ISO/TR 13014:2012

RAPPORT ISO/TR
TECHNIQUE 13014
Première édition
2012-05-15
Nanotechnologies — Directives relatives
à la caractérisation physico-chimique des
nano-objets manufacturés soumis aux
essais toxicologiques
Nanotechnologies — Guidance on physico-chemical characterization of
engineered nanoscale materials for toxicologic assessment
Numéro de référence
©
ISO 2012
DOCUMENT PROTÉGÉ PAR COPYRIGHT
Droits de reproduction réservés. Sauf prescription différente, aucune partie de cette publication ne peut être reproduite ni utilisée sous
quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique, y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord écrit
de l’ISO à l’adresse ci-après ou du comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2012 – Tous droits réservés

Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction . v
1 Domaine d’application . 1
2 Termes et définitions . 1
3 Symboles et termes abrégés . 6
4 Importance des propriétés physico-chimiques dans l’évaluation toxicologique . 7
4.1 L’objectif de l’expérimentation toxicologique . 7
4.2 Méthodes générales d’essais toxicologiques et d’évaluation des risques . 7
4.3 Propriétés physico-chimiques des nano-objets . 9
4.4 Pureté et impureté des nano-objets étudiés . 9
4.5 Quand entreprendre une caractérisation physico-chimique .10
4.6 Problèmes potentiels liés à l’évaluation des matériaux . 11
5 Paramètres de caractérisation physico-chimique de nano-objets manufacturés avant
évaluation toxicologique . 11
5.1 Généralités . 11
5.2 Taille des particules et distribution granulométrique .12
5.3 État d’agrégation/agglomération dans le milieu considéré .13
5.4 Forme .14
5.5 Aire de surface/aire de surface massique/aire de surface volumique .15
5.6 Composition .16
5.7 Composition chimique de surface .17
5.8 Charge superficielle .17
5.9 Solubilité/dispersibilité .18
6 Expression des résultats et incertitudes de mesure .20
6.1 Généralités .20
6.2 Incertitude de quantification .20
6.3 Application de l’incertitude aux nano-objets .21
6.4 Importance de la validation .22
7 Rapport .22
Annexe A (informative) Diagramme illustrant l’utilisation de la caractérisation physico-chimique dans
les essais toxicologiques .24
Annexe B (informative) Exemples de méthodes et normes de mesurage .25
Bibliographie .30
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes nationaux de
normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude a le droit de faire partie du comité
technique créé à cet effet. Les organisations internationales, gouvernementales et non gouvernementales,
en liaison avec l’ISO participent également aux travaux. L’ISO collabore étroitement avec la Commission
électrotechnique internationale (CEI) en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les Normes internationales sont rédigées conformément aux règles données dans les Directives ISO/CEI, Partie 2.
La tâche principale des comités techniques est d’élaborer les Normes internationales. Les projets de Normes
internationales adoptés par les comités techniques sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication
comme Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des comités membres votants.
Exceptionnellement, lorsqu’un comité technique a réuni des données de nature différente de celles qui sont
normalement publiées comme Normes internationales (ceci pouvant comprendre des informations sur l’état
de la technique par exemple), il peut décider, à la majorité simple de ses membres, de publier un Rapport
technique. Les Rapports techniques sont de nature purement informative et ne doivent pas nécessairement
être révisés avant que les données fournies ne soient plus jugées valables ou utiles.
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de droits
de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable de ne pas avoir
identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence.
L’ISO/TR 13014 a été élaboré par le comité technique ISO/TC 229, Nanotechnologies.
iv © ISO 2012 – Tous droits réservés

Introduction
Les dernières années ont vu une forte augmentation de l’emploi des nanomatériaux dans les produits de
consommation et autres. Cette augmentation s’est accompagnée d’inquiétudes croissantes sur les possibles
conséquences sanitaires et environnementales d’une exposition aux nanomatériaux – en particulier aux nano-
objets et à leurs agglomérats et agrégats (NOAA). Bien qu’il existe plus d’une étude toxicologique sur les
NOAA, un grand nombre d’entre elles ne fournit aucune caractérisation physico-chimique de l’objet d’étude.
Ce qui ne permet pas d’évaluer et comparer les résultats obtenus. Étant donnée la diversité de compositions
apparemment similaires selon laquelle les NOAA peuvent être produits, une caractérisation physico-chimique
précise est essentielle à la bonne identification des matériaux d’essai et au développement de la compréhension
de l’impact toxicologique des nanomatériaux.
Le présent Rapport technique donne des lignes directrices pour la caractérisation physico-chimique des
nano-objets manufacturés (volontairement produits dans un but commercial) préalable à une évaluation
toxicologique – pour l’homme et pour l’environnement. L’objet du présent Rapport technique est d’aider les
scientifiques et experts de la santé spécialistes d’autres disciplines à comprendre, planifier, identifier et réaliser
la caractérisation physico-chimique de ces matériaux avant de les soumettre à des essais toxicologiques. Il
convient que ces activités soient considérées comme un prérequis à toute évaluation biologique et qu’elles se
[1]
conforment aux autres documents ISO. Par exemple, l’ISO 10993-18 traite précisément de la caractérisation
[2]
chimique des matériaux utilisés dans les dispositifs médicaux, et l’ISO 14971 rappelle qu’une analyse de
risque toxicologique tient compte de la nature chimique des matériaux.
La caractérisation est censée apporter des informations précieuses sur l’influence des propriétés
physico-chimiques sur les réponses observées lors des essais toxicologiques. Le présent Rapport technique
fournit les informations suivantes, importantes pour la caractérisation physico-chimique des nano-objets
manufacturés soumis à évaluation toxicologique:
— la manière dont la caractérisation physico-chimique s’insère dans le cadre d’essais toxicologiques de NOAA;
— les caractéristiques physico-chimiques estimées essentielles à connaître avant des essais toxicologiques;
— ce qu’il convient de mesurer pour déterminer les caractéristiques physico-chimiques.
RAPPORT TECHNIQUE ISO/TR 13014:2012(F)
Nanotechnologies — Directives relatives à la caractérisation
physico-chimique des nano-objets manufacturés soumis aux
essais toxicologiques
1 Domaine d’application
Le présent Rapport technique fournit des lignes directrices pour la caractérisation physico-chimique des nano-
objets manufacturés et de leurs agrégats et agglomérats de plus de 100 nm (NOAA) soumis à des essais
toxicologiques, afin de faciliter l’évaluation et l’interprétation des conséquences toxicologiques des nano-objets
manufacturés et afin de pouvoir différencier le matériau étudié d’autres matériaux similaires. Pour chacune
des propriétés retenues, une description, une clarification, une pertinence, un mesurande et des exemples de
méthode de mesurage sont indiqués.
Le présent Rapport technique sera utile à toute personne (toxicologue, écotoxicologue, législateur, professionnel
de santé et sécurité) intéressée par l’évaluation et l’interprétation de l’effet toxicologique potentiel des NOAA
manufacturés.
2 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO/TS 27687, l’ISO/TS 80004-1,
l’ISO/TS 80004-3, le Guide ISO/CEI 99 ainsi que les suivants s’appliquent.
2.1
agrégat
ensemble de particules comprenant des particules fortement liées ou fusionnées dont l’aire de la surface
externe résultante peut être significativement plus petite que la somme des aires de surface calculées de
chacun des composants
NOTE 1 Les forces assurant la cohésion d’un agrégat sont des forces intenses, par exemple liaisons covalentes ou
forces résultant d’un frittage ou d’un enchevêtrement physique complexe.
NOTE 2 Les agrégats sont aussi appelés particules secondaires et les particules de base sont appelées particules primaires.
[ISO/TS 27687:2008, définition 3.3]
2.2
agglomérat
ensemble de particules faiblement liées, d’agrégats ou mélange des deux dont l’aire de la surface externe
résultante est similaire à la somme des aires de surface de chacun des composants
NOTE 1 Les forces assurant la cohésion d’un agglomérat sont des forces faibles, par exemple forces de Van der Waals
ou un simple enchevêtrement physique.
NOTE 2 Les agglomérats sont également appelés particules secondaires et les particules sources initiales sont
appelées particules primaires.
[ISO/TS 27687:2008, définition 3.2]
2.3
nanotube de carbone
NTC
nanotube composé de carbone
NOTE Les nanotubes de carbone – qu’ils soient monofeuillet ou multifeuillet – se composent généralement de
feuillets de graphène enroulés
[ISO/TS 80004-3:2010, définition 4.3]
2.4
colloïde
substance hétérogène composée d’un liquide (milieu de dispersion) dans lequel des particules nanométriques
(de 1 nm à 100 nm) se répartissent uniformément en suspension de par leur charge électrique et qui, présentant
des mouvements Browniens, sont sujettes à cataphorèse
NOTE 1 «Colloïdal» signifie «qui a les propriétés d’un colloïde».
NOTE 2 Adapté de l’ISO 1942-2.
2.5
composition
propriété du nanomatériau donnée par l’identité et la teneur de chacun de ses composants particuliers
NOTE Adapté de l’ISO 6141.
2.6
structure cristalline
structure caractérisée par une organisation tridimensionnelle des molécules
[ISO 472]
2.7
incertitude-type composée
incertitude-type obtenue en utilisant les incertitudes-types individuelles associées aux grandeurs d’entrée
dans un modèle de mesure
NOTE Lorsqu’il existe des corrélations entre les grandeurs d’entrée dans un modèle de mesure, il faut aussi prendre
en compte des covariances dans le calcul de l’incertitude-type composée; voir aussi le Guide ISO/CEI 98-3:2008, 2.3.4.
[Guide ISO/CEI 99:2007, définition 2.31]
2.8
dispersibilité
niveau de dispersion lorsque celle-ci a atteint un état stationnaire dans les conditions définies
NOTE 1 La dispersion est définie comme une suspension de particules distinctes.
NOTE 2 Adapté de l’ISO 8780-1 et de l’ISO 1213-1.
2.9
incertitude élargie
produit d’une incertitude-type composée et d’un facteur supérieur au nombre un
NOTE 1 Le facteur dépend du type de la loi de probabilité de la grandeur de sortie dans un modèle de mesure et de la
probabilité de couverture choisie.
NOTE 2 Le facteur qui intervient dans la définition est un facteur d’élargissement. Un facteur d’élargissement est un
chiffre par lequel est multipliée l’incertitude-type d’un résultat de mesurage pour obtenir une incertitude élargie.
NOTE 3 Adapté du Guide ISO/CEI 99.
2.10
fullerène
molécule composée d’un nombre pair d’atomes de carbone qui forment un système polycyclique de cycles
fusionnés en forme de cage avec 12 cycles pentagonaux et le reste étant des anneaux hexagonaux
NOTE 1 Définition adaptée de celle du compendium de terminologie chimique de l’Union internationale de chimie pure
et appliquée.
NOTE 2 L’exemple classique est le C , qui a une forme sphérique mesurant environ 1 nm.
2 © ISO 2012 – Tous droits réservés

[ISO/TS 80004-3:2010, définition 3.1]
2.11
modèle de mesure
relation mathématique entre toutes les grandeurs qui interviennent dans un mesurage
NOTE 1 Une forme générale d’un modèle de mesure est l’équation h (Y, X , …, X ) = 0; où Y, la grandeur de sortie dans
1 n
le modèle de mesure, est le mesurande, dont la valeur doit être déduite de l’information sur les grandeurs d’entrée dans le
modèle de mesure X , …, X .
1 n
NOTE 2 Adapté du Guide ISO/CEI 99.
2.12
traçabilité métrologique
propriété d’un résultat de mesure selon laquelle ce résultat peut être relié à une référence par l’intermédiaire
d’une chaîne ininterrompue et documentée d’étalonnages dont chacun contribue à l’incertitude de mesure
NOTE 1 La référence mentionnée dans la définition peut être une définition d’une unité de mesure sous la forme de
sa réalisation pratique, une procédure de mesure, qui indique l’unité de mesure dans le cas d’une grandeur autre qu’une
grandeur ordinale, ou un étalon.
NOTE 2 La traçabilité métrologique nécessite l’existence d’une hiérarchie d’étalonnage.
NOTE 3 Adapté du Guide ISO/CEI 99.
2.13
mesurande
grandeur que l’on veut mesurer
NOTE 1 La spécification d’un mesurande nécessite la connaissance de la nature de grandeur et la description de l’état
du phénomène, du corps ou de la substance dont la grandeur est une propriété, incluant tout constituant pertinent, et les
entités chimiques en jeu.
NOTE 2 Dans la deuxième édition du VIM et dans la CEI 60050-300:2001, le mesurande est défini comme la «grandeur
soumise à mesurage».
NOTE 3 Il se peut que le mesurage, incluant le système de mesure et les conditions sous lesquelles le mesurage est
effectué, modifie le phénomène, le corps ou la substance de sorte que la grandeur mesurée peut différer du mesurande.
Dans ce cas, une correction appropriée est nécessaire.
NOTE 4 En chimie, l’expression «substance à analyser», ou le nom d’une substance ou d’un composé, sont quelquefois
utilisés à la place de «mesurande». Cet usage est erroné puisque ces termes ne désignent pas des grandeurs.
NOTE 5 Pour plus de renseignements, voir la Référence [8].
NOTE 6 Adapté du Guide ISO/CEI 99.
2.14
nanofibre
nano-objet dont deux dimensions externes similaires sont à l’échelle nanométrique et dont la troisième
dimension est significativement plus grande
NOTE 1 Une nanofibre peut être flexible ou rigide.
NOTE 2 On considère que les deux dimensions externes similaires ont une différence de taille plus petite qu’un facteur trois
et on considère que la dimension externe significativement plus grande diffère des deux autres d’un facteur supérieur à trois.
NOTE 3 La dimension externe la plus grande n’est pas nécessairement à l’échelle nanométrique.
[ISO/TS 27687:2008, définition 4.3]
2.15
nanofabrication
synthèse, génération ou contrôle volontaires de nanomatériaux ou phases de fabrication à l’échelle
nanométrique, à des fins commerciales
[ISO/TS 80004-1:2010, définition 2.11]
2.16
nanomatériau
matériau possédant une dimension externe ou une structure interne ou de surface à l’échelle nanométrique
NOTE 1 Ce terme générique englobe les nano-objets et les matériaux à structure nanométrique.
NOTE 2 Adapté de l’ISO/TS 80004-1.
2.17
nano-objet
matériau possédant une, deux ou trois dimensions externes à l’échelle nanométrique
NOTE Terme générique pour tous les objets distincts à l’échelle nanométrique.
[ISO/TS 80004-1:2010, définition 2.5]
2.18
nanoparticule
nano-objet dont les trois dimensions externes sont à l’échelle nanométrique
NOTE Si les valeurs de la plus longue dimension et de la plus courte dimension du nano-objet diffèrent de façon
significative (généralement d’un facteur plus grand que trois), on utilise les termes nanofibre ou nanofeuillet à la place du
terme nanoparticule.
[ISO/TS 27687:2008, définition 4.1]
2.19
nanofeuillet
nano-objet dont une dimension externe est à l’échelle nanométrique et dont les deux autres sont
significativement plus grandes
NOTE 1 La dimension externe la plus petite constitue l’épaisseur du nanofeuillet.
NOTE 2 On considère que les deux dimensions externes significativement plus grandes diffèrent de la première d’un
facteur supérieur à trois.
NOTE 3 Les dimensions externes les plus grandes ne sont pas nécessairement à l’échelle nanométrique.
[ISO/TS 80004-3:2010, définition 2.4]
2.20
échelle nanométrique
plage de dimensions s’étendant approximativement de 1 nm à 100 nm
NOTE 1 Les propriétés qui ne sont pas des extrapolations depuis une dimension supérieure se situent généralement,
mais pas exclusivement, dans cette plage de grandeurs. Pour ce type de propriétés, les limites de taille sont considérées
approximatives.
NOTE 2 La limite inférieure de la présente définition (environ 1 nm) est introduite afin d’éviter de désigner comme des
nano-objets ou éléments à structure nanométrique des atomes seuls ou en petit groupe.
[ISO/TS 80004-1:2010, définition 2.1]
4 © ISO 2012 – Tous droits réservés

2.21
matériau nanostructuré
matériau ayant une structure interne ou de surface à l’échelle nanométrique
NOTE Cette définition n’exclut pas la possibilité pour un nano-objet d’avoir une structure interne ou une structure de
surface. Si une dimension externe au moins est à l’échelle nanométrique, le terme nano-objet est recommandé.
[ISO/TS 80004-1:2010, définition 2.7]
2.22
nanotechnologie
application de savoir scientifique à la manipulation et au contrôle de la matière à l’échelle nanométrique afin
de tirer avantage de propriétés et phénomènes liés à la taille et à la structure distincts de ceux associés aux
atomes ou molécules individualisés ou aux matériaux massiques
NOTE La manipulation et le contrôle comprennent la synthèse du matériau.
[ISO/TS 80004-1:2010, définition 2.3]
2.23
nanotube
nanofibre creuse
[ISO/TS 80004-3, définition 2.6]
2.24
taille des particules
taille d’une sphère ayant les mêmes propriétés physiques dans la méthode d’analyse que la particule décrite
NOTE 1 Voir aussi le diamètre de particule équivalent.
NOTE 2 Il n’existe pas de définition unique de la taille des particules. Des méthodes d’analyse différentes reposent
sur le mesurage de propriétés physiques différentes. La propriété physique à laquelle correspond le diamètre équivalent
doit être indiquée via un indice ou un renvoi à la norme de mesurage selon laquelle la taille de particule a été mesurée.
L’ISO 9276 fait usage du symbole x pour désigner la taille des particules ou le diamètre d’une sphère. Il y est toutefois
reconnu que le symbole d est également largement répandu pour désigner ces valeurs. Par conséquent, le symbole x peut
être remplacé par d partout où il apparaît.
[ISO 21501-1:2009, définition 2.3]
2.25
distribution granulométrique
distribution cumulative de la concentration en particules en fonction de leur taille.
[ISO 14666-6:2007, définition 2.107]
2.26
forme
forme de particule
forme géométrique externe d’une particule
NOTE Adapté de l’ISO 3252.
2.27
solubilité
masse maximale d’un nanomatériau qui soit soluble dans un volume donné d’un solvant particulier dans des
conditions précises
NOTE 1 La solubilité est exprimée en grammes par litre de solvant.
NOTE 2 Adapté de l’ISO 7579.
2.28
aire de surface
superficie de la surface extérieure plus des surfaces internes de ses macrospores et mésospores accessibles
NOTE Désigne aussi l’aire de surface massique ou l’aire de surface volumique.
2.29
charge superficielle
charge électrique sur une surface
2.30
composition chimique de surface
nature chimique d’une surface
2.31
validation
vérification où les exigences spécifiées sont adéquates pour un usage déterminé
NOTE Adapté du Guide ISO/CEI 99.
2.32
vérification
fourniture de preuves tangibles qu’une entité donnée satisfait à des exigences spécifiées
NOTE 1 S’il y a lieu, il convient de prendre en compte l’incertitude de mesure.
NOTE 2 L’entité peut être, par exemple, un processus, une procédure de mesure, un matériau, un composé ou un
système de mesure.
NOTE 3 Adapté du Guide ISO/CEI 99.
3 Symboles et termes abrégés
ADME Absorption, distribution, métabolisme et excrétion
AFM Microscopie à force atomique
BIPM Bureau international des poids et mesures
NTC Nanotube de carbone
HSE Hygiène, santé et environnement
BPF Bonnes pratiques de fabrication
GIM Guide pour l’expression de l’incertitude de mesure
OCDE Organisation de coopération et de développement économiques
NOAA Nano-objets et leurs agrégats et agglomérats de plus de 100 nm
MEB Microscopie électronique à balayage
MCP Microscopie en champ proche
MET Microscopie électronique à transmission
UV Ultraviolet
6 © ISO 2012 – Tous droits réservés

4 Importance des propriétés physico-chimiques dans l’évaluation toxicologique
4.1 L’objectif de l’expérimentation toxicologique
Lorsque l’introduction de nouveaux matériaux sur le marché est précédée d’une évaluation des risques, en
fonction de la nature des matériaux considérés, l’évaluation des éventuelles conséquences sur l’homme et
l’environnement réclame des données toxicologies et écotoxicologiques.
L’objectif d’une expérimentation toxicologique est d’évaluer les effets potentiels pour l’homme et l’environnement
d’une exposition à une substance chimique – nano-objets et leurs agrégats et agglomérats compris. Le risque
toxicologique d’une substance est sa capacité à nuire à un organisme vivant et est généralement le fruit
de la combinaison entre les propriétés dangereuses de la substance et l’exposition à celle-ci. Des études
expérimentales toxicologiques bien conçues permettent de réduire l’incertitude liée aux résultats des essais.
Le but de toute expérimentation toxicologique est d’obtenir des informations fiables sur:
— la réponse en fonction de la dose;
— toute différence de réponse associée à une propriété distincte inhérente à la substance;
— toute différence de réponse associée à des modes d’exposition différents;
— les types et sévérités des effets nocifs;
— le mode et le mécanisme d’action (y compris la biochimie amont);
— toute période où l’organisme est particulièrement sensible à l’exposition (par exemple le développement fœtal);
— la cancérogénicité, la mutagénicité et la tératogénicité;
— la chronologie de la réponse;
— l’utilisation d’échantillons témoins.
4.2 Méthodes générales d’essais toxicologiques et d’évaluation des risques
4.2.1 Généralités
Les scientifiques ont élaboré et adopté des procédures d’évaluation des dangers ou effets nocifs possibles des
matériaux – et inversement leur degré de sécurité – fondées sur l’évaluation des risques toxicologiques. Les
scientifiques des secteurs public, privé et universitaire peuvent réaliser ces évaluations pour la santé humaine
ainsi que pour l’environnement. Comme le décrit la publication Risk Assessment in the Federal Government:
Managing the Process (1983) du National Research Council [États-Unis d’Amérique], le processus d’évaluation
des risques se compose de quatre étapes: (1) identification des phénomènes dangereux; (2) évaluation
de la réponse en fonction de la dose et de l’influence de la concentration; (3) évaluation de l’exposition; et
[13]
(4) caractérisation du risque . Les essais toxicologiques apportent des données fondamentales pour
l’identification des dangers, l’évaluation de la relation dose-réponse et l’évaluation de l’exposition. Les
données d’évaluation des risques servent à déduire d’autres informations telles que les limites d’exposition
professionnelle, du public en général ou du consommateur, les recommandations d’équipement de protection
individuelle et les documents de communication des dangers.
4.2.2 Identification des dangers
L’identification des dangers est la première étape du processus d’évaluation des risques et consiste à déterminer
si une substance chimique peut avoir des effets toxiques. Cette phase réclame souvent les informations
scientifiques suivantes: études in vivo, études in vitro, données épidémiologiques et données cliniques chez
l’homme. Une étude expérimentale bien menée se fonde sur une méthode scientifique. Par exemple, de par
leur conception, les essais de toxicité d’un matériau doivent être répétables et reproductibles. Pour ce faire, il
est recommandé de s’appuyer sur des protocoles d’essais toxicologiques normalisés.
Depuis peu, pour des raisons éthiques et scientifiques, on constate une tendance générale à remplacer,
chaque fois que possible, les études classiques in vivo (impliquant des animaux de laboratoire vivants) par des
méthodes in vitro améliorées (impliquant des organismes simples tels que des bactéries, cultures de tissu ou
tissus vivants) et in silico (simulation informatique). De telles études limitent le recours aux animaux et permettent
d’obtenir des informations mécanistiques (par exemple un enchaînement de réactions biochimiques). Comme
exemple d’étude in vitro, on retrouve l’examen du mécanisme par lequel une substance chimique se lie aux
récepteurs membranaires d’une cellule (par exemple de façon clé-verrou) et de la manière dont cet événement
active ensuite des messagers interagissant avec des composants cellulaires. En outre, les résultats d’étude in
vitro peuvent également être utiles à la conception d’études in vivo.
La capacité inhérente à un matériau d’induire un effet (désirable ou indésirable) dépend de ses propriétés
chimiques et physiques, ainsi que de ses impuretés. La possession d’informations physico-chimiques sur les
NOAA est essentielle à une bonne expérimentation toxicologique suivant une méthode scientifique. À partir
d’informations physico-chimiques précises, les scientifiques sont en mesure de clairement caractériser et
décrire les NOAA étudiés, de sorte qu’ils peuvent identifier tout matériau identique et le soumettre à des essais
identiques pour obtenir des résultats toxicologiques reproductibles.
4.2.3 Évaluation de la réponse en fonction de la dose
L’évaluation de la relation dose-réponse est la seconde phase du processus d’évaluation des risques. Elle
s’attache à la relation entre l’ampleur de l’exposition et la réponse du système éprouvé (par exemple un
effet néfaste). Cette phase du processus caractérise la relation entre la dose d’un matériau administré ou
reçu et l’incidence d’un effet néfaste pour la santé chez les populations ou environnements exposés. Cette
évaluation tient compte de la résistance, de l’âge, du sexe, de la sensibilité, de la taille, de l’unicité, de la
diversité et d’autres facteurs liés à la population ou à l’environnement exposé, ainsi que de la quantité, de la
durée, de la fréquence et de la voie d’exposition. Les évaluations environnementales tiennent en plus compte
du devenir et du comportement. Dans le cadre d’une évaluation de la réponse en fonction de la dose, des
essais toxicologiques chez l’homme impliquent de choisir d’étudier les effets aigus et/ou chroniques et/ou
subchroniques. Généralement, les réponses aiguës à court terme sont expérimentées par exposition à des
doses fortes sur des durées courtes (quelques heures ou jours). Certains effets néfastes sont considérés
comme liés à la durée d’exposition. Par exemple, certaines maladies chroniques sont généralement reconnues
comme étant causées par des expositions répétées sur de longues périodes. Le cancer en est l’exemple le
plus courant. Les réponses chroniques à long terme sont donc expérimentées avec des doses faibles sur de
longues périodes d’exposition (par exemple 2 ans) chez la souris. Les expositions subchroniques sont d’une
durée plus réduite que les expositions chroniques. Une étude d’exposition subchronique peut par exemple
consister en un essai biologique de 90 jours. Les paramètres physico-chimiques des NOAA sont censés
apporter des informations fondamentales essentielles à l’évaluation de la réponse en fonction de la dose. Cela
est illustré par le fait que bien que l’unité courante pour la dose dans un essai toxicologique conventionnel soit
la masse de matériau (par masse, par masse corporelle ou par litre d’eau), l’aire de surface et le nombre de
particules sont des paramètres supplémentaires parfois employés dans l’évaluation de la réponse en fonction
de la dose pour un NOAA.
4.2.4 Évaluation de l’exposition
L’évaluation de l’exposition est la troisième phase du processus d’évaluation des risques et implique de
mesurer ou d’estimer la concentration, l’occurrence et la durée de l’exposition de l’homme ou l’environnement
à un matériau, ou bien d’estimer les expositions susceptibles de découler de la dissémination d’un matériau
dans l’environnement. L’évaluation d’exposition aux NOAA est généralement complexe. Par exemple, lorsqu’un
matériau est produit en usine, les questions de santé nécessitent de connaître les types (voies d’exposition) et
durées d’exposition des ouvriers. Dans cet exemple, les voies d’exposition pertinentes seraient l’inhalation ou
le contact cutané. Toutefois, lorsqu’il s’agit d’un NOAA incorporé à un produit qui entre dans l’environnement,
il se pose la question de savoir quel matériau ou forme de matériau précisément doit être mesurée afin de
déterminer la concentration et la durée de l’exposition. Par ailleurs, comme les NOAA peuvent changer de forme
après leur dissémination dans l’environnement, il convient également d’envisager l’évaluation de l’exposition
aux matériaux modifiés si leur modification peut raisonnablement être prévue.
8 © ISO 2012 – Tous droits réservés

4.2.5 Caractérisation des risques
La caractérisation des risques est la quatrième phase et consiste à déterminer la probabilité ou le potentiel
de survenue d’un effet sanitaire ou environnemental dans diverses conditions d’exposition de l’homme ou
l’environnement décrites dans la phase d’évaluation de l’exposition. Elle se fait en combinant les évaluations
d’exposition et de réponse en fonction de la dose. C’est pourquoi les essais toxicologiques constituent un
élément fondamental de la caractérisation des risques. La caractérisation des risques pour les NOAA devrait
être identique à celle réalisée pour les matériaux de base. De sorte qu’il puisse y avoir des estimations pour
les risques de cancer et les risques autres.
4.3 Propriétés physico-chimiques des nano-objets
L’extrême diversité des NOAA manufacturés existants et à venir peut être en partie attribuée à des différences
de composition, mais provient aussi de différences de forme, taille, composition chimique de surface, degré
d’agglomération, etc. pour des matériaux similaires.
Schématiquement parlant, la caractérisation physico-chimique répond aux trois questions fondamentales
suivantes concernant un NOAA:
— Description physique: À quoi ressemble-t-il?
— Composition chimique: De quoi est-il fait?
— Propriétés extrinsèques: Comment interagit-il avec son milieu/environnement?
Ci-dessous sont regroupées les caractéristiques physico-chimiques proposées par le présent groupe ISO
d’experts comme les plus pertinentes à ce jour pour l’évaluation toxicologique des NOAA.
Pour la description physique, les paramètres suivants sont retenus:
— taille des particules/distribution granulométrique;
— état d’agrégation/agglomération dans le milieu considéré;
— forme: longueur, largeur et rapport de forme (ratio de la dimension externe de la particule la plus longue
sur la plus courte) pour les fibres et particules allongées;
— aire de surface/aire de surface spécifique.
Pour la composition chimique, les paramètres suivants sont retenus:
— composition;
— pureté (taux d’impureté);
— composition chimique de surface.
Pour les propriétés extrinsèques, les paramètres suivants sont retenus:
— charge superficielle; solubilité; et
— dispersibilité.
4.4 Pureté et impureté des nano-objets étudiés
Avant de mener le moindre essai toxicologique, il est important de parfaitement connaître le matériau (y compris
les nano-objets) soumis à essai en déterminant ses caractéristiques physico-chimiques, dont la pureté, car la
présence d’impureté peut être la principale cause d’effets néfastes.
Un matériau est décrété pur lorsque ses propriétés physiques et chimiques coïncident avec celles précédemment
reconnues et consignées dans les spécifications, la littérature ou avec un autre objectif défini. En général, la
pureté est la proportion de matériau pur dans un ensemble. Souvent, cette teneur est indiquée par le fabricant
sur l’emballage. Pour bien comprendre l’impact toxicologique d’un matériau donné, il est important d’utiliser un
échantillon pur de ce matériau afin d’éliminer les incertitudes introduites par les impuretés. Toutefois, pour la
toxicologie dans le cadre réglementaire, il convient que les essais soient réalisés sur des matériaux identiques
aux formulations commercialisées, lesquelles incluent des impuretés connues et parfois inconnues. Ce concept
est pertinent dans le cas des NOAA.
Le terme «impureté» décrit un constituant non désiré présent dans une quantité de nano-objets manufacturés.
La source de leur présence dans un échantillon de nano-objets manufacturés peut être les matériaux de base,
des réactions secondaires ou incomplètes lors de la production, ou une contamination avant, pendant ou après la
fabrication. D’un point de vue toxicologique, les impuretés ont une importance si elles sont présentes en quantité
suffisante pour avoir des conséquences toxicologiques et/ou écotoxicologiques. Si cela est techniquement
réalisable, il convient que les impuretés soient identifiées chimiquement et que leurs concentrations maximales
admissibles soient indiquées dans les spécifications du matériau. Toutefois, même lorsqu’une spécification est
donnée, il reste important d’entreprendre une analyse détaillée afin de déterminer la composition exacte de
l’échantillon employé dans les essais toxicologiques. L’étendue de l’analyse des impuretés peut être indiquée
par le processus de fabrication. Par exemple, l’utilisation d’un catalyseur métallique dans le processus de
fabrication des nano-objets peut suggérer à l’analyste les impuretés possibles dans le produit fini. Si des
adjuvants particuliers sont nécessaires à la stabilité des nano-objets finis, il convient que cela soit indiqué.
4.5 Quand entreprendre une caractérisation physico-chimique
Lors de l’étude de la forme d’un NOAA, il ne suffit pas de se fonder sur les caractéristiques commerciales
indiquées par le fournisseur. Ces informations sont en effet destinées à l’application et aux manipulations
ultérieures par l’utilisateur et non aux essais de toxicité. Une caractérisation indépendante des propriétés
physico-chimiques avant de procéder aux essais de toxicité permet d’obtenir des données assurément liées au
matériau présenté aux essais de toxicité. Plusieurs points sont importants à observer pour déterminer quand
entreprendre une caractérisation physico-chimique.
Plusieurs termes permettent de décrire quand la caractérisation peut être menée:
— «tel que reçu» désigne le matériau à sa sortie de l’emballage;
— «tel qu’administré» désigne le matériau préparé pour son introduction dans les systèmes d’essai in
vitro ou in vivo;
— «après administration» désigne le matériau après qu’il ait été introduit dans le système d’essai toxicologique.
Le principal avantage des essais «tel que reçu» est qu’ils identifient le nano-objet en un point unique, reconnu et
documentable. Une combinaison d’une caractérisation physico-chimique «tel que reçu» avec une description
détaillée et documentée du matériau «tel qu’administré» peut fournir des informations encore plus précieuses.
Il convient que toute publication stipule la méthode utilisée pour sortir l’échantillon de son conteneur, pour
le manipuler jusqu’au lieu de préparation pour administration et pour le préparer pour administration. La
méthode de préparation peut être critique en termes d’altération du NOAA. Il est donc important d’obtenir cette
information afin de comprendre d’autres facteurs susceptibles de contribuer à des effets toxicologiques. Bien
que la caractérisation du matériau «tel que reçu» soit prioritaire, elle ne suffit pas à comprendre les paramètres
tels que l’agrégation/agglomération susceptibles de fortement se modifier lorsque le matériau est exposé à des
matrices d’essais toxicologiques. Par conséquent, il peut aussi être nécessaire d’effectuer une caractérisation
sur un échantillon préparé pour essai.
Il est enfin recommandé à l’analyste d’être vigilant lors de l’ouverture du matériau soumis à essai. Par exemple,
de s’assurer que des matériaux étrangers n’aient pas été ajoutés au produit lors de la manipulation et de
l’expédition. Il convient d’ailleurs qu’à réception, le transporteur fournisse des moyens de certification de son
intégrité. Il est recommandé de refermer et renvoyer à l’expéditeur/au fabricant tout colis reçu ouvert.
Il convient que les utilisateurs du présent Rapport technique soient conscients qu’il peut y avoir d’autres moments
pertinents où réaliser une caractérisation physico-chimique. Par exemple, l’évaluation des paramètres physico-
chimiques après administration dans le système d’essai peut apporter des informations précieuses sur le
mécanisme ou le mode d’action. Pour les matériaux disséminés dans l’environnement, la décision du moment
auquel il convient d’entreprendre la caractérisation peut être plus difficile à prendre. Il est également important de
garder à l’esprit que les caractéristiques physico-chimiques des matériaux peuvent varier au cours de leur cycle
10 © ISO 2012 – Tous droits réservés

de vie. Ensuite, l’évaluation des paramètres physico-chimiques après stockage peut renseigner sur l’intégrité du
matériau d’essai dans le temps et garantir que les expériences produisent des observations pertinentes.
Enfin, il convient que les utilisateurs du présent Rapport technique sachent que des travaux de normalisation
de procédures de préparation sont en cours – tels que l’ISO/TR 16196.
4.6 Problèmes potentiels liés à l’évaluation des matériaux
4.6.1 Facteurs de confusion
La confusion provoque une erreur d’interprétation de ce qui pourrait être considéré comme une mesure précise.
Si on éprouve sur un NOAA (la variable indépendante) la survenue potentielle d’un effet néfaste (la variable
dépendante), la conséquence mesurée est supposée directement liée à la variable indépendante. Toutefois,
il est important de s’assurer que l’effet mesuré soit clairement dû à cette variable et non à quelque artéfact du
système d’essai, aux outils ou à des impuretés. Si l’effet mesuré est dû à un artéfact, il existe alors un biais ou
facteur de confusion.
Les facteurs de confusion peuvent être positifs ou négatifs et ainsi provoquer une valeur mesurée de la
variable dépendante supérieure ou inférieure respectivement à sa valeur réelle. On en trouve l’exemple dans
la comparaison des résultats d’essais in vitro où des NTC ont montré des degrés différents pour un même effet
[14]
mesuré; ce à cause de la présence de résidus métalliques du processus de fabrication dans les NTC finaux
[15][16][17]
. Dans cet exemple, si un facteur de confusion n’avait pas été envisagé et pris en compte, les résultats
observés auraient indûment été attribués aux NTC purs. A contrario, il est facilement imaginable que, dans un
environnement contrôlé tel que celui d’un essai in vitro, des NOAA puissent s’agglomérer et perdre certaines
de leurs propriétés de transport caractéristiques, alors qu’en pratique ils auraient accumulé à leur surface des
molécules organiques ou autres qui auraient empêché l’agglomération. On peut trouver bien d’autres facteurs
de confusion. Or, il convient que la caractérisation physico-chimique complète des NOAA aide à l’identification
de ceux potentiellement présents.
4.6.2 Variabilité d’un lot à l’autre
Assurer l’uniformité entre des lots de formulations de NOAA et l’un des défis de l’élaboration de produit. Les
formulations à base de nano-objets peuvent être complexes et même les échantillons purifiés de nano-objets
sont généralement polydispersés en taille et éventuellement en composition, renfermant souvent un mélange
complexe d’espèces chimiques. Dans de nombreux cas, la partie active d’un NOAA, comme elle peut se
trouver à côté d’autres composants
...

ТЕХНИЧЕСКИЙ ISO/TR
ОТЧЁТ 13014
Первое издание
2012-05-15
Нанотехнологии. Руководство по
физико-химическому описанию
материалов с заданной наношкалой
для токсикологической оценки
Nanotechnologies — Guidance on physico-chemical characterization of
engineered nanoscale materials for toxicologic assessment

Ответственность за подготовку русской версии несёт GOST R
(Российская Федерация) в соответствии со статьёй 18.1 Устава ISO
Ссылочный номер
©
ISO 2012
ДОКУМЕНТ ЗАЩИЩЁН АВТОРСКИМ ПРАВОМ

© ISO 2012
Все права сохраняются. Если не указано иное, никакую часть настоящей публикации нельзя копировать или использовать в
какой-либо форме или каким-либо электронным или механическим способом, включая фотокопии и микрофильмы, без
предварительного письменного согласия ISO по адресу, указанному ниже, или членов ISO в стране регистрации пребывания.
ISO copyright office
Case postale 56 • CH-1211 Geneva 20
Tel. + 41 22 749 01 11
Fax + 41 22 749 09 47
E-mail copyright@iso.org
Web www.iso.org
Опубликовано в Швейцарии
ii © ISO 2012 – Все права сохраняются

Содержание Страница
Предисловие .iv
Введение .v
1 Область применения .1
2 Термины и определения .1
3 Символы и аббревиатуры.7
4 Важность физико-химических характеристик для токсикологических оценок .8
4.1 Цель экспериментов в области токсикологии .8
4.2 Общие методы токсикологических испытаний и оценка рисков .8
4.3 Физико-химические свойства нанообъектов .10
4.4 Чистота и загрязнения испытываемых нанообъектов.11
4.5 Когда выполняется исследование физико-химических характеристик .11
4.6 Потенциально возможные проблемы при оценке материалов.12
5 Параметры, определяющие физико-химические характеристики произведённых
нанообъектов перед токсикологической оценкой.13
5.1 Общая информация .13
5.2 Размер частиц и распределение размеров частиц.14
5.3 Состояние аггрегации/аггломерации в соответствующих средах .15
5.4 Форма.16
5.5 Площадь поверхности / удельная по массе площадь поверхности / удельная по
объёму площадь поверхности .17
5.6 Состав.18
5.7 Химия поверхности.19
5.8 Поверхностный заряд .20
5.9 Растворимость/дисперсность .21
6 Выражение результатов измерений и неопределённостей .22
6.1 Общие положения .22
6.2 Количественное определение неопределённости .23
6.3 Применение неопределённости к нанообъектам.24
6.4 Важное значение валидации.24
7 Отчётность.25
Приложение A (информативное) Диаграмма, иллюстрирующая использование физико-
химических характеристик в токсикологических испытаниях.27
Приложение B (информативное) Примеры методов измерений и стандарты .28
Библиография.34
Предисловие
Международная организация по стандартизации (ISO) является всемирной федерацией национальных
организаций по стандартизации (комитетов-членов ISO). Разработка международных стандартов
обычно осуществляется техническими комитетами ISO. Каждый комитет-член, заинтересованный в
деятельности, для которой был создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом
комитете. Международные правительственные и неправительственные организации, имеющие связи с
ISO, также принимают участие в работах. ISO работает в тесном сотрудничестве с Международной
электротехнической комиссией (IEC) по всем вопросам стандартизации в области электротехники.
Международные стандарты разрабатываются в соответствии с правилами, установленными в
Директивах ISO/IEC, Часть 2.
Основная задача технических комитетов состоит в подготовке международных стандартов. Проекты
международных стандартов, одобренные техническими комитетами, рассылаются комитетам-членам
на голосование. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения, по
меньшей мере, 75 % комитетов-членов, принимающих участие в голосовании.
В исключительных случаях, когда технический комитет собрал данные, отличающиеся по характеру от
обычно публикуемых в виде международного стандарта (например характеризующие “современный
технический уровень”), он может принять решение простым большинством голосов участвующих в
голосовании членов комитета о публикации технического отчета. Технический отчет является
информативным документом и не должен пересматриваться до установленной даты, после которой он
считается недействительным или потерявшим значение.
Следует иметь в виду, что некоторые элементы этого документа могут быть объектом патентных прав.
ISO не должен нести ответственность за идентификацию какого-либо одного или всех патентных прав.
ISO/TR 13014 был подготовлен Техническим комитетом ISO/TC 229, Нанотехнологии.
iv © ISO 2012 – Все права сохраняются

Введение
В течение последних нескольких лет наблюдается значительное повышение использования
наноматериалов в потребительских и других продуктах, и это повышение сопровождается растущим
беспокойством относительно возможного влияния наноматериалов на состояние здоровья
потребителей и окружающую среду, что в частности относится к нанообъектами, их агломератам и
агрегатам (NOAA). Несмотря на то, что имеется большое количество сообщений о токсикологических
исследованиях материалов в форме NOAA, многие из них не содержат подробные физико-химические
характеристики исследуемых объектов, позволяющие дать подробную оценку и сравнение результатов
испытаний. Принимая во внимание разнообразие материалов NOAA, которые могут быть созданы с
видимым аналогичным составом, их подробная физико-химическая характеристика имеет критическое
значение для точной идентификации испытываемых материалов и поддержки развития понимания
токсикологического воздействия наноматериалов.
Настоящий Технический Отчёт содержит руководство по разработке физико-химических химических
характеристик изготавливаемых нанообъектов (таких нанообъектов, которые преднамеренно были
произведены для использования в коммерческих целях), перед проведением токсикологической
оценки, включающей оценку влияния на человека и экологию. Цель настоящего Технического Отчёта
состоит в оказании поддержки научным работникам в области сохранения здоровья и специалистам
других областей в улучшении понимания, планирования, идентификации и анализа существенных
физико-химических характеристик таких материалов перед началом проведения их токсикологических
испытаний. Такие работы должны рассматриваться как предварительное условие перед началом
[1]
любых биологических оценок и соответствуют другим документам ISO. Например, в ISO 10993-18
специально рассматриваются химические характеристики материалов, применяемых в медицинских
[2]
приборах, а в ISO 14971 указано, что анализ токсикологических рисков должен учитывать химическую
природу таких материалов.
Ожидается, что разработка характеристик должна предоставить ценную информацию о влиянии
физико-химических свойств на результаты, получаемые при токсикологических испытаниях. Данный
Технический Отчёт содержит следующую информацию, имеющую значение с точки зрения физико-
химических характеристик производимых нанообъектов, представляемых для токсикологической
оценки:
— каким образом физико-химические характеристики используются в схеме токсикологических
испытаний NOAA;
— физико-химические характеристики рассматриваются как имеющие критическое значение для
оценки перед токсикологическими испытаниями; и
— какие измерения должны выполняться для оценки физико-химических характеристик.
МЕЖДУНАРОДНЫЙ СТАНДАРТ ISO/TR 13014:2012(R)

Нанотехнологии. Руководство по физико-химическому
описанию материалов с заданной наношкалой для
токсикологической оценки
1 Область применения
Настоящий Технический отчёт содержит руководство по физико-химическим характеристикам
изготавливаемых нанообъектов и их агрегатов и агломератов (NOAA), превышающих 100 нм,
представленных для токсикологических испытаний, в целях оценки и интерпретации
токсикологического воздействия изготавливаемых нанообъектов, и создания возможности выявлять
отличие испытываемых материалов от по-видимому аналогичных материалов. Для каждой из
выбранных характеристик приведены описание, пояснение, значимость, измеряемая величина и
пример методов измерения.
Данный Технический отчёт должен представлять интерес для различных заинтересованных сторон
(например, токсикологов, специалистов по токсикологии окружающей среды, контролирующих органов,
профессионалов в области здоровья и безопасности), заинтересованных в оценке и интерпретации
потенциально возможного токсикологического воздействия производимых NOAA.
2 Термины и определения
Для целей данного документа применяются термины ISO/TS 27687, ISO/TS 80004-1, ISO/TS 80004-3,
ISO/IEC Guide 99 и указанные далее.
2.1
агрегат
aggregate
частица, состоящая из сильно связанных или сплавленных частиц, у которой образующаяся площадь
внешней поверхности может быть значительно меньше, чем сумма рассчитанных значений внешней
поверхности отдельных компонент
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Силы, связывающие агрегат совместно, являются значительными, например ковалентные
связи, или связи, возникающие в результате спекания или сложного физического переплетения.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Агрегаты называются также "вторичными частицами" и составляющие их частицы
обозначаются термином "первичные частицы".
[ISO/TS 27687:2008, определение 3.3]
2.2
агломерат
agglomerate
собрание слабо связанных частиц, или агрегатов, или их смеси, когда возникающая в результате
внешняя поверхность аналогична сумме площадей поверхности индивидуальных компонент
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Силы, связывающие агломерат в одно целое, являются слабыми силами, например силами ван
дер Ваальса, или простым физическим переплетением.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Агломераты также называются "вторичными частицами" и частицы, являющиеся первичным
источником их образования, называются "первичными частицами".
[ISO/TS 27687:2008, определение 3.2]
2.3
углеродные нанотрубки
carbon nanotube
CNT
нанотрубки, состоящие из углерода
ПРИМЕЧАНИЕ Углеродные нанотрубки обычно состоят из искривлённых графеновых слоёв, включающих
однорядные углеродные нанотрубки и многослойные углеродные нанотрубки.
[ISO/TS 80004-3:2010, определение 4.3]
2.4
коллоид
colloid
гетерогенная субстанция, состоящая из жидкости (дисперсионная среда), в которой наномасштабные
частицы (1 нм – 100 нм) равномерно распределены в виде суспензии взаимодействием их
электрических зарядов, находятся в Броуновском движении и подвергаются катафорезу
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Коллоидальный означает имеющий свойства коллоида.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Адаптировано из ISO 1942-2.
2.5
композиция
composition
характеристика наноматериала, определяемая параметрами идентичности и содержанием каждой
конкретной компоненты
ПРИМЕЧАНИЕ Адаптировано из ISO 6141.
2.6
кристалличность
crystallinity
наличие трёхмерной упорядоченности на уровне молекулярных размеров
[ISO 472]
2.7
комбинированная стандартная неопределённость измерений
combined standard measurement uncertainty
комбинированная стандартная неопределённость (сокращённо)
combined standard uncertainty (deprecated)
стандартная неопределённость измерений, получаемая с использованием отдельных величин
стандартных неопределённостей измерений, ассоциированных с входными величинами в модели
измерения
ПРИМЕЧАНИЕ В случае корреляций входных величин в модели измерения ковариантность также должна
учитываться при расчёте комбинированной стандартной неопределённости измерений; см. также
ISO/IEC Guide 98-3:2008, 2.3.4.
[ISO/IEC Guide 99:2007, определение 2.31]
2.8
распыляемость
dispensability
уровень дисперсии, когда он становится постоянным при определённых условиях
2 © ISO 2012 – Все права сохраняются

ПРИМЕЧАНИЕ 1 Дисперсия определяется как суспензия дискретных частиц.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Адаптировано из ISO 8780-1 и ISO 1213-1.
2.9
расширенная неопределённость измерения
expanded measurement uncertainty
расширенная неопределённость (сокращённо)
expanded uncertainty (deprecated)
произведение комбинированной стандартной неопределённости измерений на коэффициент больше
единицы
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Этот коэффициент зависит от типа распределения вероятности выходной величины модели
измерений и выбранной вероятности охвата.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Термин “коэффициент” в данном определении относится к коэффициенту охвата.
Коэффициент охвата представляет собой число, на которое умножается стандартная неопределённость
измерений результата измерения, для получения расширенной неопределённости измерения.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Адаптировано из ISO/IEC Guide 99.
2.10
фуллерен
fullerene
молекула, состоящая исключительно из чётного числа атомов углерода, которые образуют закрытую
имеющую форму клетки с сочленёнными кольцами полициклическую систему, с 12 кольцами из пяти
элементов и остальными кольцами из шести элементов
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Адаптировано из определения в Компендиуме химической терминологии ИЮПАК.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Хорошо известным примером является C , который имеет сферическую форму с внешним
размером приблизительно 1 нм.
[ISO/TS 80004-3, определение 3.1]
2.11
модель измерения
measurement model
математическая взаимосвязь между всеми величинами, о которых известно, что они участвуют в измерениях
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Общая форма модели измерений описывается уравнением h (Y, X , …, X ) = 0, где Y —
1 n
выходная величина в модели измерения, является измеряемой величиной, количественное значение которой
должно быть принято исходя из информации относительно входных величин в модели измерения X , …, X
1 n
.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Адаптировано из ISO/IEC Guide 99.
2.12
метрологическая прослеживаемость
metrological traceability
характеристика результата измерения, когда результат может быть связан с эталоном через
документально оформленную неразрывную цепь калибровок, каждая из которых вносит вклад в
неопределённость измерения
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Согласно этому определению эталон может быть определением единицы измерения, путём его
практической реализации, или методикой измерения, включающей единицу измерения для неординарной
величины, или стандартом измерения.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Метрологическая прослеживаемость требует установленной иерархии калибровки.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Адаптировано из ISO/IEC Guide 99.
2.13
измеряемая величина
measurand
величина, предназначенная для измерения
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Спецификации измеряемой величины требуют знания типа величины, описания состояния
явления, тела, или субстанции, являющихся носителем величины, включая любые имеющие отношение
компоненты, и применяемые химические объекты.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Во втором издании VIM и в IEC 60050-300:2001, измеряемая величина определяется как
величина, подвергающаяся измерению.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Измерение, включая измерительную систему и условия, при которых выполняются измерения,
может вносить изменения в явление, тело, или субстанцию, такие, что подлежащая измерению величина может
отличаться от измеряемой величины согласно определению. В этом случае необходимы приемлемые поправки.
ПРИМЕЧАНИЕ 4 В области химии, "аналит", или наименование материала или соединения, представляют собой
термин, иногда используемый вместо термина измеряемая величина. Такое применение является ошибочным, так
как эти термины не относятся к величинам.
ПРИМЕЧАНИЕ 5 Дополнительную информацию см. в ссылке [8].
ПРИМЕЧАНИЕ 6 Адаптировано из ISO/IEC Guide 99.
2.14
нановолокно
nanofibre
нанообъект, имеющий два аналогичных внешних размера в наномасштабе и значительно больший
третий размер
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Нановолокно может быть гибким или жёстким.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Два аналогичных внешних размера считаются отличающимися по размеру менее чем в три раза, и
значительно больший внешний размер считается отличающимся от двух других размеров более чем в три раза.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Наибольший внешний размер не обязательно имеет наномасштаб.
[ISO/TS 27687:2008, определение 4.3]
2.15
нанопроизводство
nanomanufacturing
специальный синтез, образование или контроль наноматериалов, или этапы производства,
выполняемые в наношкале, для коммерческих целей
[ISO/TS 80004-1:2010, определение 2.11]
2.16
наноматериал
nanomaterial
материал, имеющий какой-либо внешний размер в наномасштабе, или имеющий внутреннюю
структуру или структуру поверхности в наномасштабе
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Данное общее определение включает нанообъекты и имеющие наноструктуру материалы.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Адаптировано из ISO/TS 80004-1.
2.17
нанообъект
nano-object
материал, имеющий один, два, или три наружных размера в наномасштабе
4 © ISO 2012 – Все права сохраняются

ПРИМЕЧАНИЕ Обобщающий термин для всех отдельных объектов в наномасштабе.
[ISO/TS 80004-1:2010, определение 2.5]
2.18
наночастица
nanoparticle
нанообъект, имеющий все три внешних размера в наномасштабе
ПРИМЕЧАНИЕ Если значения длины наиболее длинной и наиболее короткой осей нанообъекта отличаются
значительно (обычно более чем в три раза), термины "нановолокно" или "нанопластина" предпочтительно
использовать вместо термина "наночастица".
[ISO/TS 27687:2008, определение 4.1]
2.19
нанопластина
nanoplate
нанообъект, имеющий один внешний размер в наномасштабе и два других внешних размера
значительно большие
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Наименьший внешний размер в данном случае является толщиной нанопластины.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Два других значительно больших размера считаются отличающимися от наномасштабного
размера больше чем в три раза.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Наибольшие внешние размеры не обязательно имеют наномасштаб.
[ISO/TS 80004-3:2010, определение 2.4]
2.20
наношкала
nanoscale
диапазон размеров от приблизительно 1 нм до 100 нм
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Свойства, которые не экстраполируются от наибольшего размера, будут обычно, но не
обязательно, представлены в данном диапазоне размеров. Для таких свойств пределы размеров считаются
приближёнными.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Наиболее низкий предел в данном определении (приблизительно 1 нм) вводится для
исключения одиночных атомов или небольших групп атомов из обозначения как нанообъектов или элементов
наноструктур, что могло бы подразумеваться при отсутствии нижнего предела.
[ISO/TS 80004-1:2010, определение 2.1]
2.21
наноструктурированный материал
nanostructured material
материал, имеющий внутреннюю наноструктуру или поверхностную наноструктуру
ПРИМЕЧАНИЕ Это определение не исключает возможность для нанообъектов иметь внутреннюю структуру
или поверхностную структуру. Если внешний размер(ы.) имеют наномасштаб, рекомендуется применение термина
“нанообъект”.
[ISO/TS 80004-1:2010, определение 2.7]
2.22
нанотехнология
nanotechnology
применение научной информации для манипулирования и контроля веществ в наномасштабе в целях
использования характеристик, зависящих от размеров и структуры, и явлений, отличающихся от
связанных с отдельными атомами или молекулами, или в сплошных материалах
ПРИМЕЧАНИЕ Манипулирование и контроль включают синтез материала.
[ISO/TS 80004-1:2010, определение 2.3]
2.23
нанотрубка
nanotube
полое нановолокно
[ISO/TS 27687:2008, определение 4.4]
2.24
размер частиц
particle size
размер сферы, имеющей такие же физические свойства при данном методе анализа, как описываемая
частица
ПРИМЕЧАНИЕ 1 См. также эквивалентный диаметр частицы.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Единое определение размера частицы отсутствует. Различные методы анализа основаны на
измерении различных физических характеристик. Физические характеристики, к которым относится эквивалентный
диаметр, указываются с использованием соответствующих индексов или путём ссылки на документально
оформленный стандарт измерений, с применением которого выполнялось измерение размера. В стандарте ISO
9276 для обозначения размера частицы или диаметра сферы используется символ x. Однако общепризнано, что
символ d также широко используется для обозначения этих величин. Следовательно, символ x, когда он
появляется, может быть заменён на d .
[ISO 21501-1:2009, определение 2.3]
2.25
распределение размера частиц
particle size distribution
интегральная функция распределения концентрации частиц как функция размера частиц
[ISO 14644-6:2007, определение 2.107]
2.26
форма
shape
форма частиц
particle shape
внешняя геометрическая форма частиц
ПРИМЕЧАНИЕ Адаптировано из ISO 3252.
2.27
растворимость
solubility
максимальная масса наноматериала, которая растворяется в данном объёме конкретного
растворителя при заданных условиях
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Растворимость выражается в граммах на литр растворителя.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Адаптировано из ISO 7579.
6 © ISO 2012 – Все права сохраняются

2.28
площадь поверхности
surface area
площадь наружной поверхности плюс внутренняя поверхность доступных макро и мезопор
ПРИМЕЧАНИЕ Включает определённую для массы площадь поверхности или определённую для объёма
площадь поверхности.
2.29
поверхностный заряд
surface charge
электрический заряд на поверхности
2.30
химия поверхности
surface chemistry
химические характеристики поверхности
2.31
валидация
validation
проверка, являются ли установленные требования соответствующими предусматриваемым целям
ПРИМЕЧАНИЕ Адаптировано из ISO/IEC Guide 99.
2.32
верификация
verification
предоставление объективных доказательств, что данный объект выполняет установленные
требования
ПРИМЕЧАНИЕ 1 Когда это применимо, должна учитываться неопределённость измерений.
ПРИМЕЧАНИЕ 2 Рассматриваемый объект может быть, например, процессом, методикой измерений,
материалом, соединением, или системой измерений.
ПРИМЕЧАНИЕ 3 Адаптировано из ISO/IEC Guide 99.
3 Символы и аббревиатуры
ADME абсорбция, распределение, метаболизм, и выделение
AFM атомно-силовая микроскопия АСМ
BIPM Международное бюро мер и весов
CNT углеродная нанотрубка
EHS окружающая среда, здоровье и безопасность
GMP Правила производства и контроля качества
GUM Руководство по выражению неопределённости измерений
OECD Организация экономического сотрудничества и развития
NOAA нанообъекты, и их агрегаты и агломераты с размерами больше 100 нм
SEM сканирующая электронная микроскопия
SPM сканирующая зондовая микроскопия
TEM просвечивающая электронная микроскопия ПЭМ
UV ультрафиолет
4 Важность физико-химических характеристик для токсикологических оценок
4.1 Цель экспериментов в области токсикологии
Если введению новых материалов в коммерческое использование предшествует оценка рисков,
зависящая от характера рассматриваемых материалов, это может потребовать использования данных
токсикологии и токсикологии окружающей среды, необходимых для целей оценки потенциально
возможного воздействия этих материалов на человека и окружающую среду.
Цель экспериментальных исследований в области токсикологии состоит в оценке потенциально
возможного воздействия новых материалов на человека и окружающую среду, в результате влияния
химических веществ, включая нанообъекты, и их агрегаты и агломераты. Токсикологические риски при
использовании определённых веществ связаны с их способностью оказывать вредное воздействие на
живые организмы и обычно возникают в результате наличия у этих веществ опасных характеристик в
комбинации с их способностью накапливаться в окружающей среде. Для уменьшения
неопределённостей результатов испытаний необходимо правильное планирование экспериментальных
исследований по токсикологии. Цель всех токсикологических экспериментов состоит в получении
надёжной информации, включающей данные, относящиеся к следующим вопросам:
— взаимосвязь дозы с характером и уровнем реакции;
— все различия характера реакции, связанные с ясно выраженными внутренними свойствами вещества;
— все различия характера реакции, связанные с различными путями воздействия;
— типы и интенсивность неблагоприятных реакций;
— режим и механизм действия (включая предшествующие биохимические данные);
— любой период(ы) времени, когда организм особенно чувствителен к воздействию (например
эмбриональное развитие);
— канцерогенность, мутагенность и тератогенность;
— временное течение реакции; и
— использование контрольных образцов.
4.2 Общие методы токсикологических испытаний и оценка рисков
4.2.1 Общие положения
Учёные разработали и апробировали методики по оценке возможного риска(ов) вредных воздействий
материалов, и, с другой стороны, степени безопасности, путём выполнения оценок токсикологического
риска. Специалисты в правительстве, промышленности и академии могут дать такие оценки, как с
точки зрения здоровья человека, так и сохранения окружающей среды. Согласно описанию в
публикации Национального исследовательского совета [США] (1983), Оценка рисков в Федеральном
Правительстве: Управление процессом, процесс оценки рисков включает четыре этапа. Эти этапы
следующие: (1) идентификация опасности; (2) оценка реакции на дозу или влияния концентрации; (3)
[13]
оценка воздействия; и (4) описание характеристик риска . Токсикологические испытания
8 © ISO 2012 – Все права сохраняются

предоставляют основные данные для определения опасности, оценки реакции в зависимости от дозы,
и оценки уровня воздействия. Данные оценки риска используются для получения другой информации,
например о профессиональных рисках, для широкой общественности, или о пределах воздействия на
потребителя, рекомендаций по персональному защитному оборудованию, документов с сообщениями
об опасности.
4.2.2 Идентификация опасности
Идентификация опасности является первым этапом процесса оценки риска и представляет собой
процесс определения может или нет некоторое химическое вещество оказать токсическое воздействие.
Типы научной информации, часто используемые на этом этапе, включают: исследования in vivo,
исследования in vitro, эпидемиологические данные, и клинические данные для человека. Правильно
выполняемые экспериментальные исследования предполагают использование научных методов,
например проектирование экспериментов по испытаниям токсичности материала должно быть таким,
чтобы эксперименты давали повторяющиеся и воспроизводимые результаты. Для оказания помощи в
достижении этой цели рекомендуется использовать стандартные протоколы токсикологических
испытаний.
Начиная с недавнего времени с развитием этического и научного мышления возникла общая
тенденция замены, когда это возможно, традиционных исследований in vivo (включающих
лабораторных животных) усовершенствованными исследованиями in vitro (используя в качестве
материала для испытаний простые организмы, например бактерии, культуры тканей, или срезы живой
ткани), а также исследованиями in silico (компьютерным моделированием). Такие исследования
ограничивают использование животных, и может быть получена информация относительно
механизмов процессов (например, биохимическая цепочка событий). Примером исследований in vitro
является изучение механизма, благодаря которому химические вещества связываются с рецепторами
мембраны клетки (например, по механизму “замка и ключа”), и каким образом это событие активирует
вторичные сигналы, взаимодействующие с компонентами клетки. Кроме того, результаты
исследований in vitro могут быть использованы для разработки исследований in vivo.
Свойственная материалу способность создавать определённый эффект (желательный или
нежелательный) связана с его химическими и физическими свойствами, включая содержащиеся в нём
примеси. Получение физико-химической информации относительно NOAA является основной частью
хорошо проведённого токсикологического эксперимента, использующего научно обоснованные методы.
При наличии точной физико-химической информации научные работники имеют возможность ясно
охарактеризовать и описать подвергающиеся испытаниям NOAA, так что они могут идентифицировать
такой же материал и провести испытания таким же способом, что позволяет получить
воспроизводимые результаты токсикологического исследования.
4.2.3 Оценка реакции на величину дозы
Оценка реакции на величину дозы является вторым этапом процесса оценки риска и позволяет
получить взаимосвязь между уровнем воздействия и реакцией испытываемой системы, (такой как
неблагоприятный эффект). Этот этап процесса характеризует взаимосвязь между введённой или
полученной дозой материала и отрицательным влиянием на здоровье подвергающегося воздействию
населения (окружающей среды). Оценка учитывает сопротивляемость, возраст, пол, чувствительность
или восприимчивость, размер, уникальность, разнообразие и другие модифицирующие факторы,
относящиеся к подвергающейся воздействию популяции (окружающей среде), а также количественную
величину, длительность, частоту, и пути воздействия. При оценках окружающей среды учитываются
окончательный результат и поведение. Токсикологические испытания здоровья человека для оценки
реакции на дозу включают решение испытывать материал на острую, хроническую или под острую
реакцию. Кратковременные, острые реакции испытываются в общем при больших дозах и короткой
длительности воздействия (например часов или дней). Некоторые неблагоприятные реакции согласно
предположениям должны быть связаны с длительностью воздействия. Например, некоторые
хронические болезни обычно предполагаются вызванными повторными воздействиями в течение
длительных периодов времени. Обычным примером является рак. Долговременные, хронические
реакции испытывались путём применения пониженных доз и длительных периодов воздействия,
например 2-летней биопробы на мышах. Подострые воздействия имеют укороченную длительность по
сравнению с долговременными хроническими воздействиями. 90-дневная биопроба может быть
примером эксперимента, относящегося к субхроническому воздействию. Ожидается, что физико-
химические параметры NOAA предоставят фундаментальную критическую информацию для оценки
реакции на дозу. Примером такого подхода является тот факт, что общепризнанной единицей дозы
при обычных токсикологических испытаниях является масса материала (по массе на вес тела или на
литр воды). Площадь поверхности и число частиц являются дополнительными параметрами, которые
могут быть использованы при оценке реакции на дозу NOAA.
4.2.4 Оценка воздействия
Оценка уровня воздействия является третьим этапом процесса оценки риска и включает измерение
или оценку концентрации, распространения и продолжительности нахождения человека или
окружающей среды под действием создающего опасность материала, или оценку гипотетического
воздействия, которое может быть создано при выбросе некоторого материала в окружающую среду.
Ожидается, что оценка NOAA будет комплексной. Например, если материал производится на заводе,
связанные с воздействием на здоровье проблемы включают типы воздействия (маршруты
воздействия) и продолжительность воздействия на рабочих. В этом случае имеющие значение
маршруты воздействия включают вдыхание и контакт в кожей. Однако, когда NOAA включены в
продукцию и высвобождаются или проникают в окружающую среду, возникает вопрос в отношении
того, что представляет собой соответствующий материал или форма материала, подлежащая
измерениям в целях определения концентрации и продолжительности воздействия. Поскольку NOAA
могут изменять свою форму после выпуска в окружающую среду, оценка воздействия
модифицированных материалов также должна учитываться, если такие модификации материала
можно предвидеть с достаточными основаниями.
4.2.5 Характеристики рисков
Формулировка характеристик рисков является четвёртым этапом и представляет собой процесс оценки
вероятности или потенциальной возможности влияния на здоровье (влияния на окружающую среду) при
различных условиях воздействия на человека или окружающую среду, описанных на этапе оценки
воздействия. Этот этап оценок выполняется с учётом комбинации оценок уровня воздействия и оценок
реакции на дозу/влияния концентрации; Таким образом, токсикологические испытания являются
фундаментальной компонентой разработки характеристик рисков. Можно ожидать, что характеристики рисков,
выполненные для NOAA, будут аналогичны применяемым для материалов матрицы, так что могут
относиться к оценкам, связанным и не связанным с рисками возникновения рака.
4.3 Физико-химические свойства нанообъектов
Чрезвычайно широкое разнообразие существующих и вероятно будущих NOAA может быть частично связано с
различиями состава, а также может быть объяснено различиями формы, размера, химических параметров
поверхности, степенью аггломерации, и т.д., у внешне кажущихся аналогичными материалов.
Проще говоря, физико-химические характеристики должны учитывать три фундаментальных вопроса в
области NOAA. Эти три вопроса следующие:
— Физическое описание: Каковы их внешние видимые признаки?
— Химический состав: Из чего они состоят?
— Свойства примесей: Каким образом реализуется их взаимодействие с окружающей средой или веществом?
Далее указаны физико-химические характеристики, которые предполагаются наиболее
существенными для токсикологической оценки NOAA в настоящее время.
Для физического описания применяются следующие параметры:
— размер частиц/их распределение;
— аггрегированное/аггломерированное состояние в окружающей среде;
10 © ISO 2012 – Все права сохраняются

— форма: включая длину, ширину и информацию о соотношении сторон (отношение наиболее
длинной стороны к наименьшему внешнему размеру частицы) для волокон и удлинённых частиц;
— площадь поверхности/удельная поверхность.
Для химического состава применяются следующие параметры:
— состав;
— чистота (включая уровни включений); и
— химические свойства поверхности.
Для примесных свойств применяются следующие параметры:
— поверхностный заряд, растворимость; и
— дисперсность.
4.4 Чистота и загрязнения испытываемых нанообъектов
Перед проведением любых токсикологических испытаний важное значение имеет достижение полного
понимания материала (включая нанообъекты), испытания которого проводятся, путём оценки его
физико-химических характеристик, включая степень чистоты, поскольку присутствие загрязнений
может быть основной причиной неблагоприятных эффектов.
О материале можно сказать, что он чистый, если его физические и химические свойства соответствуют тем,
которые предварительно установлены и зарегистрированы в технических условиях, литературных данных, или
в других указанных целевых параметрах. В целом, чистота определяется долей чистого материала в пакете.
Часто содержание материала декларируется изготовителем таким, какое оно было во время упаковки. В целях
понимания токсикологического воздействия конкретного материала важно использовать чистый образец такого
материала в целях исключения неточных данных вследствие присутствия одного или более загрязнителей.
Однако в области регулятивной токсикологии испытания должны выполняться на материалах, формальное
описание которых соответствует предназначенным для рынка материалам, которые содержат известные и
иногда неизвестные загрязнения. Эта концепция соответствует требованиям к NOAA.
Данные о загрязнениях описывают непредусмотренные составляющие, присутствующие в некотором
количестве произведённых нанообъектов. Если в образце изготовленных нанообъектов присутствуют
загрязнения, они могут иметь происхождение из первичных материалов для производства, появляться
вследствие вторичных или неполных реакций во время производственного процесса, или создаваться
загрязнением перед, в течение, или после производственного процесса. С токсикологической точки зрения
загрязнения имеют существенное значение, если они присутствуют в достаточном количестве для создания
значительных токсикологических и/или токсикологических для окружающей среды последствий. Если это
технически осуществимо, имеющие значение загрязнения должны быть химически идентифицированы и их
максимально допустимые концентрации включены в спецификации материала. Однако даже если
предоставлена спецификация, необходимо выполнить подробный анализ для определения точного состава
образца, используемого при токсикологических испытаниях. Область анализа загрязнений может быть,
возможно, определена по данным технологического процесса. Например, если в производственном процессе
изготовления нанообъектов используется металлический катализатор, эта информация должна быть
использована исследователем для определения возможных загрязнителей конечного продукта. Если
специфические добавки необходимы для обеспечения стабильности конечных нанообъектов, это должно быть
включено в описание процесса.
4.5 Когда выполняется исследование физико-химических характеристик
При испытаниях форм NOAA недостаточно полагаться на данные коммерческих характеристик
поставщика, поскольку эта информация предназначена для технических условий потребителя по
применению продукта и его дальнейшей обработке, а не для испытаний токсичности. Отдельное
исследование физико-химических свойств перед испытаниями токсичности гарантирует, что результаты
относятся к материалу, представленному для токсикологических испытаний. Имеются важные
соображения, относящиеся к вопросу, когда выполнять исследование физико-химических характеристик.
Существует несколько типов условий по времени, содержащие указания, когда могут быть проведены
испытания характеристик:
— ‘В состоянии поставки’ когда материал изъят из упаковки;
— 'При введении' означает, что материал подготовлен для введения в системы испытаний in vitro или in vivo; и
— ‘После введения’ относится к получению характеристик после введения материала в систему
токсикологических испытаний.
Основное преимущество испытаний ‘в состоянии поставки’ состоит в том, что они позволяют идентифицировать
нанообъект в общей, признаваемой и документально оформленной точке. Комбинация получения физико-
химических характеристик ‘в состоянии поставки’ с подробным и документально оформленным описанием
материала ‘при введении’ позволяет предоставить даже более ценную информацию. Должна быть также
сообщена в любых публикациях информация относительно метода, использованного для извлечения образца
из контейнера, переноса материала в точку подготовки для введения, и подготовки материала для введения. На
метод подготовки могут оказывать критическое влияние любые изменения происходящие с NOAA; в связи с
этим важное значение имеет учёт этой информации в целях понимания других факторов, которые могут внести
вклад в токсикологическое воздействие. Хотя получение характеристик материала ‘в состоянии поставки’ имеет
приоритетное значение, это недостаточно для достижения понимания тех параметров, например, таких как
аггрегация/аггломерация, которые могут подвергаться значительным изменениям когда материал помещают в
матрицу, подходящую для токсикологических испытаний. Следовательно, может иметь важное значение
получение характеристики образца непосредственно после его подготовки к испытаниям.
Наконец необходимо отметить, что исследователь должен соблюдать осторожность при открывании
материала для испытаний. Например он должен гарантировать, что посторонние материалы не
попадают в материал при работе с ним и его перемещении. Грузоотправители должны предоставлять
сертификаты о целостности материала после его прибытия. Упаковки, полученные открытыми или в
повреждённом виде следует опечатать и возвратить изготовителю.
Пользователи данного Технического Отчёта должны быть осведомлены, что могут быть другие удобные
моменты времени для работ по получению физико-химических характеристик. Например, оценка физико-
химических параметров после введения в испытательную систему может дать ценную информацию о
механизме или режиме действия препарата. В случае материалов, выпускаемых в окружающую среду,
решение относительно времени получения характеристик может быть более сложным. Важно также учитывать,
что физико-химические характеристики материалов вероятно изменяются в течение их жизненного цикла.
Наконец, оценка физико-химических параметров после хранения может дать информацию о сохранении
испытательных материалов с течением времени и гарантировать, что эксперименты позволяют выполнить
имеющие значение наблюдения.
В заключение отметим, что пользователи данного Технического отчёта должны быть осведомлены, что
работа выполняется согласно стандартным процедурам подготовки, например ISO/TR 16196.
4.6 Потенциально возможные проблемы при оценке материалов
4.6.1 Искажающие результаты факторы
Искажение результатов включает ошибки интерпретации данных, которые могли бы рассматриваться
как точные измерения. Если NOAA (независимый параметр) испытывается на потенциальную
возможность возникновения неблагоприятного эффекта (зависимого параметра), измеряемая
выходная величина предполагается прямо связанной с независимым параметром. Однако важно быть
уверенным, что измеренный эффект ясно связан с независимым параметром, а не относится к
артефактам, возникающим в системе испытаний, приборах или вследствие загрязнений. Если
измеренный эффект является следствием артефакта, то существует либо систематическая ошибка,
либо возникает эффект искажения результата.
Искажающие результаты факторы могут быть либо положительными, либо отрицательными
...