ISO 11737-1:2018
(Main)Sterilization of health care products — Microbiological methods — Part 1: Determination of a population of microorganisms on products
Sterilization of health care products — Microbiological methods — Part 1: Determination of a population of microorganisms on products
ISO 11737-1:2018 specifies requirements and provides guidance on the enumeration and microbial characterization of the population of viable microorganisms on or in a health care product, component, raw material or package. NOTE 1 The nature and extent of microbial characterization is dependent on the intended use of bioburden data. NOTE 2 See Annex A for guidance on Clauses 1 to 9. ISO 11737-1:2018 does not apply to the enumeration or identification of viral, prion or protozoan contaminants. This includes the removal and detection of the causative agents of spongiform encephalopathies, such as scrapie, bovine spongiform encephalopathy and Creutzfeldt-Jakob disease. NOTE 3 Guidance on inactivating viruses and prions can be found in ISO 22442‑3, ICH Q5A(R1) and ISO 13022. ISO 11737-1:2018 does not apply to the microbiological monitoring of the environment in which health care products are manufactured.
Stérilisation des produits de santé — Méthodes microbiologiques — Partie 1: Détermination d'une population de microorganismes sur des produits
ISO 11737-1:2018 spécifie les exigences et fournit des recommandations relatives au dénombrement et à la caractérisation microbienne de la population de microorganismes viables sur ou dans un produit de santé, un composant, une matière première ou un emballage. NOTE 1 La nature et l'étendue de la caractérisation microbienne dépendent de l'utilisation prévue des données de biocharge. NOTE 2 Voir les recommandations relatives aux Articles 1 à 9 dans l'Annexe A. ISO 11737-1:2018 ne s'applique pas au dénombrement ni à l'identification des virus, prions ou protozoaires. Cette exclusion englobe l'élimination et la détection des agents responsables des encéphalopathies spongiformes, telles que la tremblante du mouton, l'encéphalopathie spongiforme bovine ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob. NOTE 3 L'ISO 22442‑3, l'ICH Q5A(R1) et l'ISO 13022 contiennent des recommandations relatives à l'inactivation des virus et des prions. ISO 11737-1:2018 ne s'applique pas à la surveillance microbiologique de l'environnement dans lequel sont fabriqués les produits de santé.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11737-1
Third edition
2018-01
Sterilization of health care products —
Microbiological methods —
Part 1:
Determination of a population of
microorganisms on products
Stérilisation des produits de santé — Méthodes microbiologiques —
Partie 1: Détermination d'une population de microorganismes sur des
produits
Reference number
©
ISO 2018
© ISO 2018
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Fax +41 22 749 09 47
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Published in Switzerland
ii © ISO 2018 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 General requirements . 4
4.1 Documentation . 4
4.2 Management r esponsibility . 5
4.3 Product realization . 5
4.4 Measurement, analysis and improvement . 5
5 Selection of products . 5
5.1 General . 5
5.2 Sample item portion (SIP) . 6
6 Methods of determination and microbial characterization of bioburden .6
6.1 Determination of bioburden . 6
6.1.1 Selection of an appropriate method . 6
6.1.2 Neutralization of inhibitory substances . 7
6.1.3 Removal of microorganisms . 7
6.1.4 Culturing of microorganisms . 7
6.1.5 Enumeration of microorganisms . 7
6.2 Microbial characterization of bioburden . 7
7 Validation of the method for determining bioburden . 8
7.1 General . 8
7.2 Validation . 8
8 Routine determination of bioburden and interpretation of data . 8
8.1 General . 8
8.2 Limits of detection and plate counting . 8
8.3 Microbial characterization . 8
8.4 Bioburden data for extent of treatment . 9
8.5 Bioburden spikes . 9
8.6 Bioburden levels . 9
8.7 Data analysis . 9
8.8 Statistical methods . 9
9 Maintenance of the method for determining bioburden . 9
9.1 Changes to the product and/or manufacturing process . 9
9.2 Changes to the method for determining bioburden . 9
9.3 Requalification of the method for determining bioburden . 9
Annex A (informative) Guidance on the determination of a population of microorganisms
on products .10
Annex B (informative) Guidance on methods to determine bioburden .27
Annex C (informative) Validation of bioburden recovery efficiency .37
Annex D (informative) Typical assignment of responsibilities .45
Bibliography .47
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to the
World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see the following
URL: www.iso.org/iso/foreword.html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 198, Sterilization of health care products.
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 11737-1:2006), which has been
technically revised. It also incorporates the Technical Corrigendum ISO 11737-1:2006/Cor.1:2007.
The main changes compared to the previous edition are as follows:
— the term “bioburden spikes” has been introduced as a normal and consistent part of the bioburden,
and examples of data have been provided;
— clarification has been added that package testing is not typically done except when it is an integral
part of the product;
— more information has been provided on the most probable number (MPN) technique and its
applications;
— details have been provided on ways to improve limit of detection (LOD) and correct use of the data;
— some discussion has been deleted of statistical methods for the evaluation of bioburden data where
information was not typical or not required;
— a table has been added with criteria for selection of a bioburden recovery efficiency approach, the
use of the correction factor (CF) has been explained, and the bioburden recovery efficiency value
of < 50 % mentioned for technique modifications has been eliminated;
— more information has been provided on the application and performance of a bioburden method
suitability test;
— a section has been added to detail rules for direct plate counts, estimated counts and counts beyond
the ideal range;
— a table has been added to clarify where typical responsibilities reside for the manufacturer or the
laboratory;
iv © ISO 2018 – All rights reserved
— the focus on a risk-based approach has been increased, including the purpose for which bioburden
data will be used.
A list of all parts in the ISO 11737 series can be found on the ISO website.
Introduction
A sterile health care product is one that is free of viable microorganisms. International Standards that
specify requirements for the validation and routine control of sterilization processes require, when it
is necessary to supply a sterile health care product, that adventitious microbiological contamination of
a health care product prior to sterilization be minimized. Such products are non-sterile. The purpose
of sterilization is to inactivate the microbiological contaminants and thereby transform the non-sterile
products into sterile ones.
The kinetics of inactivation of a pure culture of microorganisms by physical and/or chemical agents
used to sterilize health care products can generally best be described by an exponential relationship
between the numbers of microorganisms surviving and the extent of treatment with the sterilizing
agent. Inevitably, this means there is always a finite probability that a microorganism can survive
regardless of the extent of treatment applied. For a given treatment, the probability of survival is
determined by the number and resistance of microorganisms and by the environment in which the
microorganisms exist during treatment. It follows that the sterility of any one product in a population
subjected to sterilization processing cannot be guaranteed and the sterility of a processed population
is defined in terms of the probability of there being a viable microorganism present on a product item.
Generic requirements of the quality management system for design and development, production,
installation and servicing are given in ISO 9001 and particular requirements for quality management
systems for medical device production are given in ISO 13485. The standards for quality management
systems recognize that, for certain processes used in manufacturing, the effectiveness of the process
cannot be fully verified by subsequent inspection and testing of the product. Sterilization is an example
of such a process. For this reason, sterilization processes are validated for use, the performance of the
sterilization process is monitored routinely and the equipment is maintained.
International Standards specifying procedures for the validation and routine control of the processes
used for the sterilization of health care products have been prepared (see, for example, ISO 14937,
ISO 11135, the ISO 11137 series, the ISO 17665 series and ISO 14160). However, it is important to
be aware that exposure to a properly validated and accurately controlled sterilization process is
not the only factor associated with the provision of assurance that the product is sterile and, in this
respect, suitable for its intended use. Furthermore, for the effective validation and routine control of
a sterilization process, it is important to be aware of the microbiological challenge that is presented in
the process, in terms of number, characteristics and properties of microorganisms.
The term “bioburden” is used to describe the population of viable microorganisms present on or in a
product and/or a sterile barrier system. A knowledge of bioburden can be used in a number of situations
as part of the following:
— validation and requalification of sterilization processes;
— routine monitoring for control of manufacturing processes;
— monitoring of raw materials, components or packaging;
— assessment of the efficiency of cleaning processes;
— an overall environmental monitoring programme.
Bioburden is the sum of the microbial contributions from a number of sources, including raw
materials, manufacturing of components, assembly processes, manufacturing environment,
assembly/manufacturing aids (e.g. compressed gases, water, lubricants), cleaning processes and
packaging of finished products. To control bioburden, attention should be given to the microbiological
status of these sources.
It is not possible to enumerate bioburden exactly and, in practice, a determination of bioburden is made
using a defined method. Definition of a single method for use in determining bioburden in all situations
is not practicable because of the wide variety of designs and materials of construction of health care
products. Nor is it possible to define a single technique to be used in all situations for the removal of
vi © ISO 2018 – All rights reserved
microorganisms in preparation for enumeration. Furthermore, the selection of culture conditions for
enumeration of microorganisms will be influenced by the types of microorganism likely to be present
on or in health care products.
This document specifies the requirements to be met for the determination of bioburden. In addition,
it gives guidance in the annexes to provide explanations and methods that are deemed suitable to
conform with the requirements. Methods other than those given in the guidance may be used, if they
are effective in achieving conformity with the requirements of this document.
INTERNATIONAL STANDARD ISO 11737-1:2018(E)
Sterilization of health care products — Microbiological
methods —
Part 1:
Determination of a population of microorganisms on
products
1 Scope
This document specifies requirements and provides guidance on the enumeration and microbial
characterization of the population of viable microorganisms on or in a health care product, component,
raw material or package.
NOTE 1 The nature and extent of microbial characterization is dependent on the intended use of bioburden data.
NOTE 2 See Annex A for guidance on Clauses 1 to 9.
This document does not apply to the enumeration or identification of viral, prion or protozoan
contaminants. This includes the removal and detection of the causative agents of spongiform
encephalopathies, such as scrapie, bovine spongiform encephalopathy and Creutzfeldt-Jakob disease.
NOTE 3 Guidance on inactivating viruses and prions can be found in ISO 22442-3, ICH Q5A(R1) and ISO 13022.
This document does not apply to the microbiological monitoring of the environment in which health
care products are manufactured.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10012, Measurement management systems — Requirements for measurement processes and measuring
equipment
ISO 13485, Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes
ISO 15189, Medical laboratories — Requirements for quality and competence
ISO/IEC 17025, General requirements for the competence of testing and calibration laboratories
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the following terms and definitions apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at http://www.electropedia.org/
— ISO Online browsing platform: available at http://www.iso.org/obp
3.1
batch
defined quantity of a product (3.16) intended or purported to be uniform in character and quality, which
has been produced during a defined cycle of manufacture
1)
[SOURCE: ISO 11139:— , 3.21]
3.2
bioburden
population of viable microorganisms on or in a product (3.16) and/or sterile barrier system (3.22)
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.23]
3.3
bioburden correction factor
numerical value applied to a viable count to compensate for incomplete removal of microorganisms
from a product (3.16) and/or failure to culture microorganisms
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.24]
3.4
bioburden estimate
value established (3.10) by applying a bioburden correction factor (3.3) to a bioburden (3.2) count
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.25]
3.5
bioburden method suitability
assessment of the test method to demonstrate its ability to allow microbial growth
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.168, modified — “bioburden” has been added to the term.]
3.6
bioburden spike
individual bioburden (3.2) value that is significantly greater than other bioburden values in a set
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.26]
3.7
correction
action to eliminate a detected nonconformity
Note 1 to entry: A correction can be made in conjunction with a corrective action (3.8).
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.12.3, modified — The Note 1 to entry has been revised and the Note 2 to
entry has been deleted.]
3.8
corrective action
situation action to eliminate the cause of a nonconformity and to prevent recurrence
Note 1 to entry: There can be more than one cause for a nonconformity.
Note 2 to entry: Corrective action is taken to prevent recurrence whereas preventive action (3.15) is taken to
prevent occurrence.
Note 3 to entry: There is a distinction between correction (3.7) and corrective action.
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.12.2, modified — “situation” has been added to the definition and the Note 3
to entry has been replaced.]
1) Under preparation. Stage at the time of publication: ISO/DIS 11139:2017.
2 © ISO 2018 – All rights reserved
3.9
culture condition
combination of growth media and manner of incubation used to promote germination, growth, and/or
multiplication of microorganisms
Note 1 to entry: The manner of incubation can include the temperature, time, and any other conditions specified
for incubation.
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.71]
3.10
establish
determine by theoretical evaluation and confirm by experimentation
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.107]
3.11
facultative microorganism
microorganism capable of both aerobic and anaerobic metabolism
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.114]
3.12
health care product
medical device, including in vitro diagnostic medical device, or medicinal product (3.16), including
biopharmaceutical
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.132]
3.13
microbial characterization
process by which microorganisms are grouped into categories
Note 1 to entry: Categories can be broadly based, for example, on the use of selective media, colony or cellular
morphology, staining properties or other characteristics.
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.170]
3.14
obligate anaerobe
organism that lives and grows in the absence of molecular oxygen
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.186]
3.15
preventive action
action to eliminate the cause of a potential nonconformity or other potential undesirable situation
Note 1 to entry: There can be more than one cause for a potential nonconformity.
Note 2 to entry: Preventive action is taken to prevent occurrence whereas corrective action (3.8) is taken to
prevent recurrence.
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.12.1]
3.16
product
tangible result of a process
EXAMPLE Raw material(s), intermediate(s), sub-assembly(ies), health care product(s) (3.12).
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.219]
3.17
recovery efficiency
measure of the ability of a specified technique to remove, collect and/or culture microorganisms from
a product (3.16)
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.228]
3.18
requalification
repetition of part or all of validation (3.23) for the purpose of confirming the continued acceptability of
a specified process
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.235]
3.19
sample item portion
SIP
defined part of a health care product (3.12) that is tested
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.244]
3.20
specify
stipulate in detail within an approved document
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.263]
3.21
sterile
free from viable microorganisms
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.275]
3.22
sterile barrier system
minimum package that minimizes the risk of ingress of microorganisms and allows aseptic presentation
of the sterile (3.21) product (3.16) at the point of use
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.276]
3.23
validation
confirmation process, through the provision of objective evidence, that the requirements for a specific
intended use or application have been fulfilled
Note 1 to entry: The objective evidence needed for a validation is the result of a test or other form
of determination such as performing alternative calculations or reviewing documents.
Note 2 to entry: The word “validated” is used to designate the corresponding status.
Note 3 to entry: The use conditions for validation can be real or simulated.
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.8.13, modified — “process” has been added to the definition.]
4 General requirements
4.1 Documentation
4.1.1 Procedures for the determination of bioburden shall be specified.
4 © ISO 2018 – All rights reserved
4.1.2 Documents and records required by this document shall be reviewed and approved by designated
personnel (see 4.2.1). Documents and records shall be controlled in accordance with ISO 13485,
ISO 15189 or ISO/IEC 17025.
4.1.3 Records retained shall include all original observations, calculations, derived data and final
reports. The records shall include the identity of all personnel involved in sampling, preparation and
testing.
4.1.4 Calculations and data transfers shall be subject to appropriate checks.
4.2 Management responsibility
4.2.1 The responsibility and authority for implementing and performing the procedures described in
this document shall be specified. Responsibility shall be assigned to competent personnel in accordance
with ISO 13485, ISO 15189 or ISO/IEC 17025.
4.2.2 If the requirements of this document are undertaken by organizations with separate quality
management systems, the responsibilities and authority of each party shall be specified.
NOTE See Annex D for additional information.
4.2.3 All items of equipment required for the correct performance of the specified tests and
measurements shall be available.
4.3 Product realization
4.3.1 Procedures for purchasing shall be specified. These procedures shall conform with ISO 13485,
ISO 15189 or ISO/IEC 17025.
4.3.2 A documented system conforming with ISO 13485, ISO 15189, ISO/IEC 17025 or ISO 10012 shall
be specified for the calibration of all equipment, including instrumentation for test purposes, used in
meeting the requirements of this document.
4.3.3 Methods shall be specified for the preparation and sterilization of materials used in the
determination of bioburden, including appropriate quality tests.
4.4 Measurement, analysis and improvement
4.4.1 For the purpose of bioburden test methods and results, measurement uncertainty, precision
and bias typically do not apply and therefore this type of data analysis may not be necessary, except in
evaluating the overall competency of the laboratory.
4.4.2 For control of nonconforming products, procedures for the investigation of out-of-specification
results and for correction, corrective action and preventive action shall be specified. These procedures
shall conform with ISO 13485, ISO 15189 or ISO/IEC 17025.
5 Selection of products
5.1 General
5.1.1 The procedures for the selection and handling of products for the determination of bioburden
shall ensure that the selected product is representative of routine production, including packaging
materials and processes.
5.1.2 If product(s) are grouped in a product family for the purpose of the determination of bioburden,
the rationale for inclusion of a product within a product family shall be recorded. The rationale shall
include criteria to ensure that bioburden determined for a product selected from the product family is
representative for the whole product family.
5.1.3 Consideration shall be given to the timing of the determination of bioburden relative to
manufacturing because bioburden can change with the passage of time.
5.2 Sample item portion (SIP)
5.2.1 Either the entire product (SIP = 1,0) or a portion of the product (SIP < 1,0) may be used for the
determination of bioburden.
5.2.2 If an SIP < 1,0 is used, the SIP shall be of sufficient size to adequately represent the bioburden of
the entire product. The determination of portions selected shall be based on whether the bioburden is
evenly distributed or not, as described in 5.2.3 to 5.2.5.
5.2.3 When the bioburden distribution is known, the following applies:
a) if the bioburden is evenly distributed on and/or in the item, the SIP may be selected from any
portion of the item;
b) if the bioburden is not evenly distributed, the SIP shall include either
1) portions of the product selected that proportionally represent each of the materials from which
the product is made, or
2) the portion of the product that contains the most severe microbial challenge (numbers and/or
types) to the sterilization process.
When selecting the portion that contains the most severe microbial challenge, the relationship of the
bioburden of the SIP tested to the entire product bioburden should be established.
5.2.4 If the bioburden distribution is not known, the SIP shall consist of portions of the product
selected that proportionally represent each of the materials from which the product is made.
5.2.5 The SIP can be calculated on the basis of dimensional characteristics, such as length, mass,
volume or surface area (see Table A.1 for examples).
NOTE Some standards specifying requirements for validation and routine control of the sterilization
process stipulate criteria for the adequacy of the SIP, e.g. the ISO 11137 series.
6 Methods of determination and microbial characterization of bioburden
6.1 Determination of bioburden
6.1.1 Selection of an appropriate method
The method shall be appropriate to the purpose for which the data are to be used. The method/s shall
comprise techniques for the following:
a) neutralization of inhibitory substances, if needed;
b) removal of microorganisms, if appropriate;
c) culturing of microorganisms;
6 © ISO 2018 – All rights reserved
d) enumeration of microorganisms.
6.1.2 Neutralization of inhibitory substances
If the physical or chemical nature of the product is such that substances can be released that adversely
affect the detection of the product bioburden, then a system shall be used to neutralize, remove or,
if this is not possible, minimize the effect of any such released substance. The effectiveness of such a
system shall be demonstrated.
NOTE Annex B describes techniques that can be used to assess the release of microbicidal or microbiostatic
substances.
6.1.3 Removal of microorganisms
6.1.3.1 For an identified product where the removal of viable microorganisms is part of the method,
the efficiency of the removal shall be considered and the outcomes of this consideration recorded (see
4.1.3). Consideration shall, at least, be given to the following:
a) ability of the technique to remove microorganisms;
b) possible type(s) of microorganism and their location(s) on the product;
c) effect(s) of the removal technique on the viability of microorganisms;
d) the physical or chemical nature of the product under test.
6.1.3.2 For an identified product where the removal of viable microorganisms is not part of the method
(e.g. direct culture of a product), the efficiency of the enumeration of microorganisms shall be considered
and the outcomes of this consideration recorded (see 4.1.3). Consideration shall, at least, be given to the
following:
a) possible type(s) of microorganism and their location(s) on the product;
b) the physical or chemical nature of the product under test.
6.1.4 Culturing of microorganisms
Culture conditions shall be selected after consideration of the types of microorganisms likely to be
present and the physical or chemical nature of the product to be tested. The results of this consideration
and the rationale for the decisions reached shall be recorded (see 4.1.3).
6.1.5 Enumeration of microorganisms
The technique for enumeration shall be selected after consideration of the types of microorganisms
likely to be present. The results of this consideration and the rationale for the decisions reached shall
be recorded (see 4.1.3).
6.2 Microbial characterization of bioburden
6.2.1 Appropriate techniques for microbial characterization of bioburden shall be selected.
NOTE Microbial characterization is necessary to detect a change to the product bioburden that can affect
some aspects of the use of bioburden data (e.g. establishing a sterilization process). Furthermore, knowledge of
the types of microorganisms can be helpful for identifying sources of contamination.
6.2.2 Bioburden shall be characterized using one or more of the following technique(s):
a) colony morphology;
b) cell morphology;
c) differential staining;
d) culture using selective and/or differential conditions;
e) biochemical properties;
f) genotypic analysis, e.g. pattern or fingerprint-based techniques or sequence-based techniques;
g) proteomic methods, e.g. mass spectrometry.
7 Validation of the method for determining bioburden
7.1 General
The method(s) for determining bioburden shall be validated and documented.
NOTE See A.7.1 for information on validation and the use of classic microbiological methods.
7.2 Validation
Validation shall consist of the following:
a) assessment of test method suitability to demonstrate lack of inhibition of growth in the test;
NOTE 1 The absence of inhibition of growth can be supported by data from bioburden recovery efficiency
testing, if an inoculated product was used.
b) assessment of the adequacy of the technique for the removal of microorganisms from a product if
the removal is part of the method (i.e. bioburden recovery efficiency), if appropriate for the purpose
for which the data are being generated;
NOTE 2 Annex C provides information on the validation of bioburden recovery efficiency.
c) assessment of the adequacy of the technique for the enumeration of microorganisms, including
culture conditions and microbiological counting techniques;
d) assessment of the suitability of the technique(s) of microbial characterization.
8 Routine determination of bioburden and interpretation of data
8.1 General
Routine determination of bioburden shall be performed by employing documented sampling plan(s)
that specify sample size and sampling frequency.
8.2 Limits of detection and plate counting
The determination of bioburden shall be performed using the method(s) specified for a product or
a product family (see 5.1.2). The method selected shall take into account factors that will affect the
results, such as the limits of detection and plate counting.
8.3 Microbial characterization
Microbial characterization of bioburden shall be performed to a degree dependent on the purpose for
which the data derived from the determination of bioburden are to be used (see 6.2).
8 © ISO 2018 – All rights reserved
8.4 Bioburden data for extent of treatment
If bioburden data are to be used to establish the extent of treatment of a sterilization process (i.e.
bioburden-based method), any requirements applicable to the use of bioburden data, specified in the
appropriate standard for the development, validation and routine control of the sterilization process,
shall be met.
8.5 Bioburden spikes
If bioburden data demonstrate a test result that is significantly greater than other values (bioburden
spike), these data shall be evaluated for the impact as appropriate depending on the purpose for the data.
8.6 Bioburden levels
Acceptable levels for bioburden on or in a product or group of products shall be specified. If these
levels are exceeded, action shall be taken (see 4.4.2). Acceptable levels shall be reviewed and revised as
necessary.
8.7 Data analysis
Data derived from the determination of bioburden obtained over a period of time shall be used to
identify trends.
8.8 Statistical methods
If used, the application of statistical methods to define sample size, sampling frequency and/or
acceptable levels shall conform with ISO 13485.
9 Maintenance of the method for determining bioburden
9.1 Changes to the product and/or manufacturing process
Changes to the product and/or manufacturing process shall be reviewed to determine whether they
are likely to alter bioburden with consideration to the purpose for which bioburden data are to be used.
The results of the review shall be recorded (see 4.1.2). If there is potential for alteration of bioburden,
specific determinations of bioburden shall be performed to evaluate the extent and nature of any effect
of the change.
9.2 Changes to the method for determining bioburden
Any change to a routine method of bioburden determination shall be assessed. This assessment shall
include evaluation of the effect of the change on the outcome of determination. The results of the
assessment shall be recorded (see 4.1.3).
NOTE The assessment of the change can indicate that the previous validation and bioburden recovery
efficiency are still applicable.
9.3 Requalification of the method for determining bioburden
The original validation data (see 7.2) and any subsequent requalification data shall be reviewed at
specified intervals in accordance with a documented procedure. The outcome of the review and any
requalification undertaken shall be recorded (see 4.1.3).
Annex A
(informative)
Guidance on the determination of a population of microorganisms
on products
NOTE For ease of reference, the numbering in this annex corresponds to that used in the main body of this
document.
A.1 Related to the Scope
This annex gives guidance on the implementation of the requirements specified in this document. The
guidance given is not intended to be exhaustive, but to highlight important aspects to which attention
should be given.
Methods other than those given in this annex may be used, but these alternative methods should be
demonstrated as being effective in achieving conformity with the requirements of this document.
This annex is not intended as a checklist for assessing conformity with the requirements of this
document.
A.2 Related to the Normative references
No guidance offered.
A.3 Related to the Terms and definitions
No guidance offered.
A.4 Quality management system elements
NOTE It is not a requirement of this document to have a full quality management system. However,
the minimum elements of a quality management system that are necessary to control the determination of
bioburden as used in the validation and monitoring of health care products to be sterilized are normatively
referenced at appropriate places in the text (see, in particular, Clause 4). Attention is drawn to the standards for
quality management systems (see ISO 13485) that control all stages of production or reprocessing of health care
products.
A.4.1 Documentation
In ISO 13485, the requirements in the documentation section relate to the generation and control of
documentation (including specifications and procedures) and records.
Computers can be used in laboratories for direct and indirect collection, processing and/or storage of
data. Both the hardware and software used for such applications should be controlled.
The computer system in use should be identified, both in terms of hardware and software, and any
changes in either of these aspects should be documented and subject to appropriate approval.
If calculations are performed by electronic data processing techniques, the software (e.g. spreadsheet
calculations) should be validated prior to use, and records of this validation should be retained.
10 © ISO 2018 – All rights reserved
For software, there should be documentation describing the following:
a) applications software run on the computer system;
b) operations software;
c) data packages in use.
All software should be validated before being put into service.
If computer software is developed in-house, suitable procedures should be developed to ensure the
following:
— documentation on development, including the source code, is retained;
— records of acceptance testing are retained;
— modifications to programs are documented;
— changes in equipment are documented and formally tested before being put into use.
These controls should also be applied to any modification or customizing of commercial software
packages.
There should be procedures to detect or prevent unauthorized changes to software programs.
Software programs that organize, tabulate and/or subject data to statistical or other mathematical
procedures, or which otherwise manipulate or analyse the electronically stored data, should permit
retrieval of original data entries. Special procedures for archiving computer data are likely to be
required and these procedures should be documented.
Requirements for the control of documents and records are specified in ISO 13485, ISO 15189 or
ISO/IEC 17025.
Requirements for technical records are specified in ISO/IEC 17025.
See also ISO/IEC 90003 for guidance on the application of quality management systems for computer
software.
A.4.2 Management responsibility
In ISO 13485, the requirements in the management responsibility section relate to management
commitment, customer focus, quality policy, planning, responsibility, authority, communication and
management review.
Data obtained from performing bioburden determinations should be reliable. It is important that the
determinations are performed under controlled conditions. Therefore, the laboratory facilities used for
the determinations, whether on the site of the manufacturer of the health care product or located at a
remote location, should be managed and operated in accordance with a documented quality system.
The determination of bioburden can involve separate parties, each of whom is responsible for
certain elements of the method or procedure. (See Annex D for guidance on typical responsibilities.)
This document requires that the party accepting particular responsibilities be defined and that
this definition of responsibilities be documented. This definition of authority and responsibility is
documented within the quality management system(s) of the identified parties. The party accepting
responsibilities for defined elements is required to assign these elements to competent personnel, with
competence demonstrated through appropriate training and qualification.
If bioburden determinations are performed in a laboratory under the direct management of
the manufacturer of the health care product, the operation of the laboratory resides within the
manufacturer's quality management system. If an external laboratory is used, all tests should be
conducted in accordance with recognized current/valid best laboratory practices (e.g. ISO 15189,
ISO/IEC 17025), where applicable, and the data should be evaluated by competent, informed
professionals.
Any laboratory should be committed to providing a quality service and this commitment should be
documented as a quality policy. The lines of authority and responsibility within
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 11737-1
Troisième édition
2018-01
Stérilisation des produits de santé —
Méthodes microbiologiques —
Partie 1:
Détermination d'une population de
microorganismes sur des produits
Sterilization of health care products — Microbiological methods —
Part 1: Determination of a population of microorganisms on products
Numéro de référence
©
ISO 2018
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publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
CP 401 • Ch. de Blandonnet 8
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Tel. +41 22 749 01 11
Fax +41 22 749 09 47
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www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2018 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .vi
1 Domaine d'application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Exigences générales . 5
4.1 Documentation . 5
4.2 Responsabilité de la direction . 5
4.3 Réalisation du produit . 5
4.4 Mesurage, analyse et amélioration . 5
5 Sélection des produits . 6
5.1 Généralités . 6
5.2 Subdivision individuelle de produit (SIP) . 6
6 Méthodes de détermination et de caractérisation microbienne de la biocharge.7
6.1 Détermination de la biocharge . 7
6.1.1 Sélection d'une méthode appropriée . 7
6.1.2 Neutralisation des substances inhibitrices . 7
6.1.3 Extraction des microorganismes . 7
6.1.4 Mise en culture des microorganismes . 7
6.1.5 Dénombrement des microorganismes . 8
6.2 Caractérisation microbienne de la biocharge . 8
7 Validation de la méthode de détermination de la biocharge . 8
7.1 Généralités . 8
7.2 Validation . 8
8 Détermination de routine de la biocharge et interprétation des données .9
8.1 Généralités . 9
8.2 Limites de détection et dénombrement sur boîte de Petri . 9
8.3 Caractérisation microbienne . 9
8.4 Données de biocharge pour l'étendue du traitement . 9
8.5 Pics de biocharge . 9
8.6 Niveaux de biocharge . 9
8.7 Analyse des données . 9
8.8 Méthodes statistiques . 9
9 Entretien de la méthode de détermination de la biocharge .10
9.1 Modifications apportées au produit et/ou au procédé de fabrication .10
9.2 Modifications apportées à la méthode de détermination de la biocharge .10
9.3 Revalidation de la méthode de détermination de la biocharge .10
Annexe A (informative) Recommandations relatives à la détermination d'une population
de microorganismes sur des produits .11
Annexe B (informative) Recommandations relatives aux méthodes de détermination de
la biocharge .31
Annexe C (informative) Validation de l’efficacité de la récupération de la biocharge .42
Annexe D (informative) Répartition type des responsabilités .51
Bibliographie .53
Avant-propos
L'ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d'organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l'ISO). L'élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l'ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l'ISO participent également aux travaux.
L'ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d'approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www.
iso.org/directives).
L'attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l'objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L'ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l'élaboration du document sont indiqués dans l'Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l'ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l'ISO liés à l'évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l'adhésion
de l'ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www.iso.org/avant-propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 198, Stérilisation des produits de santé.
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 11737-1:2006), qui a fait l'objet
d'une révision technique. Elle contient également le Rectificatif technique ISO 11737-1:2006/Cor.1:2007.
Les principales modifications par rapport à l'édition précédente sont les suivantes:
— le terme «pics de biocharge» a été introduit en tant que partie normale et cohérente de la biocharge
et des exemples de données ont été fournis;
— il a été précisé que l'emballage n'est généralement pas soumis à essai, excepté lorsqu'il fait partie
intégrante du produit;
— davantage d'informations ont été fournies sur la technique du nombre le plus probable (NPP) et ses
applications;
— des précisions ont été apportées sur les façons d'améliorer la limite de détection (LOD) et sur
l'utilisation correcte des données;
— une partie portant sur les méthodes statistiques destinées à l'évaluation des données de biocharge
et contenant des informations qui n'étaient pas caractéristiques ou nécessaires, a été supprimée;
— un tableau présentant les critères de sélection des méthodes de détermination de l’efficacité de la
récupération de la biocharge a été ajouté, l'utilisation du facteur de correction (CF) a été expliquée
et la valeur d’efficacité de récupération de la biocharge < 50 % mentionnée pour les modifications
techniques a été supprimée;
— davantage d'informations ont été fournies sur l'application et la mise en œuvre d'un essai de
validation de la méthode de détermination de la biocharge;
iv © ISO 2018 – Tous droits réservés
— une section a été ajoutée afin de détailler les règles relatives au dénombrement sur boîte de Petri
direct, au dénombrement estimatif et au dénombrement au-delà de la plage idéale;
— un tableau a été ajouté afin de clarifier dans quels cas les responsabilités types incombent au
fabricant ou au laboratoire;
— l'accent a davantage été mis sur une démarche basée sur le risque, y compris l'utilisation prévue des
données de biocharge.
Une liste de toutes les parties de la série ISO 11737 se trouve sur le site Web de l'ISO.
Introduction
Un produit de santé est stérile lorsqu'il est exempt de tout microorganisme viable. Il est exigé dans
les Normes internationales qui spécifient les exigences relatives à la validation et au contrôle de
routine des procédés de stérilisation, lorsqu'il est nécessaire de fournir un produit de santé stérile,
que la contamination bactériologique fortuite d'un produit de santé avant stérilisation soit minimisée.
Ces produits ne sont pas stériles. Le but de la stérilisation consiste à inactiver les contaminants
microbiologiques, et ce faisant, à transformer des produits non stériles en produits stériles.
L’une des meilleures manières de représenter la cinétique de l'inactivation d'une culture pure de
microorganismes par des agents physiques et/ou chimiques utilisés pour stériliser les produits de
santé peut souvent être une relation exponentielle entre les nombres de microorganismes survivants
et l'étendue du traitement par l'agent stérilisant. Cela signifie inévitablement qu'il existe toujours une
probabilité finie qu'un microorganisme puisse survivre, quelle que soit l'étendue du traitement appliqué.
Pour un traitement donné, la probabilité de survie est fonction du nombre et de la résistance des
microorganismes ainsi que de l'environnement dans lequel ceux-ci se trouvent au cours du traitement.
Il s'ensuit que la stérilité d'un produit donné appartenant à une population de produits soumis à
l'opération de stérilisation ne peut être garantie et que la stérilité de la population de produits traités
doit être définie en termes de probabilité qu'un microorganisme viable soit présent sur un produit.
Les exigences générales du système de management de la qualité pour la conception et le développement,
la production, l'installation et le service après la vente sont spécifiées dans l'ISO 9001 et les exigences
particulières relatives aux systèmes de management de la qualité pour la production de dispositifs
médicaux sont données dans l'ISO 13485. Les normes pour les systèmes de management de la qualité
reconnaissent que, pour certains procédés utilisés dans la fabrication, l'efficacité du procédé ne peut
pas être entièrement vérifiée par une inspection et des essais ultérieurs du produit. La stérilisation
constitue un exemple d'un tel procédé. Pour cette raison, il convient de veiller à la validation des
procédés de stérilisation avant leur mise en application, à la surveillance de leur fonctionnement en
routine ainsi qu'à l'entretien du matériel.
Des Normes internationales, spécifiant des modes opératoires de validation et de contrôle de routine
des procédés utilisés pour la stérilisation des produits de santé, ont été élaborées (voir, par exemple
l'ISO 14937, l'ISO 11135, la série ISO 11137, la série ISO 17665 et l'ISO 14160). Cependant, il est important
de savoir que l'exposition à un procédé de stérilisation correctement validé et exactement contrôlé n'est
pas le seul facteur permettant de garantir que le produit est stérile et, à cet égard, approprié à l'usage
prévu. De plus, pour que la validation et le contrôle de routine d'un procédé de stérilisation soient
efficaces, il est important de connaître l'épreuve microbiologique à laquelle le procédé est soumis, en
termes de nombre, caractéristiques et propriétés des microorganismes.
Le terme «biocharge» est utilisé pour décrire la population de microorganismes viables présents sur ou
dans un produit et/ou un système de barrière stérile. La connaissance de la biocharge peut être utilisée
dans un certain nombre de situations:
— validation et revalidation des procédés de stérilisation;
— surveillance de routine pour le contrôle des procédés de fabrication;
— surveillance des matières premières, des composants ou des emballages;
— évaluation de l'efficacité des procédés de nettoyage;
— programme global de surveillance de l'environnement.
La biocharge est la somme des contributions microbiennes provenant d'un certain nombre de sources,
notamment les matières premières, la fabrication des composants, les procédés d'assemblage,
l'environnement de fabrication, les utilités pour l'assemblage/la fabrication (par exemple air comprimé,
eau, lubrifiants), les procédés de nettoyage et le conditionnement des produits finis. Pour contrôler la
biocharge, il convient de prêter attention à l'état microbiologique de ces sources.
vi © ISO 2018 – Tous droits réservés
Il n'est pas possible d'énumérer exactement la biocharge et, dans la pratique, une estimation de la
biocharge est faite à l'aide d'une méthode définie. La définition d'une méthode unique pour déterminer
la biocharge dans toutes les situations n'est pas possible compte tenu de la grande diversité des
conceptions et des matériaux de construction des produits de santé. Il n'est pas non plus possible de
définir une technique unique à utiliser dans toutes les situations pour l'extraction des microorganismes
en vue de leur dénombrement. Par ailleurs, la sélection des conditions de culture pour le dénombrement
des microorganismes sera influencée par les types de microorganismes susceptibles de se trouver sur
ou dans des produits de santé.
Le présent document spécifie les exigences à satisfaire pour la détermination de la biocharge. En outre,
il donne des recommandations dans les annexes afin de fournir des explications et des méthodes
jugées adaptées pour satisfaire aux exigences. D’autres méthodes que celles présentées dans les
recommandations peuvent être utilisées si elles sont efficaces pour parvenir à la conformité aux
exigences du présent document.
NORME INTERNATIONALE ISO 11737-1:2018(F)
Stérilisation des produits de santé — Méthodes
microbiologiques —
Partie 1:
Détermination d'une population de microorganismes sur
des produits
1 Domaine d'application
Le présent document spécifie les exigences et fournit des recommandations relatives au dénombrement
et à la caractérisation microbienne de la population de microorganismes viables sur ou dans un produit
de santé, un composant, une matière première ou un emballage.
NOTE 1 La nature et l'étendue de la caractérisation microbienne dépendent de l'utilisation prévue des données
de biocharge.
NOTE 2 Voir les recommandations relatives aux Articles 1 à 9 dans l’Annexe A.
Le présent document ne s'applique pas au dénombrement ni à l'identification des virus, prions ou
protozoaires. Cette exclusion englobe l’élimination et la détection des agents responsables des
encéphalopathies spongiformes, telles que la tremblante du mouton, l'encéphalopathie spongiforme
bovine ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
NOTE 3 L’ISO 22442-3, l'ICH Q5A(R1) et l’ISO 13022 contiennent des recommandations relatives à l’inactivation
des virus et des prions.
Le présent document ne s'applique pas à la surveillance microbiologique de l'environnement dans lequel
sont fabriqués les produits de santé.
2 Références normatives
Les documents suivants cités dans le texte constituent, pour tout ou partie de leur contenu, des
exigences du présent document. Pour les références datées, seule l'édition citée s'applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10012, Systèmes de management de la mesure — Exigences pour les processus et les équipements
de mesure
ISO 13485, Dispositifs médicaux — Systèmes de management de la qualité — Exigences à des fins
réglementaires
ISO 15189, Laboratoires de biologie médicale — Exigences concernant la qualité et la compétence
ISO/IEC 17025, Exigences générales concernant la compétence des laboratoires d’étalonnages et d’essais
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions suivants s'appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http://www.electropedia.org/
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https://www.iso.org/obp
3.1
lot
quantité donnée de produit (3.16), destinée ou censée être de nature et de qualité uniformes, et qui a été
fabriquée pendant un cycle de fabrication défini
1)
[SOURCE: ISO 11139:— , 3.21]
3.2
biocharge
population de microorganismes viables sur ou dans un produit (3.16) et/ou un système de barrière
stérile (3.22)
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.23, modifié]
3.3
facteur de correction de la biocharge
valeur numérique appliquée à un nombre de microorganismes viables pour compenser l'extraction
incomplète de microorganismes d'un produit (3.16) et/ou l'échec de la culture de microorganismes
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.24]
3.4
biocharge estimée
valeur établie (3.10) par application d’un facteur de correction de la biocharge (3.3) à un nombre de
microorganismes viables
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.25]
3.5
adéquation de la méthode de détermination de la biocharge
évaluation de la méthode d’essai visant à démontrer sa capacité à favoriser la croissance microbienne
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.168, modifié — «biocharge» a été ajouté au terme.]
3.6
pic de biocharge
valeur de biocharge (3.2) sensiblement supérieure aux autres valeurs de biocharge d’un ensemble
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.26]
3.7
correction
action visant à éliminer une non-conformité détectée
Note 1 à l'article: Une correction peut être menée conjointement avec une action corrective (3.8).
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.12.3, modifié — La Note 1 à l'article a été révisée et la Note 2 à l'article a été
supprimée.]
3.8
action corrective
action de circonstance visant à éliminer la cause d'une non-conformité et à éviter qu’elle ne réapparaisse
Note 1 à l'article: Il peut y avoir plusieurs causes à une non-conformité.
1) En cours d'élaboration. Stade à la date de publication: ISO/DIS 11139:2017.
2 © ISO 2018 – Tous droits réservés
Note 2 à l'article: Une action corrective est entreprise pour empêcher la réapparition alors qu'une action
préventive (3.15) est entreprise pour empêcher l’occurrence.
Note 3 à l'article: Il existe une distinction entre une correction (3.7) et une action corrective.
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.12.2, modifié — «de circonstance» a été ajouté à la définition et la Note 3 à
l'article a été remplacée.]
3.9
conditions de culture
combinaison du milieu de croissance et du type d'incubation utilisé pour favoriser la germination, la
croissance et/ou la multiplication des microorganismes
Note 1 à l'article: Il est possible d'inclure la température, la durée ou toute autre condition spécifiée concernant
l'incubation dans le type d'incubation.
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.71]
3.10
établir
déterminer par évaluation théorique et confirmer par expérimentation
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.107]
3.11
anaérobie facultatif
microorganisme capable de survivre et de se multiplier avec ou sans oxygène
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.114]
3.12
produits de santé
dispositifs médicaux, notamment les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, ou les produits (3.16)
médicinaux, notamment les produits biopharmaceutiques
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.132]
3.13
caractérisation microbienne
processus par lequel les microorganismes sont regroupés en catégories
Note 1 à l'article: Les catégories peuvent reposer, dans une large mesure, par exemple sur l'utilisation de milieux
sélectifs, sur la morphologie de la colonie ou des cellules, sur les propriétés de coloration ou sur toute autre
caractéristique.
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.170]
3.14
anaérobie strict
organisme capable de survivre et de se multiplier en l'absence d'oxygène moléculaire
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.186]
3.15
action préventive
action visant à éliminer la cause d'une non-conformité potentielle ou d'une autre situation potentielle
indésirable
Note 1 à l'article: Il peut y avoir plusieurs causes à une non-conformité potentielle.
Note 2 à l'article: Une action préventive est entreprise pour empêcher l'occurrence, alors qu’une action corrective
(3.8) est entreprise pour empêcher la réapparition.
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.12.1]
3.16
produit
résultat tangible d'un processus
EXEMPLE Matière(s) première(s), produit(s) intermédiaire(s), sous-ensemble(s), produit(s) de santé (3.12).
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.219]
3.17
efficacité de la récupération
mesure de la capacité d'une technique donnée à extraire, prélever et/ou cultiver les microorganismes
d'un produit (3.16)
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.228]
3.18
revalidation
répétition de tout ou partie de la validation (3.23) afin de confirmer le maintien de l'acceptabilité d'un
procédé spécifié
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.235]
3.19
subdivision individuelle de produit
SIP
part définie d'un produit de santé (3.12) soumis à essai
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.244]
3.20
spécifier
stipuler en détail dans un document approuvé
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.263]
3.21
stérile
exempt de microorganismes viables
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.275]
3.22
système de barrière stérile
emballage minimal qui minimise le risque de pénétration de microorganismes et permet une
présentation aseptique du produit (3.16) stérile (3.21) au point d'utilisation
[SOURCE: ISO 11139:—, 3.276]
3.23
validation
procédé de confirmation par des preuves objectives que les exigences pour une utilisation spécifique ou
une application prévues ont été satisfaites
Note 1 à l'article: Les preuves objectives requises pour la validation peuvent être le résultat d'un essai ou d'une
autre forme de détermination, telle que la réalisation de calculs ou la revue de documents.
Note 2 à l'article: Le terme «validé» est utilisé pour désigner l'état correspondant.
Note 3 à l'article: Pour la validation, les conditions d'utilisation peuvent être réelles ou simulées.
[SOURCE: ISO 9000:2015, 3.8.13, modifié — «procédé» a été ajouté à la définition.]
4 © ISO 2018 – Tous droits réservés
4 Exigences générales
4.1 Documentation
4.1.1 Les modes opératoires utilisés pour la détermination de la biocharge doivent être spécifiés.
4.1.2 Les documents et les enregistrements exigés par le présent document doivent être revus et
approuvés par du personnel désigné (voir 4.2.1). Les documents et enregistrements doivent être
contrôlés conformément à l’ISO 13485, à l’ISO 15189 ou à l’ISO/IEC 17025.
4.1.3 Les enregistrements de toutes les observations d'origine, les calculs, les données dérivées et les
rapports finaux doivent être conservés. Ces enregistrements doivent comporter l'identité du personnel
qui s'est chargé de l'échantillonnage, de la préparation et des essais.
4.1.4 Les calculs et les transferts de données doivent faire l'objet de contrôles appropriés.
4.2 Responsabilité de la direction
4.2.1 La responsabilité et l'autorité destinées à mettre en place et effectuer les modes opératoires
décrits dans le présent document doivent être spécifiées. La responsabilité doit être attribuée à du
personnel compétent conformément à l’ISO 13485, à l’ISO 15189 ou à l’ISO/IEC 17025.
4.2.2 Si les exigences du présent document sont assumées par des organismes avec des systèmes
de management de la qualité séparés, les responsabilités et l'autorité de chaque partie doivent être
spécifiées.
NOTE Voir l’Annexe D pour plus d'informations.
4.2.3 Toutes les pièces d'équipement nécessaires pour la mise en œuvre correcte des essais et des
mesurages spécifiés doivent être disponibles.
4.3 Réalisation du produit
4.3.1 Les modes opératoires d'achat doivent être spécifiés. Ces modes opératoires doivent être
conformes à l’ISO 13485, à l’ISO 15189 ou à l’ISO/IEC 17025.
4.3.2 Un système documenté conforme à l’ISO 13485, à l’ISO 15189, à l’ISO/IEC 17025 ou à l’ISO 10012
doit être spécifié pour l'étalonnage de tous les équipements, y compris les instruments destinés aux
essais, utilisés pour satisfaire aux exigences du présent document.
4.3.3 Des méthodes doivent être spécifiées pour la préparation et la stérilisation des matériels utilisés
dans la détermination de la biocharge, y compris les essais de qualité appropriés.
4.4 Mesurage, analyse et amélioration
4.4.1 L’incertitude, la précision et le biais de mesure ne s’appliquent généralement pas dans le cadre
des méthodes et résultats d’essai de la biocharge. Ce type d’analyse de données peut, par conséquent, ne
pas être nécessaire hormis dans le cadre de l'évaluation des compétences globales du laboratoire.
4.4.2 Dans le cadre de la maîtrise des produits non conformes, des modes opératoires utilisés pour
l'étude des résultats hors spécification et pour la correction, l'action corrective et l'action préventive
doivent être spécifiés. Ces modes opératoires doivent être conformes à l’ISO 13485, à l’ISO 15189 ou à
l’ISO/IEC 17025.
5 Sélection des produits
5.1 Généralités
5.1.1 Les modes opératoires de sélection et de manipulation de produits pour la détermination
de la biocharge doivent être établis afin de garantir que le produit sélectionné est représentatif d'une
production de routine, y compris les matériaux et les procédés de conditionnement.
5.1.2 Si des produits sont regroupés dans une même famille pour les besoins de la détermination
de la biocharge, la justification de l'inclusion d'un produit dans une famille doit être consignée. Cette
justification doit inclure des critères garantissant que la biocharge déterminée pour un produit
sélectionné dans une famille est représentatif de l'ensemble de la famille.
5.1.3 Il faut prendre en compte le laps de temps entre la fabrication et la détermination de la biocharge
puisque la biocharge peut varier dans le temps.
5.2 Subdivision individuelle de produit (SIP)
5.2.1 Il est admis d’utiliser l’intégralité du produit (SIP = 1,0) ou une partie du produit (SIP < 1,0) pour
la détermination de la biocharge.
5.2.2 Si un SIP < 1,0 est utilisé, le SIP doit être de taille suffisante pour représenter de manière adéquate
la biocharge de l’ensemble du produit. La détermination des parties sélectionnées doit tenir compte du
fait que la biocharge est répartie uniformément ou non, comme indiqué aux paragraphes 5.2.3 à 5.2.5.
5.2.3 Si la répartition de la biocharge est connue, les cas suivants s'appliquent:
a) si la biocharge est répartie uniformément sur et/ou dans le produit, le SIP peut être choisi à partir
de n'importe quelle partie du produit;
b) si la biocharge n’est pas répartie uniformément, le SIP doit inclure:
1) les parties sélectionnées du produit qui représentent proportionnellement chacun des
matériaux utilisés dans la fabrication du produit ou
2) la partie du produit considérée comme étant l’épreuve microbienne la plus sévère (en termes
de nombres et/ou de types) pour le procédé de stérilisation.
Lors de la sélection de la partie considérée comme étant l’épreuve microbienne la plus sévère, il convient
d’établir la relation entre la biocharge du SIP soumis à essai et la biocharge de l’ensemble du produit.
5.2.4 Si la répartition de la biocharge n'est pas connue, le SIP doit se composer de parties du produit
sélectionnées qui représentent proportionnellement chacun des matériaux utilisés dans la fabrication du
produit.
5.2.5 Le SIP peut être sélectionné en fonction de caractéristiques dimensionnelles, telles que la
longueur, la masse, le volume ou la surface (voir les exemples indiqués dans le Tableau A.1).
NOTE Des normes spécifiant les exigences pour la validation et le contrôle de routine du procédé de
stérilisation peuvent stipuler les critères d'adéquation du SIP, par exemple la série ISO 11137.
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6 Méthodes de détermination et de caractérisation microbienne de la biocharge
6.1 Détermination de la biocharge
6.1.1 Sélection d'une méthode appropriée
La méthode doit être adaptée à l'utilisation prévue des données. La ou les méthodes doivent comprendre
les techniques suivantes:
a) neutralisation des substances inhibitrices, si nécessaire;
b) extraction des microorganismes, si approprié;
c) mise en culture des microorganismes;
d) dénombrement des microorganismes.
6.1.2 Neutralisation des substances inhibitrices
S'il apparaît, d'après les propriétés physiques ou chimiques du produit, qu'il peut y avoir libération de
substances risquant d'avoir une incidence défavorable sur la détection de la biocharge du produit, un
système permettant de neutraliser ou d'éliminer, ou si cela n'est pas possible, de minimiser les effets de
ces substances, doit être utilisé. L'efficacité d'un tel système doit être établie.
NOTE L’Annexe B décrit des techniques qui peuvent être utilisées pour évaluer la libération de substances
microbicides ou microbiostatiques.
6.1.3 Extraction des microorganismes
6.1.3.1 Pour un produit identifié pour lequel l'extraction des microorganismes viables fait partie de la
méthode, l'efficacité de l’extraction doit être prise en compte et le résultat de cette évaluation doit être
enregistré (voir 4.1.3). Les facteurs suivants doivent au moins être pris en compte:
a) la capacité de la technique à extraire les microorganismes;
b) le(s) type(s) possible(s) de microorganismes et leur(s) emplacement(s) sur le produit;
c) l’effet ou les effets de la technique d'extraction sur la viabilité des microorganismes;
d) la nature physique ou chimique du produit à soumettre à essai.
6.1.3.2 Pour un produit identifié pour lequel l'extraction des microorganismes viables ne fait pas partie
de la méthode (par exemple dans le cas de la culture directe d'un produit), l'efficacité du dénombrement
des microorganismes doit être prise en compte et le résultat de cette évaluation doit être enregistré
(voir 4.1.3). Les facteurs suivants doivent au moins être pris en compte:
a) le(s) type(s) possible(s) de microorganismes et leur(s) emplacement(s) sur le produit;
b) la nature physique ou chimique du produit à soumettre à essai.
6.1.4 Mise en culture des microorganismes
Les conditions de culture doivent être sélectionnées après examen des types de microorganismes que
l'on peut s'attendre à trouver et de la nature physique ou chimique du produit à soumettre à essai. Les
résultats de cet examen et la justification des décisions adoptées doivent être documentés (voir 4.1.3).
6.1.5 Dénombrement des microorganismes
La technique de dénombrement doit être sélectionnée après examen des types de microorganismes
que l'on peut s'attendre à trouver. Les résultats de cet examen et la justification des décisions adoptées
doivent être documentés (voir 4.1.3).
6.2 Caractérisation microbienne de la biocharge
6.2.1 Des techniques appropriées pour la caractérisation microbienne de la biocharge doivent être
sélectionnées.
NOTE La caractérisation microbienne est nécessaire pour détecter une modification de la biocharge du
produit susceptible d'avoir une incidence sur certains aspects de l'utilisation des données de biocharge (par
exemple l’établissement d'un procédé de stérilisation). Une connaissance des types de microorganismes peut
également être utile pour l’identification des sources de contamination.
6.2.2 La biocharge doit être caractérisée sur la base d'un ou plusieurs des techniques suivants:
a) la morphologie de la colonie;
b) la morphologie des cellules;
c) la coloration différentielle;
d) la culture dans des conditions sélectives et/ou différentielles;
e) les propriétés biochimiques;
f) l’analyse génotypique, par exemple techniques basées sur le schéma, l’empreinte digitale ou la
séquence;
g) les méthodes protéomiques, par exemple la spectrométrie de masse.
7 Validation de la méthode de détermination de la biocharge
7.1 Généralités
La ou les méthodes de détermination de la biocharge doivent être validées et documentées.
NOTE Voir A.7.1 pour obtenir des informations sur la validation et l'utilisation des méthodes microbiologiques
classiques.
7.2 Validation
La validation doit comporter les éléments suivants:
a) l'évaluation du degré d’adéquation de la méthode d’essai afin de démontrer l’absence d’inhibition de
la croissance au cours de l’essai;
NOTE 1 Il est possible d'étayer l'absence d’inhibition de la croissance au moyen des données de l'essai
d’efficacité de récupération de la biocharge, si une inoculation de produit a été utilisée.
b) l’évaluation de l’adéquation de la technique pour l’extraction des microorganismes d'un produit
si l’extraction fait partie de la méthode (efficacité de la récupération de la biocharge), si cela est
adapté à l’objet pour lequel sont générées les données;
NOTE 2 L’Annexe C fournit des informations sur la validation de l'efficacité de la récupération de la
biocharge.
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c) l'évaluation de l'adéquation de la technique pour le dénombrement des microorganismes, y compris
les conditions de culture et les techniques de dénombrement microbiologique;
d) l'évaluation du degré d’adéquation de la ou des techniques de caractérisation microbienne.
8 Détermination de routine de la biocharge et interprétation des données
8.1 Généralités
La détermination de routine de la biocharge doit être réalisée à l’aide d’un ou de plusieurs plans
d'échantillonnage documentés spécifiant la taille de l'échantillon et la fréquence d'échantillonnage.
8.2 Limites de détection et dénombrement sur boîte de Petri
La détermination de la biocharge doit être réalisée à l'aide de la ou des méthodes spécifiées pour un
produit ou une famille de produits (voir 5.1.2). La méthode sélectionnée doit tenir compte des facteurs
qui influenceront les résultats, par exemple les limites de détection et le dénombrement sur boîte de Petri.
8.3 Caractérisation microbienne
La caractérisation microbienne de la biocharge doit être réalisée en fonction de l'utilisation qu'il est
prévu de faire des données dérivées de la détermination de la biocharge (voir 6.2).
8.4 Données de biocharge pour l'étendue du traitement
Si les données de biocharge doivent être utilisées pour établir l'étendue du traitement d'un procédé de
stérilisation (méthode basée sur la biocharge), les exigences applicables à l'utilisation des données de
biocharge, spécifiées dans la norme appropriée pour le développement, la validation et le contrôle de
routine du procédé de stérilisation, doivent être satisfaites.
8.5 Pics de biocharge
Si les données de biocharge reflètent l’existence d’un résultat d'essai considérablement supérieur aux
autres valeurs (pic de biocharge), ces données doivent être évaluées afin d’en déterminer l’impact
compte tenu de leur utilisation prévue.
8.6 Niveaux de biocharge
Les niveaux acceptables de biocharge sur ou dans un produit ou un groupe de produits doivent être
spécifiés. Une mesure doit être prise en cas de dépassement de ces niveaux (voir 4.4.2). Les niveaux
acceptables doivent être revus et révisés, si nécessaire.
8.7 Analyse des données
Les données dérivées de la détermination de la biocharge obtenues sur une certaine période de temps
doivent être utilisées afin d'identifier des tendances.
8.8 Méthodes statistiques
Le cas échéant, l'application des méthodes statistiques pour définir la taille de l'échantillon, la fréquence
d'échantillonnage et/ou les niveaux acceptables, doit être conforme à l’ISO 13485.
9 Entretien de la méthode de détermination de la biocharge
9.1 Modifications apportées au produit et/ou au procédé de fabrication
Les modifications apportées au produit et/ou au procédé de fabrication doivent être revues pour
pouvoir déterminer si elles sont susceptibles de modifier la biocharge, en tenant compte de l’utilisation
prévue des données de biocharge. Les résultats de l'examen doivent être enregistrés (voir 4.1.2). S'il
existe une possibilité de modification de la biocharge, des déterminations spécifiques de la biocharge
doivent être réalisées afin d'évaluer l'étendue et la nature des éventuels effets des modifications.
9.2 Modifications apportées à la méthode de détermination de la biocharge
Toute modification apportée à une méthode de routine de détermination de la biocharge doit être
évaluée. Cette évaluation doit comporter une évaluation de l'effet de la modification sur le résultat de la
détermination. Les résultats de l'évaluation doivent être enregistrés (voir 4.1.3).
NOTE L'évaluation de la modification peut indiquer que la validation et l'efficacité de la récupération de la
biocharge antérieures sont toujours applicables.
9.3 Revalidation de la méthode de détermination de la biocharge
Les données de validation d'origine (voir 7.2) et toutes les données des revalidations ultérieures doivent
être revues à des intervalles de temps spécifiés conformément à un mode opératoire documenté. Le
résultat de la revue et de la revalidation éventuellement réalisée doivent être enregistrés (voir 4.1.3).
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Annexe A
(informative)
Recommandations relatives à la détermination d'une population
de microorganismes sur des produits
NOTE Par souci de commodité, la numérotation de la présente annexe correspond à celle du texte principal
du présent document.
A.1 Concernant le domaine d’application
La présente annexe donne des recommandations relatives à la mise en œuvre des exigences spécifiées
dans le présent document. Ces recommandations ne prétendent pas être exhaustives, mais elles
soulignent certains aspects auxquels il importe de porter une attention particulière.
D’autres méthodes que celles présentées dans la présente annexe peuvent être utilisées, mais il convient
de prouver que ces méthodes alternatives sont efficaces pour parvenir à la conformité aux exigences du
présent document.
La présente annexe n'est pas destinée à servir de liste de vérification lors de l'évaluation de la conformité
aux exigences du présent document.
A.2 Concernant les références normatives
Aucune recommandation proposée.
A.3 Concernant les termes et définitions
Aucune recommandation proposée.
A.4 Éléments du système de management de la qualité
NOTE Le présent document n’impose pas de posséder un système de management de la qualité complet.
Toutefois, les éléments d'un système de management de la qualité qui sont strictement nécessaires pour contrôler
la détermination de la biocharge, tel qu'utilisé dans la validation et la surveillance de produits de santé à
stériliser, sont référencés de manière normative aux endroits appropriés du
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.
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