ISO 10993-17:2002

NORME ISO
INTERNATIONALE 10993-17
Première édition
2002-12-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux —
Partie 17:
Établissement des limites admissibles des
substances relargables
Biological evaluation of medical devices —
Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances

Numéro de référence
©
ISO 2002
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Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction.vi
1 Domaine d'application .1
2 Référence normative .1
3 Termes et définitions.1
4 Principes généraux.5
5 Détermination des prises tolérables (PT) pour des substances relargables spécifiques .7
5.1 Généralités .7
5.2 Considérations d’exposition pour le calcul des PT .7
5.3 Collecte et évaluation des données.8
5.4 Détermination de la PT pour les seuils critiques de substances ne provoquant pas de cancer.9
5.5 Détermination de la PT pour les seuils critiques de substances provoquant le cancer .11
5.6 Détermination des niveaux de contact tolérables (NCT).12
5.7 Évaluation des risques dus aux mélanges .14
6 Calcul de l’exposition tolérable (ET).14
6.1 Généralités .14
6.2 Population exposée.15
6.3 Calcul du coefficient d’utilisation à partir des conditions d’utilisation prévues .15
6.4 Exposition tolérable .17
7 Étude de faisabilité .17
8 Évaluation du bénéfice.18
9 Limites admissibles.18
10 Exigences de rapport .18
Annexe A (informative) Hypothèses types pour les paramètres biologiques .19
Annexe B (informative) Évaluation des risques pour les mélanges des substances relargables .22
Annexe C (informative) Conversion des limites admissibles relatives à l'exposition systémique et au
contact de la surface du corps en dose maximale pour le patient provenant d'un dispositif
médical.23
Annexe D (informative) Rapport d'analyse des risques.25
Bibliographie.26

Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du comité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales, en
liaison avec l'ISO participent également aux travaux. L'ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI,
Partie 3.
La tâche principale des comités techniques est d'élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication
comme Normes internationales requiert l'approbation de 75 % au moins des comités membres votants.
L'attention est appelée sur le fait que certains des éléments de la présente partie de l'ISO 10993 peuvent faire
l'objet de droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable de
ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L'ISO 10993-17 a été élaborée par le comité technique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs
médicaux.
L'ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général Évaluation biologique des dispositifs
médicaux:
 Partie 1: Évaluation et essais
 Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
 Partie 3: Essais concernant la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
 Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
 Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité in vitro
 Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
 Partie 7: Résidus de stérilisation à l’oxyde d’éthylène
 Partie 8: Sélection et qualification des matériaux de référence utilisés pour les essais biologiques
 Partie 9: Cadre pour l’identification et la quantification des produits potentiels de dégradation
 Partie 10: Essais d’irritation et d’hypersensibilité retardée
 Partie 11: Essais de toxicité systémique
 Partie 12: Préparation des échantillons et matériaux de référence
 Partie 13: Identification et quantification de produits de dégradation de dispositifs médicaux à base de
polymères
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 Partie 14: Identification et quantification des produits de dégradation des céramiques
 Partie 15: Identification et quantification des produits de dégradation issus des métaux et alliages
 Partie 16: Conception des études toxicocinétiques des produits de dégradation et des substances relargables
 Partie 17: Établissement des limites admissibles des substances relargables
 Partie 18: Caractérisation chimique des matériaux
Les parties à venir traiteront d’autres aspects en rapport avec les essais biologiques.
Pour les besoins de la présente partie de l’ISO 10993, l’annexe CEN concernant les Directives du Conseil
européen a été supprimée.
Introduction
La détermination de l’aptitude à l'emploi d’un dispositif médical pour une utilisation donnée suppose que le risque
identifié soit compensé par un bénéfice clinique pour le patient. Parmi les risques à prendre en considération, il y a
ceux liés à une exposition à des substances relargables provenant des dispositifs médicaux.
Les risques liés à l’exposition à des substances relargables dangereuses sont contrôlés en identifiant ces
substances relargables, en quantifiant les risques qui y sont associés et en maintenant l’exposition à des niveaux
tolérables. La présente partie de l’ISO 10993 propose une méthode permettant de calculer des niveaux tolérables
maximaux, à partir des données existantes sur les risques pour la santé. Les limites admissibles peuvent être
fondées sur les risques pour la santé pouvant être systémiques ou locaux, immédiats ou retardés et vont, par ordre
de gravité, des effets indésirables localisés mineurs aux risques mortels. Il est prévu d’obtenir ces limites
admissibles grâce à la présente partie de l’ISO 10993, utilisée par des toxicologues ou autres personnes bien
informées et expérimentées, pouvant prendre des décisions en connaissance de cause en se basant sur les
données scientifiques disponibles et sur une connaissance des dispositifs médicaux.
Les limites admissibles qui en découlent peuvent être utilisées de manière très étendue. En plus d’une utilisation
par l’ISO, les autres organismes de normalisation, les agences gouvernementales, les organismes réglementaires
et les autres utilisateurs chargés d’établir les limites admissibles comme normes ou règlements, les fabricants et
les transformateurs peuvent utiliser les limites admissibles qui en découlent pour optimiser les procédés et faciliter
le choix des matériaux afin de protéger la santé du patient. Là où les risques associés à l’exposition à des
substances relargables particulières sont inadmissibles, la présente partie de l’ISO 10993 peut servir à qualifier
d'autres matériaux ou procédés.

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NORME INTERNATIONALE ISO 10993-17:2002(F)

Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Partie 17:
Établissement des limites admissibles des substances relargables
1 Domaine d'application
La présente partie de l’ISO 10993 définit une méthode à mettre en œuvre afin de déterminer des limites
admissibles pour les substances relargables dans des dispositifs médicaux. Elle est destinée à servir à
l’élaboration d’autres normes et à évaluer des limites appropriées là où il n’existe pas de norme. Elle décrit un
procédé systématique grâce auquel des risques identifiés liés à des substances toxiques dangereuses dans les
dispositifs médicaux peuvent être quantifiés.
La présente partie de l’ISO 10993 ne s’applique pas aux dispositifs avec lesquels les patients ne sont pas en
contact (équipements pour diagnostics in vitro, par exemple).
Il est possible d’être exposé à une substance chimique particulière provenant d’autres sources, comme la
nourriture, l’eau et l’air. La présente partie de l’ISO 10993 ne traite pas de l’éventualité d’une exposition à de telles
sources.
2 Référence normative
Le document normatif suivant contient des dispositions qui, par suite de la référence qui y est faite, constituent des
dispositions valables pour la présente partie de l'ISO 10993. Pour les références datées, les amendements
ultérieurs ou les révisions de ces publications ne s’appliquent pas. Toutefois, les parties prenantes aux accords
fondés sur la présente partie de l'ISO 10993 sont invitées à rechercher la possibilité d'appliquer l’édition la plus
récente du document normatif indiqué ci-après. Pour les références non datées, la dernière édition du document
normatif en référence s’applique. Les membres de l'ISO et de la CEI possèdent le registre des Normes
internationales en vigueur.
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais
3 Termes et définitions
Pour les besoins de la présente partie de l'ISO 10993, les termes et définitions donnés dans l’ISO 10993-1 ainsi
que les suivants s'appliquent.
3.1
limite admissible
LA
quantité la plus grande d’une substance relargable considérée comme acceptable sur une base quotidienne,
lorsque son absorption par l’organisme se fait par l'exposition de ce dernier à un dispositif médical.
NOTE Les limites admissibles s’expriment en dose par patient pour chaque période d'exposition. L'unité utilisée est la
masse par unité de temps, par exemple en milligrammes par jour. Ces doses correspondent à un niveau de risque tolérable
pour les dispositifs médicaux dans les conditions d’utilisation prévues.
3.2
coefficient de bénéfice
CB
coefficient numérique qui tient compte du bénéfice pour la santé du (des) dispositif(s) médical (médicaux)
contenant les substances relargables en question
3.3
coefficient d’exposition concomitante
CEC
coefficient numérique rendant compte de l’exposition du patient à un grand nombre de dispositifs médicaux
contenant la même substance relargable
NOTE Ce coefficient permet d’ajuster le produit de prise tolérable (PT) par la masse corporelle à la baisse.
3.4
valeur par défaut
valeur à utiliser, en l’absence de données, pour une incertitude ou autre coefficient entrant dans le calcul de la
limite admissible
3.5
atteinte à la santé
lésion physique et/ou atteinte à la santé
3.6
bénéfice pour la santé
probabilité de maintenir ou d’améliorer l’état de santé
3.7
danger pour la santé
source potentielle d’atteinte à la santé
3.8
risque pour la santé
combinaison de la probabilité de voir un danger pour la santé se réaliser et du degré de gravité de celui-ci
3.9
analyse du risque pour la santé
utilisation des informations disponibles pour identifier les dangers pour la santé et estimer les risques pour la santé
3.10
substance relargable
substance chimique extraite du dispositif médical sous l'action de l’eau ou d’autres liquides utilisés avec le
dispositif en question
EXEMPLE Ceux-ci peuvent inclure des additifs, des résidus de produits stérilisants, des résidus du procédé, des produits
de dégradation, des solvants, des plastifiants, des lubrifiants, des catalyseurs, des stabilisateurs, des antioxydants, des
colorants, des opacifiants, des produits de charge et des monomères, entre autres.
3.11
niveau le plus bas d’effet indésirable observé
NPBEIO
concentration ou quantité la plus faible d’une substance découverte par expérience ou par observation qui
provoque une modification indésirable décelable de la morphologie, des capacités fonctionnelles, de la croissance,
du développement ou de la durée de vie de l’organisme cible dans des conditions d’exposition définies
NOTE Les modifications de la morphologie, des capacités fonctionnelles, de la croissance, du développement ou de la
durée de vie de l’organisme cible peuvent être décelées et jugées comme n’étant pas indésirables.
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3.12
niveau d’irritation minimal
NIM
quantité d’une substance relargable qui irrite le patient de façon minimale
NOTE Il est normalement exprimé en milligrammes, bien qu’il soit parfois exprimé en milligrammes par millilitre, auquel cas
sa valeur doit être multipliée par le volume utilisé (millilitres) afin d’obtenir la masse (milligrammes).
3.13
coefficient de correction
CC
produit mathématique des coefficients d’incertitude CI , CI et CI
1 2 3
3.14
exposition multiple
exposition multiple, simultanée ou non, d’un patient à des dispositifs contenant la même substance relargable
3.15
niveau de non-irritation
NNI
quantité la plus élevée d’une substance relargable qui n’irrite pas le patient
NOTE Il est normalement exprimé en milligrammes, bien qu’il soit parfois exprimé en milligrammes par millilitre, auquel
cas sa valeur doit être multipliée par le volume utilisé (millilitres) afin d’obtenir la masse (milligrammes).
3.16
niveau sans effet indésirable observé
NSEIO
concentration ou quantité la plus élevée d’une substance découverte par expérience ou par observation qui ne
provoque pas de modification indésirable décelable de la morphologie, des capacités fonctionnelles, de la
croissance, du développement ou de la durée de vie de l’organisme cible dans des conditions d’exposition définies
NOTE Les modifications de la morphologie, des capacités fonctionnelles, de la croissance, du développement ou de la
durée de vie de l’organisme cible, jugées comme n’étant pas indésirables, peuvent être décelées.
3.17
modélisation pharmacocinétique à base physiologique
modélisation PBPK
système de modélisation des effets biologiques qui tient compte des différences métaboliques et pharmaco-
cinétiques au sein des espèces d’animaux
NOTE Il convient d’utiliser des données de ce type chaque fois que cela est possible.
3.18
coefficient d’exposition proportionnelle
CEP
coefficient numérique rendant compte de l’exposition du patient à une substance relargable, compte tenu du fait
qu’un dispositif médical n’est généralement pas utilisé chaque jour pendant toute la catégorie d’exposition
considérée
NOTE Ce coefficient permet d’ajuster le produit de PT par la masse corporelle à la hausse.
3.19
utilisation répétée
utilisation d'un même dispositif, par un même patient, plusieurs fois, sans retraitement
3.20
sécurité
absence de risque inacceptable d’atteinte à la santé
3.21
utilisation simultanée
usage de plusieurs dispositifs par le même patient, en même temps
3.22
niveau de contact tolérable
NCT
exposition de contact tolérable à une substance relargable résultant du contact avec un dispositif médical
NOTE Il est généralement exprimé en milligrammes par centimètre carré de la surface du corps.
3.23
coefficient de correction du NCT
CC
NCT
produit mathématique des coefficients d’incertitude CI , CI et CI
4 5 6
3.24
exposition tolérable
ET
produit de la prise tolérable, de la masse corporelle et du coefficient d’utilisation
NOTE Elle est généralement exprimée en milligrammes par jour pour le patient.
3.25
prise tolérable
PT
évaluation de la prise quotidienne moyenne d’une substance sur une période donnée, exprimée par rapport à la
masse corporelle. Cette prise est considérée comme sans effet indésirable significatif sur la santé
NOTE Elle est généralement exprimée en milligrammes par kilogramme par jour. Elle fait partie de la détermination
générale des limites admissibles applicables à une substance relargable présente dans un dispositif médical.
3.26
risque tolérable
risque accepté dans un contexte donné qui se base sur les valeurs actuelles de la société
3.27
coefficient d’incertitude
CI
coefficient destiné à rendre compte des incertitudes inhérentes à l’estimation d’effets potentiels d’un produit
chimique sur des êtres humains, à partir des résultats obtenus sur des populations humaines ou des espèces de
substitution
3.28
coefficient d’utilisation
CU
coefficient numérique destiné à prendre en compte l’utilisation du dispositif en termes de fréquence d’emploi et
d’utilisation en association avec d’autres dispositifs médicaux, dont on peut raisonnablement penser qu'ils
produiront la même substance relargable
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4 Principes généraux
4.1 Le procédé de détermination des limites admissibles (voir Figure 1) pour une substance relargable identifiée
sur des dispositifs médicaux consiste en
a) l’évaluation du risque biologique associé à la substance relargable (voir article 5) par
 la collecte de données et la définition de seuils de santé critiques,
 la détermination des prises tolérables (PT) spécifiques à la voie d’entrée et à la durée d’exposition, et
 la détermination des niveaux de contact tolérables (NCT) si l’irritation est un seuil approprié;
b) la détermination de l’exposition tolérable (ET) du patient à la substance relargable (voir article 6) par
 la détermination de la masse corporelle (m ) appropriée du patient, et par
C
 la correction du produit de la prise tolérable et de la masse corporelle, en fonction du coefficient
d’utilisation d’un dispositif (CU);
c) la détermination de la faisabilité et l’application du bénéfice le cas échéant. Si l’évaluation de la faisabilité
détermine que l’ET est envisageable à la fois sur le plan technique et économique, celle-ci devient la limite
admissible. Dans l’éventualité où l’ET n’est pas envisageable sur le plan technique ou économique (voir
article 7), une modification supplémentaire de l’ET, d’après l’évaluation du bénéfice, doit être réalisée au cas
par cas afin d’établir la limite admissible (voir article 8).
4.2 Les personnes bien informées et expérimentées, pouvant prendre des décisions en connaissance de cause
en se basant sur les données scientifiques disponibles, doivent appliquer les exigences de la présente partie de
l’ISO 10993 par la mise en pratique d’un jugement professionnel. Ceci exige de l’expérience dans l’interprétation
des données toxicologiques et dans l’évaluation des risques toxicologiques des dispositifs médicaux, ainsi qu’une
connaissance de l’utilisation et du bénéfice des dispositifs médicaux et de la faisabilité à réaliser des limites
admissibles déterminées.
4.3 La sécurité des dispositifs médicaux exige l’absence d’un risque inacceptable pour la santé. Une analyse
des risques pour la santé liés à des substances relargables spécifiques permet d’établir des limites d’exposition
garantissant un degré de protection adéquat vis-à-vis de la santé, si jamais des substances relargables étaient
libérées à l’intérieur du corps pendant l’utilisation clinique du dispositif. Le degré de protection considéré comme
approprié dans une situation quelconque est fonction d’un certain nombre de facteurs, tels que la nature du risque
identifié, les possibilités pratiques de réduction des risques et l’ampleur du bénéfice lié à l’utilisation du dispositif
médical. L'évaluation de l’acceptabilité du risque pour la santé suppose donc qu’un certain nombre de facteurs
complexes soient étudiés et se compensent. La fiabilité de l’évaluation du risque est fonction de la qualité et de la
quantité des données évaluées.
4.4 Au sens le plus large, les substances relargables de dispositifs médicaux peuvent être introduites dans le
corps par différentes voies, depuis l’absorption cutanée jusqu’à l’application systémique directe, en passant par
l’ingestion et l’inhalation. De plus, les dispositifs peuvent être classés en trois catégories d’utilisation, en fonction de
leur durée d’utilisation. À chaque catégorie d’utilisation peuvent s’appliquer un grand nombre de limites, en fonction
des multiples voies d’exposition qui existent, comme spécifié dans l’ISO 10993-1. Par conséquent, la limite globale
admissible pour une substance relargable donnée peut renvoyer à trois composantes au maximum, une limite à
court terme, une limite prolongée et une limite à vie. Par ailleurs, chacune de ces limites doit pouvoir assurer une
protection contre des voies d’exposition multiples. À cette fin, les valeurs de prises tolérables (PT) sont calculées
individuellement pour chaque voie d’exposition à l’intérieur de chaque catégorie applicable. Par conséquent, il peut
exister plusieurs PT, chacune correspondant à une voie et à une catégorie d’utilisation donnée. Dans bien des cas,
les données toxicologiques peuvent être suffisamment cohérentes pour permettre de retenir la valeur de PT la plus
basse, correspondant à une catégorie d’utilisation ou à une voie d’entrée, comme la plus représentative des effets
toxicologiques de la substance relargable.
4.5 La première étape dans la détermination d’une limite admissible consiste à identifier une substance pouvant
présenter un risque pour la santé. Une fois un danger sélectionné, le procédé de détermination de la limite
admissible commence par la détermination des prises tolérables.
NOTE Les Normes internationales telles que l’ISO 14971 ou d’autres programmes d’identification des dangers peuvent
servir à identifier des résidus potentiellement dangereux.

Figure 1 — Méthode de détermination des limites admissibles des substances relargables
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5 Détermination des prises tolérables (PT) pour des substances relargables spécifiques
5.1 Généralités
L’étude des données toxicologiques fournit les informations nécessaires pour établir un «niveau sans effet
indésirable observé» (NSEIO). Les données sont ensuite étudiées avec un coefficient de correction pour des seuils
critiques ne concernant pas les cancers (voir 5.4) afin d'établir une valeur de prise tolérable appropriée. Le
coefficient de correction, tout comme l’approche quantitative, peuvent être appliqués en vue de déterminer la prise
tolérable à partir des données relatives au cancer (voir 5.5). Le coefficient de correction tient compte, entre autres,
du type, de la quantité et de la qualité des données évaluées, de la gravité du danger identifié, de l’incertitude
inhérente à l’évaluation de risques et du niveau de sécurité garanti qui semble approprié.
La nature du danger identifié doit être caractérisée par l’évaluation de la toxicité d’une substance, en termes de
types d’effets toxiques observés et de doses auxquelles les effets toxiques apparaissent à travers différentes voies
d’exposition.
5.2 Considérations d’exposition pour le calcul des PT
5.2.1 Données utilisées
Les données ci-dessous serviront, à l’article 5, au calcul de la PT, et à déterminer ensuite les masses corporelles
appropriées, ainsi que les coefficients d’utilisation pour calculer les limites admissibles à l’article 9:
a) durée d’exposition du patient à une substance relargable (voir 5.2.2);
b) voie(s) d’exposition normale(s) du patient aux substances relargables (voir 5.2.3).
5.2.2 La durée d’exposition
La durée d’exposition d’un dispositif spécifique est classée par catégories à l’aide des dispositions de
l’ISO 10993-1, article 4, et de l’analyse des données appropriées.
Pour les substances relargables traitées dans l’ISO 10993 (toutes les parties), les PT pour l’exposition par contact
permanent, pour l’exposition prolongée et pour l’exposition limitée peuvent être nécessaires, par exemple pour les
résidus de stérilisation par l’oxyde d’éthylène. Si les PT sont établies pour une substance relargable sans
s’appliquer à un dispositif spécifique ou afin de couvrir tous les dispositifs, les PT pour le contact permanent sont
calculées avec, en complément, des valeurs de dépassement en tant que contraintes obligatoirement applicables
aux expositions prolongées et aux expositions limitées recherchées selon le cas, en fonction de l’effet biologique
du résidu. Si une PT est établie pour une substance relargable présente dans un dispositif ou dans une classe de
dispositifs donnée et que la catégorie du dispositif a été déterminée, la PT est établie pour la catégorie d’exposition
avec les valeurs de dépassement tolérables sur de courtes périodes, le cas échéant, tenant compte de l’effet
biologique de la substance relargable.
En l'absence de données permettant d’établir une PT pour une catégorie donnée, et notamment en l'absence de
données chroniques permettant d'établir des PT pour contact permanent, il est possible d’utiliser les données
résultant d'études menées sur des périodes plus courtes en prévoyant un coefficient de correction plus important.
Lorsqu’un dispositif entre dans plusieurs catégories, la PT doit être calculée pour la catégorie la plus rigoureuse.
5.2.3 Considérations des voies d’exposition
Pour établir les PT pour les substances relargables, sans viser une voie d’exposition particulière ou pour en couvrir
plusieurs, les PT sont calculées pour chaque voie d’exposition potentielle d’une catégorie de durée d’exposition
dans la mesure du possible, selon l’ISO 10993-1. Si les PT pour différentes voies d’exposition à l’intérieur d’une
même catégorie de durée d’exposition sont inférieures à 10, la PT la plus basse peut être utilisée pour l’ensemble
de la catégorie de durée d’exposition. Cependant, si les PT ont un coefficient multiplicateur supérieur à 10, il peut
être nécessaire de retenir plusieurs PT pour la catégorie de durée d’exposition.
Lorsque les PT sont établies pour des substances relargables d’un dispositif spécifique ou d’une classe de
dispositifs, elles sont calculées uniquement pour la voie d’utilisation prévue pour le dispositif dans chaque
catégorie de durée d’exposition qui s’applique.
En l'absence de données pour une voie spécifique, les PT calculées pour d’autres voies d’exposition peuvent être
appliquées à cette voie. Une telle extrapolation quantitative de voie à voie est encouragée avec n’importe quelle
incertitude supplémentaire expliquée comme faisant partie du coefficient d’incertitude 3 (CI ).
5.3 Collecte et évaluation des données
Une fois qu’une substance relargable a été sélectionnée pour évaluation, recueillir les données pertinentes
disponibles. Ces données peuvent inclure:
a) les propriétés physiques et chimiques,
b) la fréquence et l’utilisation,
c) la pharmacologie,
d) la toxicocinétique (absorption, distribution, métabolisme et élimination),
e) la toxicologie, et
f) les effets sur les humains.
Il convient que les données servant à fixer les limites soient pertinentes et de grande qualité. Il convient de tenir
compte de toutes les données disponibles, pour mieux comprendre le profil global de toxicité de la substance.
L’approche de base repose sur le principe qu’il convient d’utiliser des données relatives à des effets aigus (par
exemple, les données issues d’études inférieures ou égales à 14 jours) pour fixer les limites d’exposition limitée ou
à court terme. Pour fixer les limites correspondant à une exposition prolongée, il convient d'utiliser les données des
effets subaigus (par exemple, les données issues d’études effectuées sur une période de un à trois mois). Pour
fixer les limites d’exposition permanente à vie, il est préférable d'utiliser les données chroniques ou les données
recueillies sur une vie entière (par exemple, les données issues d’études effectuées sur une période supérieure ou
égale à six mois), plutôt que les données subaiguës ou à court terme. Les données à plus long terme peuvent être
utiles pour établir les limites à plus court terme. Lorsqu’elles existent, il est préférable d'utiliser des données
humaines à des données animales.
Les données doivent être évaluées pour pouvoir identifier les effets indésirables critiques et établir pour ceux-ci,
des niveaux sans effet indésirable observé (NSEIO). Si les données ne permettent pas de déterminer un NSEIO,
une valeur du niveau le plus bas d’effet indésirable observé (NPBEIO) ou encore une autre valeur peuvent être
utilisées dans les calculs suivants, à condition de procéder à l'ajustement nécessaire pour tenir compte de
l’incertitude supplémentaire ainsi introduite. Lorsque cela est possible, il convient d'étudier la relation dose-réponse
pour faciliter la détermination d'un NSEIO, et permettre d'établir la relation entre ampleur de l’exposition et
probabilité d’incidence d’effets toxiques dans le modèle expérimental. Les données provenant de voies
d’exposition multiples, à savoir les voies orales, cutanées, muqueuses, la voie parentérale et l’inhalation, doivent
être évaluées, le cas échéant. En cas d’exposition potentielle par une seule voie d’entrée, les données
correspondantes sont les plus adéquates, même s’il convient de prendre également en compte d’autres données
correspondant à d'autres voies.
Compte tenu de la voie d’exposition humaine prévue, les effets indésirables considérés comme pertinents pour la
détermination de limites doivent être identifiés, tout comme les doses nécessaires à l’apparition de ces effets
indésirables. Pour calculer la limite admissible du point de vue de la santé, le NSEIO le plus pertinent ou,
exceptionnellement, un NPBEIO ou une autre valeur doivent être sélectionnés. Ce choix devra refléter l’évaluation
de tous les effets indésirables effectuée par des professionnels. Il convient que cette évaluation se fonde sur le
NSEIO le plus élevé ou le niveau d’effet indésirable le plus faible pour tout effet toxique observé, compte tenu de
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l’applicabilité et du caractère critique des effets toxiques, ainsi que des voies d’exposition expérimentale, des
différences de sensibilité connues d’une espèce à l’autre, de la fiabilité des données expérimentales, de la voie
d’exposition prévue, de la durée d’exposition d'un être humain et de tout autre facteur considéré comme pertinent.
Les raisons justifiant le choix d'une dose doivent être consignées par écrit.
5.4 Détermination de la PT pour les seuils critiques de substances ne provoquant pas de
cancer
5.4.1 Généralités
Pour toute voie et durée d’exposition prévues, une PT doit être calculée à partir du NSEIO, du NPBEIO ou d’une
autre valeur déterminée. Tout calcul de PT doit tenir compte du degré de gravité du phénomène dangereux
identifié et de l’incertitude inhérente à l’analyse du risque.
Pour le calcul de la PT, une approche avec coefficient de correction doit être adoptée dès que possible. Cette
approche combine des coefficients d’incertitude déterminés par des professionnels, afin de prévoir une marge de
sécurité acceptable par rapport aux effets indésirables les plus préoccupants.
La formule pour calculer les valeurs de la PT, en milligrammes par kilogramme de masse corporelle, par jour, dans
l’optique du coefficient de correction, apparaît dans l’équation (1) ci-dessous:
NSEIO, NPBEIO, etc.
PT = (1)
CC
où le coefficient de correction = CI⋅⋅CI CI (voir 5.4.2 pour les définitions des coefficients d’incertitude CI , CI
1 2
12 3
et CI ).
Il convient d’établir les limites sur la base du segment le plus large de population d'utilisateurs attendue. Par
exemple, si les utilisateurs sont en majorité des hommes adultes en bonne santé, il y a lieu que les estimations se
fondent sur l’exposition d'hommes adultes aux dispositifs. Si un dispositif est destiné à une population spécifique
telle que celle des femmes enceintes ou des nouveau-nés, il convient que les estimations se fondent sur la
population concernée. Les données de base concernant le rythme respiratoire, la masse corporelle etc. qu’il
convient d’utiliser dans ce calcul sont répertoriées à l’annexe A.
5.4.2 Détermination des coefficients d’incertitude
5.4.2.1 Généralités
L’estimation du coefficient d’incertitude tient compte d’un grand nombre de considérations. Ces coefficients
tiennent compte des incertitudes inhérentes à l’estimation des effets potentiels d’un produit chimique sur l’être
humain à partir de résultats obtenus auprès des populations humaines ou des espèces de substitution. Aucune de
ces considérations n’est facile à quantifier dans l’analyse du risque. Dans le cas de données humaines, le
coefficient d’incertitude est plus petit que dans le cas de données animales. Le coefficient d’incertitude est plus
petit lorsque l’on se réfère à des données chroniques pour déterminer les PT pour une exposition permanente, que
si l'on utilise des données subaiguës. Le coefficient d’incertitude est également plus petit lorsqu'on utilise les
niveaux NSEIO que lorsqu'on utilise les niveaux NPBEIO. La valeur ou le degré d'influence correspondant à
chaque coefficient d’incertitude doit être consigné(e) par écrit et son choix justifié. Certaines considérations entrant
dans le choix de coefficients d’incertitude appropriés renvoient aux différences entre êtres humains, aux
extrapolations à partir d’autres espèces, ainsi qu’à d’autres incertitudes décrites ci-après.
5.4.2.2 Coefficient d’incertitude 1 (CI )
Le CI tient compte des variations d’un individu à un autre au sein de l’espèce humaine. Il convient de tenir compte
du CI pour calculer la valeur d’une PT. Il est toujours préférable de disposer de données réelles pour évaluer les
différences entre êtres humains. En l’absence de données expérimentales permettant de caractériser les
différences entre les réponses humaines à un agent toxique, il convient d’avoir recours par défaut à un coefficient
d’incertitude égal à 10. Historiquement, lorsque l’évaluation de la sécurité était fondée sur les effets observés sur
les animaux, un coefficient de 10 était utilisé pour tenir compte de la gamme entière des différences entre les
individus. Par conséquent, un coefficient d’incertitude très réduit (un coefficient de 1 est même possible) peut être
approprié lorsqu’un effet indésirable a été étudié dans un groupe de patients susceptible d’être exposé. Si les
différences entre individus sont considérées comme minimes, il convient de choisir un coefficient d’incertitude égal
à 1 ou proche de 1.
Si les différences entre êtres humains sont considérées comme significatives, il convient de choisir un coefficient
d’incertitude égal à 10 ou proche de 10. Si les différences entre êtres humains sont considérées comme
moyennes, il convient de choisir un coefficient d’incertitude moyen. En principe, une hypersensibilité
caractéristique ne doit pas servir de base à une valeur de PT. En conséquence, le coefficient d’incertitude pour les
variations d’un individu à un autre ne rend pas nécessairement compte de sous-groupes de population
exceptionnellement sensibles. Les conditions auxquelles le matériau est soumis à l’intérieur du corps doivent
également être prises en compte pour évaluer la nécessité d'un coefficient d’incertitude et son importance.
5.4.2.3 Coefficient d’incertitude 2 (CI )
Le CI tient compte de l’extrapolation de données à partir d’une espèce autre que l’espèce humaine. Il convient
que le CI tienne compte des différences intrinsèques entre cette espèce et l’espèce humaine. Il est toujours
préférable de disposer de données et de connaissances détaillées sur la relation entre l’homme et les espèces
soumises à l’essai.
En l’absence de connaissances détaillées sur les différences entre ces espèces du point de vue de la toxicité, un
coefficient de sécurité multiple de 10 peut s'avérer approprié. Si la toxicité et la toxicocinétique de la substance
sont bien connues et qu’elles sont analogues pour l’être humain comme pour le modèle expérimental, il convient
d’introduire, pour cette différence, un coefficient d’incertitude plus petit. De la même manière, si les différences
sont considérées comme ayant une portée toxicologique significative, il convient d’appliquer un coefficient
d’incertitude plus grand. Les conditions auxquelles le matériau est soumis à l’intérieur du corps doivent également
être prises en compte pour évaluer la nécessité d'un coefficient d’incertitude et son importance.
5.4.2.4 Coefficient d’incertitude 3 (CI )
CI , un coefficient d’incertitude compris entre 1 et 100 refléte la qualité et la pertinence des données
expérimentales. S’il s’avère que les données sont de bonne qualité et pertinentes, un coefficient de valeur 1 doit
être utilisé. Le coefficient (CI ) doit reposer sur un jugement établi par des professionnels qui tient compte de la
qualité des données et de la conception des études. Il convient d’appliquer ces considérations aux incertitudes
suivantes (liste non exhaustive):
a) le recours à des études à court terme pour en extrapoler les résultats à des expositions ou des effets à plus
long terme;
b) l'utilisation de données NPBEIO à défaut de données NSEIO;
c) l’absence d’études complémentaires;
d) l’utilisation de modèles animaux inadéquats pour le seuil à évaluer;
e) une voie d’exposition inadéquate;
f) le taux d’exposition;
g) la fiabilité de la base de données.
Pour déterminer les PT, il convient également de prendre en compte le degré de sécurité garanti considéré comme
approprié du point de vue de la gravité du danger pour la santé. Si le danger pour la santé est tel que la mort,
l’atteinte grave ou un effet irréversible pour un organe cible sont des issues probables ou sont utilisés comme
seuils critiques, il convient d’envisager une tolérance supplémentaire. De même, si le seuil critique a une portée
toxicologique peu significative, il convient d’envisager une tolérance réduite. Les conditions auxquelles le matériau
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est soumis à l’intérieur du corps doivent également être prises en compte pour évaluer la nécessité d'un coefficient
d’incertitude et son importance.
Si les données disponibles sont en quantité ou de qualité limitée, il convient de choisir un coefficient égal à 100 ou
proche de 100. Si des études servant de base à la PT sont jugées bien conçues compte tenu de leurs objectifs et
bien réalisées, il convient de choisir un coefficient égal à 1 ou proche de 1. Dans une situation intermédiaire, il
convient de choisir des coefficients intermédiaires. La partie supérieure de la fourchette du coefficient peut être
étendue à une valeur supérieure à 100, si les données animales aiguës constituent la seule base de calcul des
valeurs de PT pour une exposition permanente.
5.4.3 Détermination du coefficient de correction
Le coefficient de correction (CC) doit ensuite être calculé en faisant le produit des coefficients d’incertitude
( CI⋅⋅CI CI ) [voir l’équation (2) ci-dessous]. Ce coefficient de correction doit servir de base à la détermination
12 3
de la PT et donc à l’exposition tolérable (ET) pour chaque catégorie d’utilisation.
CC=⋅CI CI⋅CI (2)
12 3
Dans la plupart des cas, il convient qu’un coefficient de corre
...