact on the safety or efficacy, including immunogenicity of the
drug product occurred
Note 1 to entry: This conclusion can be based on an analysis of product quality attribute (3.38). In some cases,
non-clinical or clinical data can contribute to the conclusion.
3.19
contaminant
any adventitiously introduced material not intended to be part of the manufacturing process of the
drug substance or drug product
Note 1 to entry: Adventitiously introduced materials can be e.g. chemical, biochemical, or microbial species.
3.20
critical quality attribute
CQA
physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic intended to be within an
appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired quality and consistency of a product
Note 1 to entry: CQA is generally related to the clinical efficacy and safety of the product.
3.21
final cellular therapeutic product
formulated cellular therapeutic product (3.15) intended for administration to human subjects
3.22
fit for purpose
fitness for the intended purpose
in line with prearranged requirements for an intended use (3.26)
[SOURCE: ISO 20387:2018, 3.24, modified — Note deleted.]
3.23
impurity
any component present in the product which is not the desired product, a product-related substance, or
excipient including buffer components
Note 1 to entry: An impurity can be either process- or product-related.
3.24
in-house reference material
non-certified material or substance, produced by one laboratory, one or more of whose property values
are sufficiently homogeneous and well established to be used for the intended use (3.26)
Note 1 to entry: The use of in-house reference materials can include, but is not limited to, validation (3.54),
calibration (3.12), monitoring of comparability, and potency (3.36) and process evaluations.
[SOURCE: ISO 16140-1:2016, 2.32, modified — “validation” replaced with “the intended purpose”, note
added.]
3.25
installation qualification
IQ
establishing by objective evidence that all key aspects of the process equipment and ancillary system
installation adhere to the manufacturer’s approved specification (3.50) and that the recommendations
of the supplier of the equipment are suitably considered
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3.26
intended use
intended purpose
use for which a product, process, or service is intended according to the specifications (3.50), instructions
or information or multiple of them provided by the manufacturer or user
[SOURCE: ISO/IEC Guide 63:2019, 3.4, modified — Added new term, as well as “or multiple of them” and
“or user” to the definition; “and” was replaced by “or”.]
3.27
intermediate
material in manufacturing process that is nominally between two unit operations
3.28
intermediate precision
measurement precision (3.37) under a set of intermediate precision conditions
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 2.23, modified — “measurement” was deleted from the term, note
deleted.]
Note 1 to entry: The intermediate precision condition refers to a set of conditions that includes the same
measurement procedure, same location, and replicate measurements on the same or similar objects over an
extended period of time, but can include other conditions involving changes (e.g. analyst or instrument).
3.29
limit of detection
lowest amount of analyte in a sample (3.46) which can be detected but not necessarily quantitated as an
exact value
3.30
limit of quantitation
lowest amount of analyte in a sample (3.46) which can be quantitatively determined with suitable
precision (3.37) and accuracy
Note 1 to entry: The limit of quantitation is a parameter of quantitative analytical methods for low levels of
compounds in sample matrices and is used particularly for the determination of impurities (3.23) or degradation
products or both.
3.31
measurement target
intended object of measurement
Note 1 to entry: A measurement target can denote a feature or complex features of cells that is informative of
cellular status or quality. The term is additional to the term analyte or measurand in situations where the use of
those terms is not appropriate or possible.
3.32
nominal property
property of a phenomenon, body, or substance, where the property has no magnitude
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 1.30, modified — Notes and examples deleted.]
Note 1 to entry: The nominal property of a measurement target is one that can be described but not quantified
with a magnitude.
3.33
operational qualification
OQ
establishing by objective evidence process control limits and action levels which result in an analytical
method (3.3) that meets all predetermined requirements
3.34
performance criteria
required functionality and behaviour of the test method (3.52)
3.35
performance qualification
PQ
establishing by objective evidence that the analytical method (3.3), under anticipated conditions,
consistently meets all predetermined requirements
3.36
potency
measure of the biological activity (3.10) using a suitably quantitative analytical method (3.3), based on
the attribute (3.8) of the product which is linked to the relevant biological properties (3.11)
3.37
precision
closeness of agreement between indications or measured quantity (3.39) values obtained by replicate
measurements on the same or similar objects under specified conditions
Note 1 to entry: Precision is usually expressed numerically by measures of imprecision, such as standard
deviation, variance, or coefficient of variation under the specified conditions of measurement.
Note 2 to entry: The 'specified conditions' can be, for example, repeatability conditions of measurement,
intermediate precision conditions of measurement, or reproducibility conditions of measurement.
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 2.15, modified — Term “measurement precision” was deleted. Notes
3 and 4 were deleted.]
Note 3 to entry: Measured quantity (3.39) value refers to the quantity (3.39) value representing a measurement
result.
3.38
quality attribute
physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic that is an indicator of the
quality
3.39
quantity
property of a substance with a magnitude that can be expressed as a number and a reference
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 1.1, modified — Notes, example, and “phenomenon, body, or” were
deleted.]
3.40
reference material
material, sufficiently homogeneous and stable with reference to specified properties, which has been
established to be fit for its intended use in measurement or in examination of nominal properties (3.32)
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 5.13, modified — Notes and examples deleted.]
3.41
repeatability
measurement precision (3.37) under a set of repeatability conditions of measurement
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 2.21, modified — Term “measurement repeatability” was deleted.]
Note 1 to entry: Repeatability conditions of a measurement refers to condition of measurement, out of a set
of conditions that includes the same measurement procedure, same operators, same measuring system, same
operating conditions and same location, and replicate measurements on the same or similar objects over a short
period of time.
6 © ISO 2021 – All rights reserved
3.42
representative sample
sample (3.46) that accurately represents or reflects the attributes (3.8) of the system
Note 1 to entry: Generally intended to provide information on the system, often to serve as a basis for decision on
the system or its production.
3.43
reproducibility
measurement precision (3.37) under reproducibility conditions of measurement
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 2.25, modified — Note and term “measurement reproducibility”
deleted.]
Note 1 to entry: Reproducibility conditions of measurement refer to the condition of measurement, out of a set of
conditions that includes different locations, operators, measuring systems, and replicate measurements on the
same or similar objects.
3.44
robustness
measure of a test method (3.52) capacity to remain unaffected by small, but deliberate variations in
method parameters and provides an indication of its reliability during normal usage
3.45
ruggedness
degree of reproducibility (3.43) of test results obtained by the analysis of the same samples (3.46) under
a variety of normal test conditions
Note 1 to entry: Normal test conditions can include for example: different laboratories, different analysts, different
instruments, different reagent lots, different analysis days, different elapsed times, different temperatures etc.
3.46
sample
one or more parts taken from a system
3.47
sensitivity
quotient of the change in an indication of a measuring system and the corresponding change in a value
of a quantity (3.39) being measured
[SOURCE: ISO/IEC Guide 99:2007, 4.12, modified — Notes and term “sensitivity of a measuring system”
deleted.]
3.48
specificity
characteristic of a test method (3.52) that expresses qualitatively and quantitatively its ability to detect
or determine an individual analyte without interferences from accompanying species
Note 1 to entry: Specificity increases with sensitivity (3.47) and amount of analyte and decreases with increasing
cross-sensitivity and amounts of accompanying species and larger disturbing effects.
3.49
shelf life
specific time period for which a cellular therapeutic product (3.15) can maintain suitability for its
intended use (3.26)
3.50
specification
list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria (3.1) that would be
expected to be met to demonstrate suitability for its intended use (3.26)
[SOURCE: ISO/TS 20399-1:2018, 3.9, modified — Replaced “intended use definition” by “intended use”.]
3.51
stability
characteristic of a material, when stored under specified conditions, to maintain a value(s) for stated
property(ies) within specified limits for a specified period of time
[SOURCE: ISO/TS 20399-1:2018, 3.10]
3.52
test method
technical procedure used with a specified analytical method (3.3)
3.53
therapeutic cells
cells within a therapeutic product required for the therapeutic effect
Note 1 to entry: Sometimes referred to as the cellular active substance.
3.54
validation
confirmation, through the provision of objective evidence, that the requirements for a specific intended
use or application have been fulfilled
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.8.13, modified — Notes deleted.]
3.55
verification
confirmation, through the provision of objective evidence, that specified requirements have been
fulfilled
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.8.12, modified — Notes deleted.]
3.56
viable cells
cells within a sample (3.46) that have an attribute (3.8) of being alive (e.g. metabolically active, capable
of reproduction, possessed of intact cell membrane, or with the capacity to resume these functions)
defined based on the intended use (3.26)
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.29]
4 Cellular starting materials
The provenance and bioprocessing of cells can have significant effects upon the quality attributes of
cellular therapeutic products. This is due to both the donor-to-donor variability and differential cell
status conditions of the cellular starting material.
Information regarding cellular starting materials that can impact the design of analytical methods and
the evaluation of acquired data should be documented. At minimum the following information should
be given:
a) the consent form for data and materials from human donors;
b) the donor medical history and the results of analytical methods performed on the donor for the
detection of viral and microbial infections.
NOTE 1 The details that document provenance of the cells are not exhaustive. For example, depending on the
specific application, documentation that allows for tracking and traceability of the cellular starting material can
be made available.
8 © ISO 2021 – All rights reserved
Aspects of the bioprocessing history of cells should be documented. Documentation for cell culture
history can include:
1) tissue source of harvested cells;
2) anatomic site of isolation;
3) harvest method used for isolation of cells;
4) number of population doublings, number of passages, and total time of culture;
5) ancillary materials used (e.g. media) and substrate materials;
6) results from analytical methods to asses attributes used to establish identity;
7) results from analytical methods for adventitious (contaminating) agents;
8) preservation history (e.g. freeze and thaw);
9) for expanded cells, additional details such as seeding density and % confluence at subculture;
10) results from karyotype testing (for sex and loss of chromosomes).
A test method, which ensures biosafety, should be specified.
NOTE 2 Infectious substances or toxic substances in cells can affect biosafety of the person conducting the
analytical methods.
The person or organization that performs analytical studies should be aware of relevant national,
regional and international approved ethics, laws and regulations relating to the cellular starting
material.
[15] [16]
NOTE 3 Examples of relevant regulations include EU, Directive 2004/23/EC , EU Directives 2006/17/EC ,
[17]
and EU Directives 2006/86/EC .
5 Design of fit for purpose analytical methods for evaluating quality attributes
5.1 General concepts
Cellular therapeutic products should be described by a set of attributes (properties) that are useful to:
a) ensure quality (safety and efficacy);
b) define specifications for the product; and
c) establish identity.
These attributes are often referred to as critical quality attributes (CQAs) and ideally correlate with
the intended clinical outcome, mechanism of action (MOA), or safety of the product. Characterization
of quality attributes for a given cellular therapeutic product should be undertaken with analytical
methods that have been confirmed to be fit for purpose. Where those analytical methods are used as
routine test methods for the manufacture of the cellular therapeutic product, they should be validated.
CQAs for a cellular therapeutic product should include a set of quality attributes associated with:
1) identity;
2) cell count;
3) cell viability;
4) purity or impurity;
5) potency or relevant biological activity;
6) stability;
7) microbiological quality.
NOTE 1 Each cellular therapeutic product generally has its own set of CQAs based on the products’ intended
use or MOA or both. This is due to the fact that cellular therapeutic products are complex, dynamic, and often
heterogeneous mixtures of viable and non-viable cells, derivatives of cells (e.g. exosomes and cytokines), and
active or inactive substances or both.
In practice, CQAs are defined based on comprehensive research and development as well as pre-
clinical and clinical data on quality attributes. The analytical methods for cellular therapeutic product
characterization should be refined during product development. Often, the critical nature of a quality
attribute is not confirmed until clinical data are established regarding the relevance of the quality
attribute to patient outcome. Comparability studies to assess the impact of process changes on product
safety and quality, can also call for reconsideration of CQAs and how they are applied.
The identification of relevant quality attributes often requires a risk-based approach to be applied to
ensure that the list of attributes to evaluate is manageable and meaningful. Analytical methods are
expected to evolve over the development program and are continuously refined in response to new
understanding over the entire product life cycle (see Annex A).
NOTE 2 For the purpose of this document, attributes describing a cellular therapeutic product are referred
to as quality attributes with the understanding that in some cases those quality attributes can be confirmed as
critical during product development.
Product testing and the development of a testing strategy are integral parts of ensuring control of the
manufacturing process and consistency (see Annex A).
Testing can be conducted throughout the manufacturing process, including on the manufacture of cell
banks, to evaluate the manufacturing process itself and to ensure the quality and consistency of the
product.
Quality control requirements can be different at different stages of cellular therapeutic product
development and at different manufacturing steps (e.g. cellular starting materials, in-process and
final product testing) of the cellular therapeutic product. The selection, design, and optimization of
analytical methods should start in the development program for a given cellular therapeutic product.
The development program is, in part, the process of gathering data on the characteristics of batches of
cellular starting material and corresponding intended purpose in order to establish what information
is necessary to ensure the quality of the therapeutic cells in the cellular therapeutic product. This
provides data on variability that can be related to the cells themselves and variability that is due to
the analytical method measurement process. These data normally form part of the justification for the
final product specification range.
The characterization data from the development program should be used to establish quality attributes
that are intended to be assessed for each lot of cellular starting material and cellular therapeutic
product. The additional characterization undertaken during the development provides a basis for
extended characterization to confirm that the change to the cellular starting material (e.g. a new
working cell bank or different biopsy location or procedure) has not altered the quality of the final
cellular therapeutic product.
5.2 Approach to analytical method design
When possible, a systematic approach to analytical method design should be used to meet the specific
objectives of measurements necessary for quality attributes. The systematic approach can include
determining specific measurement targets, analytical method selection and qualification, reducing
the sources of measurement variability, defining a design space that ensures confidence in the
10 © ISO 2021 – All rights reserved
analytical method, control strategies and continual improvement to increase method robustness and
understanding of the analytical method design space.
NOTE This systematic approach to analytical method design is sometimes referred to as quality by design
(QbD) for analytical methods. A QbD approach can be beneficial for analytical method improvement and
optimization.
The process of analytical method development can be an iterative process involving continuous
improvement in different stages of product development. This process benefits from increased
understanding of the connection with biological activity, and eventually leads to development of
suitable analytical methods that evaluate potency or relevant biological activity. The process also
benefits from understanding product heterogeneity and its potential relationship to donor differences
and manufacturing process-related effects. Analytical method development begins with qualification
of various analytical methods and steadily moves toward validation while also considering the on-
going analytical method verification. Instrument hardware qualification is also an integral part of this
process, e.g. instrument qualification (IQ) and operation qualification (OQ). The rationale supporting
analytical method development should consider the relationship between the characterization method
being developed, and how it assesses the intended biological activity of the cellular therapeutic product
(see Annex A).
5.3 Defining quality attributes by considering components of a cellular therapeutic
product
Quality attributes important for the manufacturing control and product release of the cellular
therapeutic product should be defined as early as possible during a product development process.
These attributes are likely to be based on the scientific hypotheses that define the efficacy and safety of
the cellular therapeutic product.
Appropriate analytical methods and data to assess each quality attribute depend on the components
of the cellular therapeutic product. A quality attribute can depend on the quantification of one or more
[12]
components of the cellular therapeutic product .
The components of a cellular therapeutic product that are important to consider when defining
quality attribute measurements can be broadly characterized as therapeutic cells, residual and other
[12]
impurities, and excipients or suspension medium (including transfer medium) (see Figure 1) .
It is also important to consider the complexity of cell populations and their different origins, which
can directly relate to the safety and efficacy (or potency) of the product when determining attribute
measurements.
Each category of a cellular therapeutic product's components can be broken down into further sub-
categories.
The cellular component within a cellular therapeutic product can be further categorized into user
defined cell populations based on properties of the cells. These properties can include, but are not
limi
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 23033
Première édition
2021-08
Biotechnologie — Méthodes
analytiques — Exigences et
considérations générales pour les
essais et la caractérisation de produits
de thérapie cellulaire
Biotechnology — Analytical methods — General requirements
and considerations for the testing and characterization of cellular
therapeutic products
Numéro de référence
©
ISO 2021
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être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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Publié en Suisse
ii © ISO 2021 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Matières premières cellulaires . 9
5 Conception de méthodes analytiques adaptées à l’usage prévu pour évaluer
des attributs qualité .10
5.1 Concepts généraux .10
5.2 Approche de conception de la méthode analytique .11
5.3 Définition des attributs qualité en tenant compte des composants d’un produit
de thérapie cellulaire .11
5.4 Conception d’une matrice de méthodes analytiques .14
5.5 Conception d’une méthode analytique adaptée à l'usage prévu .14
5.6 Sélection des instruments .15
5.7 Qualification et maintenance des instruments .16
5.8 Gestion des sources de variabilité de mesure pour les mesurages cellulaires .17
5.8.1 Généralités .17
5.8.2 Échantillonnage et préparation de l’échantillon .18
5.8.3 Matériaux de référence .19
5.8.4 Réactifs analytiques.20
5.9 Documentation du mode opératoire .20
6 Qualification, validation et vérification continue de la méthode analytique .21
6.1 Généralités .21
6.2 Qualification de la méthode analytique .21
6.3 Validation et vérification continue de la méthode analytique .22
6.3.1 Validation .22
6.3.2 Vérification continue .24
6.4 Critères de performance de la méthode d’essai .24
7 Essais des produits de thérapie cellulaire .25
7.1 Considérations applicables aux spécifications et aux critères de libération
applicables aux produits de thérapie cellulaire . .25
7.1.1 Généralités .25
7.1.2 Considérations applicables aux critères de libération du produit de
thérapie cellulaire fini .25
7.2 Exigences générales applicables aux essais du produit de thérapie cellulaire .26
7.3 Essais pour évaluer l’identité d’un produit de thérapie cellulaire .26
7.4 Essais pour évaluer la numération cellulaire dans les produits de thérapie cellulaire .27
7.5 Essais pour évaluer la viabilité des cellules dans un produit de thérapie cellulaire .27
7.6 Essais pour évaluer l’efficacité thérapeutique d’un produit de thérapie cellulaire .28
7.6.1 Généralités .28
7.6.2 Importance de l’efficacité thérapeutique en tant que CQA.28
7.6.3 Évaluation de l’efficacité thérapeutique .28
7.6.4 Exigences applicables aux méthodes analytiques permettant d’évaluer
l’efficacité thérapeutique .29
7.6.5 Conception de méthodes analytiques permettant d’évaluer l’efficacité
thérapeutique .29
7.6.6 Considérations applicables aux méthodes analytiques permettant
d’évaluer l’efficacité thérapeutique .30
7.7 Essais pour évaluer la pureté des produits de thérapie cellulaire .30
7.8 Essais pour évaluer la contamination microbiologique des produits de thérapie
cellulaire .31
7.9 Essais pour évaluer la stabilité des produits de thérapie cellulaire .32
8 Compte-rendu .33
8.1 Généralités .33
8.2 Exigences générales .33
Annexe A (informative) Établissement d’une stratégie d’essai pour les produits de thérapie
cellulaire .34
Annexe B (informative) Exemples de sources potentielles de variabilité dans une méthode
analytique cellulaire .35
Bibliographie .36
iv © ISO 2021 – Tous droits réservés
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L’attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets rédigées par l’ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, de la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute autre information au sujet de
l’adhésion de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les
obstacles techniques au commerce (OTC), voir www .iso .org/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le Comité technique ISO/TC 276, Biotechnologie.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l'adresse www .iso .org/ members .html.
Introduction
L’émergence de produits de thérapie cellulaire renforce la nécessité de disposer de mesures de haute
qualité, robustes et validées pour la caractérisation et les essais de produits contenant des cellules
comme substance active. Ces produits sont réglementés par des autorités régionales de santé qui
évaluent la qualité des produits en termes d’attributs qualité (QA) en réalisant des essais biologiques,
physiques et chimiques appropriés (méthodes analytiques).
Les méthodes analytiques sont effectuées sur des matières premières cellulaires, lors d’essais en cours
de procédé et dans le cadre d’essais de conformité des produits, d’études de comparabilité et d’essais de
stabilité. Ces méthodes analytiques servent à évaluer les attributs associés aux critères de qualité des
produits et aux contrôles de fabrication (contrôles en cours de procédé) et sont effectuées pour établir
l’identité, la pureté, la numération cellulaire, la viabilité, l’efficacité thérapeutique et la stabilité dans
toutes les phases de l’étude clinique et de la commercialisation. Les attributs qualité sont utilisés pour
s’assurer que seuls des lots de produits conformes aux spécifications définies sont libérés. Les attributs
qualité sont également utilisés pour les essais de stabilité et les objectifs d’établissement de tendances,
ainsi qu’en tant qu’indicateurs en cours de procédé.
Les méthodes analytiques favorisent également le développement de nouveaux produits de thérapie
cellulaire en fournissant un aperçu des mécanismes d’action biologique et en facilitant la recherche et le
développement qui font progresser la fabrication. De plus, les méthodes analytiques servent à évaluer
et comparer les produits de thérapie cellulaire de différents lots qui ont, par exemple, été produits des
jours différents, à différents emplacements et suivant divers procédés de fabrication.
Le mesurage quantitatif d’un produit de thérapie cellulaire est un véritable défi en raison de la nature
complexe et hautement dynamique des cellules et échantillons cellulaires viables, de la sensibilité
variable des types de cellules et des étapes de traitement, d’un manque de connaissances dans le
domaine de la biologie cellulaire fondamentale et du grand nombre de paramètres associés aux
procédés de biotraitement et de mesure. La variabilité biologique complique encore les mesurages.
De plus, les échantillons de différents donneurs peuvent avoir différentes sensibilités aux étapes de
traitement, d’où la nécessité accrue de contrôles en cours de procédé lors du procédé de mesure. Ainsi,
les méthodes analytiques sont essentielles pour évaluer les produits de thérapie cellulaire ainsi que les
matières premières cellulaires et les intermédiaires, bien que les critères de performance spécifiques
puissent être différents de ceux des produits de thérapie cellulaire finis.
Le présent document fournit une approche générale pour concevoir des méthodes analytiques adaptées
à l’usage prévu permettant de mesurer et d’évaluer les attributs qualité d’un produit de thérapie
cellulaire. Certains aspects du présent document peuvent également être applicables aux essais et à
la caractérisation de cellules utilisées dans les virus, l’exosome, et à la production d’anticorps. Le
procédé général de sélection et de conception de méthodes analytiques adaptées à l’usage prévu peut
être appliqué au matières premières cellulaires, aux intermédiaires, aux produits cellulaires finis, aux
cellules de contrôles, aux cellules nourricières et aux cellules utilisées lors des analyses (par exemple,
cellules cibles). Il fournit également des approches générales pour comprendre, réduire au minimum
et surveiller les sources de variabilité. Les niveaux acceptables d’exactitude et de fidélité sont orientés
par les implications biologiques du résultat de mesure et par les contraintes pratiques du procédé de
mesure.
Le présent document fournit également des considérations générales pour définir les spécifications
pour les essais d’un produit de thérapie cellulaire fini. Des considérations générales sont également
spécifiées pour établir les méthodes analytiques et les stratégies analytiques (y compris les approches
par matrice de méthodes analytiques) pour les catégories courantes d’attributs qualité critiques
(CQA) (c’est-à-dire, les attributs utilisés pour établir l’identité, la numération cellulaire, la pureté ou
l’impureté, l’efficacité thérapeutique ou l’activité biologique, la viabilité, la stérilité, la stabilité et le
profil de maturation).
Le présent document a été élaboré pour donner davantage de recommandations techniques sur
la caractérisation cellulaire et décrit spécifiquement les approches de développement stratégique
de méthodes analytiques pour la caractérisation et les essais de produits de thérapie cellulaire
(voir l’Annexe A pour la représentation schématique des concepts présentés dans le présent document).
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NORME INTERNATIONALE ISO 23033:2021(F)
Biotechnologie — Méthodes analytiques — Exigences
et considérations générales pour les essais et la
caractérisation de produits de thérapie cellulaire
1 Domaine d'application
Le présent document fournit les exigences générales applicables aux essais de produits de thérapie
cellulaire à usage humain.
Il fournit également des considérations applicables à la caractérisation de produits de thérapie
cellulaire, y compris les approches de sélection et de conception de méthodes analytiques adaptées à
l’usage prévu.
Ces considérations peuvent être utilisées pour établir les attributs qualité critiques d’un produit de
thérapie cellulaire.
Le présent document est applicable aux matières premières cellulaires (y compris celles des produits
d’ingénierie tissulaire) et aux intermédiaires des produits de thérapie cellulaire.
Le présent document n’est pas applicable aux tissus utilisés pour la transplantation.
2 Références normatives
Le présent document ne contient aucune référence normative.
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse https:// www .electropedia .org/
3.1
critères d’acceptation
limites, gammes ou autres attributs numériques, ou variables satisfaisant aux exigences de performance
prédéfinies pour les essais décrits
3.2
agent adventice
micro-organisme introduit accidentellement dans le procédé de fabrication
Note 1 à l'article: Les micro-organismes peuvent comprendre les bactéries, les champignons, les mycoplasmes
ou spiroplasmes, les mycobactéries, les rickettsies, les protozoaires, les parasites, les agents responsables de
l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) et les virus.
Note 2 à l'article: Les agents adventices sont un sous-ensemble d’impureté pour un produit de thérapie cellulaire
(3.15).
3.3
méthode analytique
mode opératoire d’examen pour mesurer ou évaluer qualitativement ou quantitativement la présence,
la quantité ou l’activité fonctionnelle d'une entité cible (l’analyte)
3.4
profil analytique cible
ATP
objectif prédéfini qui stipule les critères de performance (3.34) d’une méthode d’essai (3.52)
Note 1 à l'article: L’ATP indique la qualité requise des résultats produits par une méthode d’essai (3.52).
3.5
matériau auxiliaire
AM
matériau qui entre en contact avec le produit cellulaire ou tissulaire pendant le traitement cellulaire,
mais qui n’est pas destiné à faire partie de la formulation du produit fini
Note 1 à l'article: Les AM excluent les consommables non biologiques (par exemple, flacons de culture tissulaire,
sacs, tubes, pipettes, aiguilles) et tout autre article en plastique qui entrent en contact avec la cellule ou le tissu,
mais comprennent les consommables qui peuvent contenir un composant biologique (par exemple, boîtes
revêtues ou billes).
Note 2 à l'article: Les AM excluent les cellules nourricières (cellules qui sont utilisées lors du procédé de
fabrication mais qui ne font pas partie de la matière première cellulaire).
Note 3 à l'article: Dans certains cas, les AM sont décrits comme des matières premières.
[SOURCE: ISO/TS 20399‑1:2018, 3.1, modifié — La Note 2 a été restreinte à l’exclusion des cellules
nourricières et l’exemple a été ajusté en conséquence.]
Note 4 à l'article: Pour les besoins du présent document, la formulation du produit fini est un produit de thérapie
cellulaire (3.15).
Note 5 à l'article: La nature des matériels biologique et synthétique ainsi que leur impact sur les cellules peuvent
être très complexes. Ainsi, il serait faux de supposer qu’un matériel synthétique est moins variable ou complexe
qu’un matériel biologique.
3.6
masse surfacique
numération cellulaire (3.14) de cellules adhérentes sur une surface, généralement exprimée
en nombre de cellules par unité de surface
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.4]
3.7
matrice de méthodes analytiques
série d’au moins deux méthodes analytiques (3.3) complémentaires pour mesurer différents aspects
d’un attribut qualité (3.38)
3.8
attribut
propriété ou caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.5]
3.9
composant attribut
grandeur (3.39) utilisée pour obtenir un attribut qualité (3.38)
2 © ISO 2021 – Tous droits réservés
3.10
activité biologique
aptitude ou capacité spécifique du produit à atteindre un effet biologique défini
Note 1 à l'article: L’activité biologique est potentiellement modifiée par des stimulations telles que les stimuli
chimiques, physiques ou mécaniques, ainsi que d’autres variations environnementales et temporelles.
3.11
propriété biologique
phénomène biologique analysé pour évaluer l’attribut qualité (3.38)
3.12
étalonnage
opération qui permet, dans des conditions spécifiées, au cours d’une première étape, d’établir un lien
entre la grandeur (3.39) associée aux incertitudes de mesure fournies par les étalons de mesure et les
indications correspondantes associées aux incertitudes de mesure et, dans une seconde étape, d'utiliser
ces informations pour établir un lien afin d'obtenir un résultat de mesure à partir d’une indication
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 2.39, modifié — Les notes ont été supprimées.]
3.13
concentration cellulaire
numération cellulaire (3.14) par volume
Note 1 à l'article: Généralement utilisée pour les cellules en suspension.
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.6]
3.14
numération cellulaire
nombre exact de cellules
Note 1 à l'article: La numération cellulaire est généralement exprimée sous forme de concentration cellulaire
(3.13) ou de masse surfacique (3.6).
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.7]
3.15
produit de thérapie cellulaire
produit contenant des cellules comme substance active
[SOURCE: ISO/TS 20399‑1:2018, 3.5, modifié — L’exemple a été supprimé.]
Note 1 à l'article: Des exemples de produit de thérapie cellulaire sont les suivants:
a) un produit médical de thérapie cellulaire;
b) un produit d’ingénierie tissulaire.
3.16
matière première cellulaire
matériel cellulaire vivant et fonctionnel présent au début d’un procédé de fabrication d’un produit de
thérapie cellulaire (3.15)
Note 1 à l'article: D’autres types de matières premières sont également pertinents pour les produits de thérapie
cellulaire (3.15).
3.17
matériau de référence certifié
matériau de référence caractérisé par une procédure métrologiquement valide applicable à une ou
plusieurs propriétés spécifiées et accompagné d’un certificat du MR qui indique la valeur de la propriété
spécifiée, son incertitude associée, et une expression de la traçabilité métrologique
[SOURCE: Guide ISO 33:2015, 3.2]
3.18
comparable
conclusion selon laquelle les produits ont des attributs qualité (3.38) hautement similaires avant et
après avoir modifié le procédé de fabrication et l’innocuité ou l’efficacité, y compris l’immunogénicité
du produit médicamenteux, n’a pas subi d’impacts négatifs
Note 1 à l'article: Cette conclusion peut reposer sur une analyse de l’attribut qualité (3.38) du produit. Dans
certains cas, les données cliniques ou non cliniques peuvent influencer la conclusion.
3.19
contaminant
matériau introduit de manière adventive, non destiné à faire partie du procédé de fabrication de la
substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux
Note 1 à l'article: Les matériaux introduits de manière adventive peuvent être, par exemple, les espèces chimiques,
biochimiques ou microbiennes.
3.20
attribut qualité critique
CQA
propriété ou caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique destinée à se situer
dans une limite, gamme ou répartition appropriée pour assurer la qualité souhaitée et la conformité
d’un produit
Note 1 à l'article: Le CQA est généralement associé à l’efficacité et l’innocuité cliniques du produit.
3.21
produit de thérapie cellulaire fini
produit de thérapie cellulaire (3.15) formulé pour être administré à des sujets humains
3.22
adapté à l'usage prévu
adéquation à l'usage prévu
conforme aux exigences préétablies pour un usage prévu (3.26)
[SOURCE: ISO 20387:2018, 3.24, modifié — La note a été supprimée.]
3.23
impureté
tout composant présent dans le produit, qui n’est pas le produit souhaité, une substance associée au
produit ou un excipient, y compris les composants tampons
Note 1 à l'article: Une impureté peut être associée soit au procédé soit au produit.
3.24
matériau de référence interne
matériau ou substance non certifié, fourni par un laboratoire, présentant une ou plusieurs valeurs de
propriétés suffisamment homogènes et bien définies pour l’utiliser selon l’usage prévu (3.26)
Note 1 à l'article: L’utilisation de matériaux de référence internes peut comprendre, entre autres, la validation
(3.54), l’étalonnage (3.12), la surveillance de la comparabilité ainsi que les évaluations de l’efficacité thérapeutique
(3.36) et du procédé.
4 © ISO 2021 – Tous droits réservés
[SOURCE: ISO 16140‑1:2016, 2.32, modifié — «dans un mode opératoire de validation» remplacé par
«selon l’usage prévu», note ajoutée.]
3.25
qualification de l’installation
QI
établissement, par des preuves objectives, que tous les aspects clés de l’installation de l’équipement du
procédé et du système auxiliaire sont conformes à la spécification (3.50) approuvée par le fabricant et
que les recommandations du fournisseur de l’équipement sont correctement prises en compte
3.26
usage prévu
finalité
utilisation à laquelle un produit, un procédé ou un service est destiné, conformément à la spécification
(3.50), aux instructions et/ou aux informations fournies par le fabricant ou l’utilisateur
[SOURCE: Guide ISO/IEC 63:2019, 3.4, modifié — nouveau terme ajouté à la définition, ainsi que «et/» et
«ou l’utilisateur»; «et» remplacé par «ou».]
3.27
intermédiaire
matériau dans le procédé de fabrication qui est nominalement situé entre deux opérations de base
3.28
fidélité intermédiaire
fidélité (3.37) de mesure selon un ensemble de conditions de fidélité intermédiaire
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 2.23, modifié — «de mesure» a été supprimé du terme, note
supprimée.]
Note 1 à l'article: La condition de fidélité intermédiaire désigne un ensemble de conditions qui comprend le même
mode opératoire de mesure, le même lieu et des mesurages répétés sur le même objet ou des objets similaires
pendant une période de temps étendue, mais peut comprendre d’autres conditions que l’on fait varier (par
exemple, analyste ou instrument).
3.29
limite de détection
quantité minimale d’analyte dans un échantillon (3.46) qui peut être détectée mais pas nécessairement
quantifiée sous forme de valeur exacte
3.30
limite de quantification
concentration minimale d’analyte dans un échantillon (3.46) qui peut être quantitativement déterminée
avec une fidélité (3.37) et une exactitude appropriées
Note 1 à l'article: La limite de quantification est un paramètre de méthodes analytiques quantitatives pour les
faibles concentrations de composés dans les matrices d’échantillons et est utilisée en particulier pour déterminer
les impuretés (3.23) et/ou les produits de dégradation.
3.31
cible de mesure
objectif prévu du mesurage
Note 1 à l'article: Une cible de mesure peut désigner une caractéristique ou des caractéristiques complexes de
cellules qui donnent des informations sur le statut ou la qualité cellulaire. Le terme est complémentaire au terme
«analyte» ou «mesurande» dans les cas où l’utilisation de ces termes est inappropriée ou impossible.
3.32
propriété qualitative
propriété d’un phénomène, d’un corps ou d’une substance, que l’on ne peut pas exprimer quantitativement
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 1.30, modifié — Les notes et les exemples ont été supprimés.]
Note 1 à l'article: La propriété qualitative d’une cible de mesure peut être décrite mais pas quantifiée avec une
grandeur.
3.33
qualification opérationnelle
QO
établissement, par des preuves objectives, de limites et niveaux d’action qui font qu’une méthode
analytique (3.3) satisfait à toutes les exigences prédéterminées
3.34
critères de performance
fonctionnalité et comportement requis de la méthode d’essai (3.52)
3.35
qualification des performances
QP
établissement, par des preuves objectives, que la méthode analytique (3.3), dans des conditions prévues,
satisfait systématiquement à toutes les exigences prédéterminées
3.36
efficacité thérapeutique
mesure de l’activité biologique (3.10) par une méthode analytique (3.3) quantitative appropriée, d’après
l’attribut (3.8) du produit qui est associé aux propriétés biologiques (3.11) correspondantes
3.37
fidélité
étroitesse de l’accord entre les indications ou les valeurs de grandeur (3.39) mesurées obtenues par des
mesurages répétés du même objet ou d’objets similaires dans des conditions spécifiées
Note 1 à l'article: La fidélité est en général exprimée numériquement par des caractéristiques telles que l'écart‑
type, la variance ou le coefficient de variation dans les conditions spécifiées.
Note 2 à l'article: Les «conditions spécifiées» peuvent être, par exemple, des conditions de répétabilité, des
conditions de fidélité intermédiaire ou des conditions de reproductibilité.
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 2.15, modifié — Le terme «fidélité de mesure» a été supprimé. Les
Notes 3 et 4 ont été supprimées.]
Note 3 à l'article: La valeur de grandeur (3.39) mesurée désigne la valeur de grandeur (3.39) représentant un
résultat de mesure.
3.38
attribut qualité
propriété ou caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique qui est un indicateur de
la qualité
3.39
grandeur
propriété d’une substance, que l’on peut exprimer quantitativement sous forme d'un nombre et d'une
référence
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 1.1, modifié — Les notes, l’exemple et «d’un phénomène, d’un corps
ou» ont été supprimés.]
6 © ISO 2021 – Tous droits réservés
3.40
matériau de référence
matériau suffisamment homogène et stable en ce qui concerne des propriétés spécifiées, qui a été
préparé pour être adapté à son utilisation prévue pour un mesurage ou pour l’examen de propriétés
qualitatives (3.32)
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 5.13, modifié — Les notes et les exemples ont été supprimés.]
3.41
répétabilité
fidélité (3.37) de mesure selon un ensemble de conditions de répétabilité
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 2.21, modifié — Le terme «répétabilité de mesure» a été supprimé.]
Note 1 à l'article: Les conditions de répétabilité d’un mesurage désignent la condition d’un mesurage, dans un
ensemble de conditions qui comprennent le même mode opératoire de mesure, les mêmes opérateurs, le même
système de mesure, les mêmes conditions de fonctionnement et le même lieu, ainsi que des mesurages répétés
sur le même objet ou des objets similaires pendant une courte période de temps.
3.42
échantillon représentatif
échantillon (3.46) représentant/reflétant exactement les attributs (3.8) du système
Note 1 à l'article: Généralement destiné à fournir des informations sur le système, il sert souvent de référence
pour prendre les décisions sur le système ou sa production.
3.43
reproductibilité
fidélité (3.37) de mesure selon un ensemble de conditions de reproductibilité
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 2.25, modifié — La note et le terme «reproductibilité de mesure» ont
été supprimés.]
Note 1 à l'article: Les conditions de reproductibilité d'un mesurage désignent la condition d’un mesurage, dans
un ensemble de conditions qui comprennent des lieux, des opérateurs et des systèmes de mesure différents, ainsi
que des mesurages répétés sur le même objet ou des objets similaires
3.44
robustesse
mesure de la capacité d’une méthode d’essai (3.52) à demeurer non affectée par des variations faibles
mais délibérées des paramètres de la méthode et à fournir une indication de sa fiabilité pendant une
utilisation normale
3.45
fiabilité
degré de reproductibilité (3.43) de résultats d’essai obtenus par l’analyse d’échantillons (3.46) identiques
dans plusieurs conditions d’essai normales
Note 1 à l'article: Les conditions d’essai normales peuvent comprendre, par exemple: différents laboratoires,
différents analystes, différents instruments, différents lots de réactifs, différents jours d’analyse, différentes
durées, différentes températures, etc.
3.46
échantillon
une ou plusieurs portions prélevées d'un système
3.47
sensibilité
quotient de la variation d’une indication d’un système de mesure par la variation correspondante d’une
valeur d’une grandeur (3.39) mesurée
[SOURCE: Guide ISO/IEC 99:2007, 4.12, modifié — Les notes et le terme «sensibilité d’un système de
mesure» ont été supprimés.]
3.48
spécificité
caractéristique d’une méthode d’essai (3.52) qui exprime qualitativement et quantitativement son
aptitude à détecter ou déterminer un analyte individuel sans interférences de la part des espèces
connexes
Note 1 à l'article: La spécificité augmente avec la sensibilité (3.47) et la quantité de l’analyte, et diminue avec une
sensibilité croisée et des quantités d’espèces connexes croissantes et des effets perturbateurs plus importants.
3.49
durée de validité
période de temps spécifique pendant laquelle un produit de thérapie cellulaire (3.15) peut rester adapté
à son usage prévu (3.26)
3.50
spécification
liste d’essais, de références aux modes opératoires analytiques et de critères d’acceptation (3.1)
appropriés qui devraient être remplis pour démontrer l’aptitude à l’usage prévu (3.26)
[SOURCE: ISO/TS 20399‑1:2018, 3.9, modifié — «Définition de l’usage prévu» a été remplacé par «usage
prévu».]
3.51
stabilité
caractéristique d’un matériel, lorsqu’il est entreposé dans des conditions spécifiées, à conserver une ou
des valeur(s) de propriété(s) donnée(s) dans des limites spécifiées pour une période de temps spécifiée
[SOURCE: ISO/TS 20399-1:2018, 3.10]
3.52
méthode d’essai
mode opératoire technique utilisé avec une méthode analytique (3.3) spécifiée
3.53
cellules thérapeutiques
cellules, dans un produit thérapeutique, requises pour conférer l’effet thérapeutique
Note 1 à l'article: Parfois appelées substance cellulaire active.
3.54
validation
confirmation par des preuves objectives que les exigences pour une utilisation spécifique ou une
application prévue ont été satisfaites
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.8.13, modifié — Les notes ont été supprimées.]
3.55
vérification
confirmation par des preuves objectives que les exigences spécifiées ont été satisfaites
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.8.12, modifié — Les notes ont été supprimées.]
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3.56
cellules viables
cellules, dans un échantillon (3.46), dont l’attribut (3.8) d’être vivantes (par exemple, métaboliquement
actives, capables de reproduction, en possession d’une membrane cellulaire intacte ou capable de
rétablir ces fonctions) est défini d’après l’usage prévu (3.26)
[SOURCE: ISO 20391-1:2018, 3.29]
4 Matières premières cellulaires
La provenance et le biotraitement des cellules peuvent avoir des effets significatifs sur les attributs
qualité des produits de thérapie cellulaire. Cela est dû à la variabilité entre les donneurs et aux
différentes conditions de statut cellulaire de la matière première cellulaire.
Il convient de fournir des informations sur les matières premières cellulaires susceptibles d’avoir un
effet sur la conception des méthodes analytiques et sur l’évaluation des données obtenues. Il convient
de faire figurer au moins les informations suivantes:
a) le formulaire de consentement pour les données et les matières des donneurs humains;
b) les antécédents médicaux du donneur et les résultats des méthodes analytiques effectuées sur le
donneur pour la détection d’infections virales et microbiennes.
NOTE 1 Les informations sur la provenance des cellules ne sont pas exhaustives. Par exemple, selon
l’application spécifique, une documentation pour le suivi et le traçage de la matière première cellulaire peut être
mise à disposition.
Il convient de consigner les aspects liés à l’historique de biotraitement des cellules. La documentation
sur l’historique de culture cellulaire peut inclure:
1) l’origine tissulaire des cellules collectées;
2) le site anatomique d’isolement;
3) la méthode de collecte utilisée pour l’isolement des cellules;
4) le nombre de doublements de population, le nombre de passages et la durée totale de culture;
5) les matériaux auxiliaires utilisés (par exemple, milieux) et les matériaux supports;
6) les résultats des méthodes analytiques pour évaluer les attributs utilisés afin d'établir l’identité;
7) les résultats des méthodes analytiques sur les agents adventices (contaminants);
8) l’historique de conservation (par exemple, congélation-décongélation);
9) pour les cellules développées, des informations supplémentaires telles que la densité
d’ensemencement et le pourcentage de confluence au moment du repiquage;
10) les résultats des essais du caryotype (pour le genre et la perte de chromosomes).
Il convient de spécifier une méthode d’essai assurant la biosécurité.
NOTE 2 Les substances infectieuses ou les substances toxiques dans les cellules peuvent affecter la biosécurité
de la personne effectuant les méthodes analytiques.
Il convient que la personne ou l’organisme effectuant les études analytiques connaisse les codes
de déontologie, législations et réglementations nationaux, régionaux et internationaux approuvés
applicables à la matière première cellulaire.
[15]
NOTE 3 Des exemples de réglementations applicables comprennent la directive 2004/23/CE , la
[16] [17]
directive 2006/17/CE , et la directive 2006/86/EC de la Commission européenne.
5 Conception de méthodes analytiques adaptées à l’usage prévu pour évaluer
des attributs qualité
5.1 Concepts généraux
Il convient de décrire les produits de thérapie cellulaire à l’aide d’un ensemble d’attributs (propriétés)
utiles pour:
a) assurer la qualité (innocuité et efficacité);
b) définir des spécifications pour le produit; et
c) établir l’identité.
Ces attributs sont souvent appelés attributs qualité critiques (CQA) et sont idéalement en corrélation
avec le résultat clinique prévu, le mécanisme d’action (MOA) ou l’innocuité du produit. Il convient
que la caractérisation d’attributs qualité pour un produit de thérapie cellulaire donné soit effectuée
en appliquant des méthodes analytiques confirmées comme étant adaptées à l'usage prévu. Si ces
méthodes analytiques sont utilisées comme méthodes d’essai de routine pour la fabrication du produit
de thérapie cellulaire, il convient de les valider.
Il convient que les CQA pour un produit de thérapie cellulaire comprennent un ensemble d’attributs
qualité associés à:
1) l’identité;
2) la numération cellulaire;
3) la viabilité cellulaire;
4) la pureté ou l’impureté;
5) l’efficacité thérapeutique ou l’activité biologique correspondante;
6) la stabilité;
7) la qualité microbiologique.
NOTE 1 Chaque produit de thérapie cellulaire a généralement son propre ensemble de CQA en fonction de
l’usage prévu et/ou du MOA des produits. Cela est dû au fait que les produits de thérapie cellulaire sont des
mélanges complexes, dynamiques et souvent hétérogènes de cellules viables et non viables, de dérivés de cellules
(par exemple, exosomes et cytokines) et de substances actives et/ou inactives.
En pratique, les CQA sont définis à partir de recherches et de développements poussés ainsi que de
données précliniques et cliniques sur les attributs qualité. Il convient de clarifier les méthodes
analytiques sur la caractérisation du produit de thérapie cellulaire pendant le développement du
produit. Souvent, la nature critique d’un attribut qualité n’est pas confirmée tant que les données
cliniques n’établissent pas la pertinence de l’attribut qualité pour le résultat du patient. Les études de
comparabilité destinées à évaluer l’impact des modifications du procédé sur l’innocuité et la qualité du
produit peuvent également amener à revoir les CQA et leur mode d’application.
L’identification des attributs qualité pertinents requiert souvent l’application d’une approche par les
risques pour s’assurer que la liste des attributs à évaluer est réalisable et pertinente. Les méthodes
analytiques sont censées évoluer pendant le programme de développement et sont sans cesse clarifiées
pour tenir compte des nouvelles connaissances tout au long du cycle de vie du produit (voir Annexe A).
NOTE 2 Pour les besoins du présent document, les attributs décrivant un produit de thérapie cellulaire sont
appelés attributs qualité, tout en sachant que, dans certains cas, ces attributs qualité peuvent être confirmés
comme étant critiques pendant le développement du produit.
Les essais de produits et le développement d’une stratégie d’essai permettent de contrôler le procédé de
fabrication et de sa conformité (voir Annexe A).
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Les essais peuvent être effectués tout au long du procédé de fabrication, y compris lors de la production
...
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