ISO 12417-1:2015
(Main)Cardiovascular implants and extracorporeal systems — Vascular device-drug combination products — Part 1: General requirements
Cardiovascular implants and extracorporeal systems — Vascular device-drug combination products — Part 1: General requirements
ISO 12417-1:2015 specifies requirements for vascular device-drug combination products (VDDCPs) based upon current technical and medical knowledge. VDDCPs are medical devices with various clinical indications for use in the human vascular blood system. A VDDCP incorporates, as an integral part, substance(s) which, if used separately, can be considered to be a medicinal substance or product (drug substance, drug product) but the action of the medicinal substance is ancillary to that of the device and supports the primary mode of action (PMOA) of the device. With regard to safety, this part of ISO 12417 outlines requirements for intended performance, design attributes, materials, design evaluation, manufacturing, sterilization, packaging, and information supplied by the manufacturer. For implanted products, this International Standard should be considered as a supplement to ISO 14630, which specifies general requirements for the performance of non-active surgical implants. This International Standard should also be considered as a supplement to relevant device-specific standards, such as the ISO 25539‑series specifying requirements for endovascular devices. Requirements listed in this part of ISO 12417 also address VDDCPs that are not permanent implants. NOTE Due to variations in the design of combination products covered by this part of ISO 12417 and due to the relatively recent development of some of these combination products, acceptable standardized in vitro test results and clinical study results are not always available. As further scientific and clinical data become available, appropriate revision of this part of ISO 12417 might be necessary. Delivery systems or parts of the delivery system are included in the scope of this part of ISO 12417, if they comprise an integral component of the vascular device and if they are drug-covered (e.g. drug-covered balloon catheters and drug-covered guidewires). Devices whose PMOA is to provide a conduit for delivery of a drug, are excluded from the scope of this part of ISO 12417 (e.g. infusion catheters), unless they contain a drug component that is intended to have an ancillary action to the device part (e.g. antimicrobial coated infusion catheter). Procedures and devices used prior to and following the introduction of the VDDCP (e.g. balloon angioplasty devices) are excluded from the scope of this part of ISO 12417 if they do not affect the drug-related aspects of the device. ISO 12417-1:2015 is not comprehensive with respect to the pharmacological evaluation of VDDCPs. Some information on the requirements of different national and regional authorities is given in Annex B. Absorbable components of VDDCPs (e.g. coatings) are addressed by this part of ISO 12417 in their connection with drug-related aspects of the device. Degradation and other time-dependent aspects of absorbable implants and coatings are not completely addressed by this part of ISO 12417. NOTE See also ISO/TS 17137 and ASTM F3036-13. ISO 12417-1:2015 does not address issues associated with viable or non-viable biological materials such as tissues, cells, or proteins. ISO 12417-1:2015 does not address issues associated with active surgical implants (i.e. implants that require power not generated by the human body or gravity).
Implants cardiovasculaires et circuits extra-corporels — Produits de combinaison médicament-dispositif vasculaire — Partie 1: Exigences générales
ISO 12417-1:2015 spécifie les exigences relatives aux produits de combinaison médicament-dispositif vasculaire (VDDCP) sur la base des connaissances techniques et médicales actuelles. Les VDDCP sont des dispositifs médicaux ayant diverses indications cliniques, conçus pour être utilisés dans le système vasculaire sanguin chez l'homme. Un VDDCP intègre une ou plusieurs substances qui, si elles sont utilisées séparément, peuvent être considérées comme étant une substance ou un produit médicamenteux (substance pharmaceutique, médicament), mais dont l'action est auxiliaire à celle du dispositif et vient en appui du mode d'action principal de ce dernier. En matière de sécurité, la présente partie de l'ISO 12417 définit les exigences relatives aux performances prévues, aux caractéristiques de conception, aux matériaux, à l'évaluation de la conception, à la fabrication, à la stérilisation, à l'emballage et aux informations fournies par le fabricant. Pour les produits implantés, il convient de considérer la présente Norme internationale comme un complément à l'ISO 14630, qui spécifie les exigences générales relatives aux performances des implants chirurgicaux non actifs. Il convient également de la considérer comme un complément aux normes spécifiques aux dispositifs connexes, notamment la série ISO 25539 qui spécifie les exigences relatives aux dispositifs endovasculaires. Les exigences énumérées dans la présente partie de l'ISO 12417 concernent également les VDDCP qui ne sont pas implantés à titre permanent. NOTE En raison des variantes de conception parmi les produits de combinaison traités par la présente partie de l'ISO 12417 et en raison du caractère relativement récent de la mise au point de certains de ces produits, il n'y a pas toujours de résultats d'essai in vitro normalisé acceptables, ni de résultats d'étude clinique disponibles. Lorsque de nouvelles données scientifiques et cliniques seront disponibles, il pourrait être nécessaire de procéder à une révision appropriée de la présente partie de l'ISO 12417. Les dispositifs de délivrance ou parties du dispositif de délivrance relèvent du domaine d'application de la présente partie de l'ISO 12417 s'ils font partie intégrante du dispositif vasculaire et s'ils sont revêtus de médicament (par exemple, cathéters à ballonnet revêtus de médicament ou fils guides revêtus de médicament). Les dispositifs dont le mode d'action principal est la fourniture d'un conduit pour l'administration d'un médicament sont exclus du domaine d'application de la présente partie de l'ISO 12417 (par exemple, cathéters de perfusion), à moins qu'ils ne contiennent un composant médicamenteux dont l'action est auxiliaire à celle du dispositif (par exemple, cathéter de perfusion à revêtement antimicrobien). Les modes opératoires et les dispositifs utilisés avant et après l'introduction du VDDCP (par exemple, les dispositifs d'angioplastie transluminale percutanée) sont exclus du domaine d'application de la présente partie de l'ISO 12417 s'ils n'affectent pas les aspects médicamenteux du dispositif. ISO 12417-1:2015 ne détaille pas l'évaluation pharmacologique des VDDCP. Certaines informations relatives aux exigences des différents organismes nationaux et régionaux sont données dans l'Annexe B. Les composants biorésorbables des VDDCP (par exemple, les revêtements) sont abordés dans la présente partie de l'ISO 12417 en ce qui concerne leur rapport avec les aspects médicamenteux du dispositif. La dégradation et les autres aspects temporels affectant les implants et les revêtements biorésorbables ne sont pas traités dans la présente partie de l'ISO 12417. NOTE Voir également ISO/TS 17137 et ASTM F3036-13. ISO 12417-1:2015 n'aborde pas les questions liées aux matériaux biologiques viables ou non viables, tels que tissus, cellules ou protéines. ISO 12417-1:2015 n'aborde pas les questions liées aux implants chirurgicaux actifs (c'est‑à-dire les implants nécessitant de l'énergie non produite par le corps h
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 12417-1
First edition
2015-10-01
Cardiovascular implants and
extracorporeal systems — Vascular
device-drug combination products —
Part 1:
General requirements
Implants cardiovasculaires et circuits extra-corporels — Produits de
combinaison médicament-dispositif vasculaire —
Partie 1: Exigences générales
Reference number
©
ISO 2015
© ISO 2015, Published in Switzerland
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or by any means, electronic or mechanical, including photocopying, or posting on the internet or an intranet, without prior
written permission. Permission can be requested from either ISO at the address below or ISO’s member body in the country of
the requester.
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Fax +41 22 749 09 47
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ii © ISO 2015 – All rights reserved
Contents Page
Foreword .v
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 2
3 Terms and definitions . 2
4 Intended performance . 6
4.1 General . 6
4.2 Classification . 6
4.3 Intended clinical location . 6
5 Design attributes . 6
5.1 General . 6
5.2 Drug-containing part of the VDDCP (DCP) . 7
5.2.1 General. 7
5.2.2 Matrix . 7
5.2.3 Active pharmaceutical ingredient (API) . 7
6 Materials . 8
7 Design evaluation . 8
7.1 General . 8
7.2 Pre-clinical evaluation . 9
7.2.1 Sampling. 9
7.2.2 Conditioning of test samples . 9
7.2.3 Pre-Clinical in vitro test reports and additional information . 10
7.2.4 Pre-clinical in vitro evaluation . 10
7.2.5 Preclinical in vivo evaluation . 16
7.3 Clinical evaluation .21
7.3.1 Purpose .21
7.3.2 Specific aims .21
7.3.3 Clinical investigation plan .21
7.3.4 Data acquisition .22
7.3.5 Final report .24
7.4 Post-market surveillance .25
8 Manufacturing .25
8.1 General .25
8.2 Raw material reporting and analysis of the API .25
8.3 Raw material analysis and reporting for excipients .26
8.4 VDDCP batch release testing .27
9 Sterilization .27
9.1 Products supplied sterile .27
9.1.1 Testing to support “Sterile” labelling .27
9.2 Products supplied non-sterile.27
9.3 Sterilization residuals .27
10 Packaging .27
10.1 General .27
10.2 Considerations for VDDCPs .28
10.3 Impact of changes in storage and shipping temperatures on VDDCP .28
11 Information supplied by the manufacturer .28
11.1 General .28
11.2 Labelling .28
11.2.1 VDDCP label(s) .28
11.2.2 Record label . .29
11.3 Instructions for use (IFU) .29
Annex A (informative) Definitions of potential clinical and technical events .31
Annex B (informative) Local information regarding submission issues for VDDCPs .36
Bibliography .43
iv © ISO 2015 – All rights reserved
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the meaning of ISO specific terms and expressions related to conformity
assessment, as well as information about ISO’s adherence to the WTO principles in the Technical
Barriers to Trade (TBT) see the following URL: Foreword - Supplementary information
The committee responsible for this document is ISO/TC 150, Implants for surgery, Subcommittee SC 2,
Cardiovascular implants and extracorporeal systems.
ISO 12417 consists of the following parts under the general title, Cardiovascular implants and
extracorporeal systems — Vascular device-drug combination products:
— Part 1: General requirements
— Part 2: Local regulatory guidance
Introduction
This part of ISO 12417 was prepared in order to provide minimum requirements for vascular device-
drug combination products (VDDCPs).
Only issues related to vascular devices combined with drug(s), wherein the drug serves an ancillary
function of the VDDCP are covered by this part of ISO 12417.
It was impossible, when writing this part of ISO 12417, to take into consideration all future and
emerging technologies. VDDCPs using such technologies will need to be evaluated following the basic
requirements of this International Standard. Testing beyond the scope of this part of ISO 12417 might
also be necessary to characterize these device systems. Consideration shall be given to the failure
modes of the VDDCP and their effects on the performance in deciding what testing will be appropriate.
For issues related to the primary mode of action (PMOA) of the vascular VDDCP, the reader might find it
useful to consider a number of other International Standards (see Bibliography).
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INTERNATIONAL STANDARD ISO 12417-1:2015(E)
Cardiovascular implants and extracorporeal systems —
Vascular device-drug combination products —
Part 1:
General requirements
1 Scope
This part of ISO 12417 specifies requirements for vascular device-drug combination products (VDDCPs)
based upon current technical and medical knowledge. VDDCPs are medical devices with various clinical
indications for use in the human vascular blood system. A VDDCP incorporates, as an integral part,
substance(s) which, if used separately, can be considered to be a medicinal substance or product (drug
substance, drug product) but the action of the medicinal substance is ancillary to that of the device and
supports the primary mode of action (PMOA) of the device. With regard to safety, this part of ISO 12417
outlines requirements for intended performance, design attributes, materials, design evaluation,
manufacturing, sterilization, packaging, and information supplied by the manufacturer. For implanted
products, this International Standard should be considered as a supplement to ISO 14630, which
specifies general requirements for the performance of non-active surgical implants. This International
Standard should also be considered as a supplement to relevant device-specific standards, such as the
ISO 25539-series specifying requirements for endovascular devices. Requirements listed in this part of
ISO 12417 also address VDDCPs that are not permanent implants.
NOTE Due to variations in the design of combination products covered by this part of ISO 12417 and due
to the relatively recent development of some of these combination products, acceptable standardized in vitro
test results and clinical study results are not always available. As further scientific and clinical data become
available, appropriate revision of this part of ISO 12417 might be necessary.
Delivery systems or parts of the delivery system are included in the scope of this part of ISO 12417, if
they comprise an integral component of the vascular device and if they are drug-covered (e.g. drug-
covered balloon catheters and drug-covered guidewires).
Devices whose PMOA is to provide a conduit for delivery of a drug, are excluded from the scope of this
part of ISO 12417 (e.g. infusion catheters), unless they contain a drug component that is intended to
have an ancillary action to the device part (e.g. antimicrobial coated infusion catheter).
Procedures and devices used prior to and following the introduction of the VDDCP (e.g. balloon
angioplasty devices) are excluded from the scope of this part of ISO 12417 if they do not affect the drug-
related aspects of the device.
This part of ISO 12417 is not comprehensive with respect to the pharmacological evaluation of VDDCPs.
Some information on the requirements of different national and regional authorities is given in Annex B.
Absorbable components of VDDCPs (e.g. coatings) are addressed by this part of ISO 12417 in their
connection with drug-related aspects of the device. Degradation and other time-dependent aspects of
absorbable implants and coatings are not completely addressed by this part of ISO 12417.
NOTE See also ISO/TS 17137 and ASTM F3036-13.
This part of ISO 12417 does not address issues associated with viable or non-viable biological materials
such as tissues, cells, or proteins.
This part of ISO 12417 does not address issues associated with active surgical implants (i.e. implants
that require power not generated by the human body or gravity).
2 Normative references
The following documents, in whole or in part, are normatively referenced in this document and are
indispensable for its application. For dated references, only the edition cited applies. For undated
references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Animal welfare requirements
ISO 10993-7, Biological evaluation of medical devices — Ethylene oxide sterilization residuals
ISO 11070, Sterile single-use intravascular introducers, dilators and guidewires
ISO 11607-1, Packaging for terminally sterilized medical devices — Part 1: Requirements for materials,
sterile barrier systems and packaging systems
ISO 14155, Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice
ISO 14630:2012, Non-active surgical implants — General requirements
ISO 14937, Sterilization of health care products — General requirements for characterization of a sterilizing
agent and the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices
ISO 14971:2007, Medical devices — Application of risk management to medical devices
ISO 15223-1, Medical devices — Symbols to be used with medical device labels, labelling and information to
be supplied — Part 1: General requirements
ISO 25539-2, Cardiovascular implants — Endovascular devices — Part 2: Vascular stents
NOTE See the Bibliography for additional device-specific and regional information about standards and
guidance documents.
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 14630 and the following apply.
NOTE Potential clinical events are defined in Annex A.
3.1
active pharmaceutical ingredient
API
drug
pharmacologically active (drug or medicinal) substance used as a raw material, which is coated on,
bound to or incorporated into the device to achieve an ancillary device function (e.g. minimizing
vascular restenosis)
3.2
batch
quantity of VDDCP at the final stage or pre-final stage of manufacture which has undergone the same
manufacturing cycle, using the same components (e.g. same coating solution, same device size), and
meets the same specifications
3.3
change
alteration to an activity or to the VDDCP to improve or maintain the composition or performance of a
VDDCP
2 © ISO 2015 – All rights reserved
3.4
clinical event
complication, failure, or device-related observation that might be observed with clinical use of a VDDCP
Note 1 to entry: Such events might not have clinical significance and might not be attributable to the VDDCP.
3.5
compendial pharmaceutical reference standard
general term covering reference substances, reference preparations, and reference spectra that are
recognized by a national pharmacopoeia
3.6
device part of the VDDCP
DP
part of the VDDCP intended to treat vascular disease by temporary or long-term intervention
or implantation that does not achieve its PMOA in or on the human body by pharmacological,
immunological, or metabolic means, but might be assisted in its function by such means
3.7
drug assay
biological or chemical method to determine the activity or potency of a substance
3.8
drug product
medicinal product
API, in its final form for administration to the patient (e.g. tablet, solution, spray), that is intended to
prevent, diagnose, or treat disease and that achieves its principal intended action in or on the body by
pharmacological, immunological, or metabolic means
3.9
drug-containing part of the VDDCP
DCP
part of the VDDCP that consists of the API or matrix and associated device interfaces intended to assist
in the PMOA of the device and/or diminish or ameliorate an unintended effect that placement of the
device part might stimulate
Note 1 to entry: Some VDDCPs might have an incorporated medicinal or drug substance primarily intended to
optimize the surface properties of the VDDCP.
3.10
DCP interface
common boundary or interconnection between the various components of the device part(s) and the
drug-containing part(s) of a VDDCP
EXAMPLE
a) the interface between the matrix containing the API and packaging materials with direct DCP contact;
b) the device surface(s);
c) the interface between the matrix and the API.
3.11
delivery system
transport device that physically or mechanically positions the VDDCP and/or the DCP at the intended
anatomic location
EXAMPLE The delivery system of a drug-coated balloon, would position the balloon in the lumen of the
lesion intended to be treated.
3.12
drug content
total labelled amount of API in a VDDCP
Note 1 to entry: Drug content might be expressed as µg/DCP of a certain size.
3.13
drug delivery
local interaction between the VDDCP drug and the in vivo environment, whether the drug is released
from, eluted from, or remains bound to the VDDCP
3.14
drug-related impurity
any substance in the DCP of a VDDCP that is not the API or an excipient
Note 1 to entry: Drug-related impurities might include drug degradation products or degradants, drug-synthesis-
related impurities, isomers of the drug, residual drug solvents, or biologic contaminants (e.g. occurring with
drugs derived from biologic systems).
3.15
drug release characterization
in vitro characterization of the API released from the DCP of a VDDCP over time
EXAMPLE The release might be determined by a drug elution test, and could include a curve shape (or
profile), a drug release rate, or both.
3.16
durability
ability to maintain adequate integrity and robustness during procedural (i.e. access, deployment,
withdrawal), post-procedural, and long-term use (i.e. over time) in accordance with the design
specifications
3.17
efficacy
effectiveness
ability of the VDDCP to achieve the planned and desired physiological result
3.18
evaluate
appraise or analyse qualitatively
3.19
excipient
additional material(s), other than the API, that are intentional components of the drug-containing
part of a VDDCP
EXAMPLE Filler, extender, diluent, wetting agent, solvent, colorant, stabilizer, antioxidant, preservative, pH
maintainer, polymers, adhesives.
3.20
functionality
ability of the VDDCP to perform physically, chemically, and/or mechanically, as designed
Note 1 to entry: Functionality does not include the physiological response to the VDDCP (i.e. efficacy).
4 © ISO 2015 – All rights reserved
3.21
matrix
any organic or inorganic material, other than living cells, intentionally applied by a manufacturer to a
vascular device and designed for the purpose of drug storage, local drug activity at the surface and/or
enabling, retarding, delaying, or modifying drug release
Note 1 to entry: The matrix might: be permanent or temporary (dissolvable, absorbable or degradable); include
surface treatments such as primers; be a coating with or without an API, or consist of multiple excipients and/or
multiple APIs.
3.22
particulates
particles
mobile matter, other than gas bubbles, present on, or arising from the use of the VDDCP
3.23
pharmacokinetics
absorption, distribution, metabolism, and elimination of a drug in vivo
3.24
procedural fluids
blood and serum, saline, and contrast media that come into contact with a VDDCP
3.25
stability studies
tests undertaken according to a prescribed stability protocol to establish, support, or confirm the shelf
life of a VDDCP
Note 1 to entry: Additional guidance on the drug-related aspects of the drug-containing part of the VDDCP can be
found in International Conference on Harmonization Guideline ICH Q1A.
3.26
uniformity of drug content
comparison of the uniformity of the drug content between individual VDDCPs within each batch as
compared to the labelled claim
3.27
vascular device-drug combination product
VDDCP
vascular medical device (PMOA) that incorporates one or more APIs as an integral part (ancillary
mode of action)
3.28
VDDCP deployment
physical or mechanical positioning of the VDDCP so that the drug-containing part is in contact with the
intended anatomic treatment site
Note 1 to entry: The VDDCP might be permanently deployed (e.g. a drug-eluting stent) or temporarily deployed
(e.g. a drug-eluting balloon).
3.29
VDDCP specification
required list of test procedures and appropriate acceptance criteria which are numerical limits, ranges,
or other criteria for the tests described
Note 1 to entry: A specification is a critical quality standard. It establishes the set of criteria to which a VDDCP
has to conform.
Note 2 to entry: Additional guidance on the drug-related aspects of the drug-containing part of the VDDCP can be
found in International Conference on Harmonization Guideline ICH Q6A.
4 Intended performance
4.1 General
The requirements of ISO 14630:2012, Clause 4, shall apply.
4.2 Classification
A VDDCP is a product that is considered to be a medical device but which incorporates, as an integral
part, substances which, if used separately, can be considered to be a medicinal product or drug product.
It is classified as a medical device, provided that the action of the medicinal or drug substance is
ancillary to that of the device, as reflected in the product claim and as supported by the scientific data
provided by the manufacturer of the device.
4.3 Intended clinical location
The intended clinical location shall be identified as one or more of the following:
a) abdominal aorta;
b) arterio-venous shunt for vascular access;
c) carotid;
d) coronary;
e) femoral;
f) iliac;
g) popliteal;
h) intracerebral;
i) renal;
j) thoracic aorta;
k) thoraco-abdominal aorta;
l) tibial;
m) other arterial or venous vessels to be specified.
5 Design attributes
5.1 General
The design attributes to meet the intended performance of the VDDCP shall take into account at least
the following:
a) ability of the device part of the VDDCP (i.e. the device without the API and matrix) to fulfill all
product-specific requirements for the PMOA (e.g. the mechanical function), which are defined in
the device-related standards;
b) ability of the drug-containing part of the VDDCP to fulfill the drug-specific function and
requirements of the VDDCP as defined in 5.2.
6 © ISO 2015 – All rights reserved
5.2 Drug-containing part of the VDDCP (DCP)
5.2.1 General
The design attributes of the VDDCP to meet the intended performance of the DCP shall additionally
take into account at least the following:
a) ability of the DCP to be consistently, accurately, and safely brought into contact with the intended
anatomic treatment site;
b) appropriate physical and chemical compatibility of the DCP interfaces (i.e. the device, the drug, the
matrix, and any packaging with direct DCP contact);
c) appropriate biocompatibility of the DCP;
d) conformance of the DCP to VDDCP specifications at the time of manufacture and after storage;
e) ability of the DCP to deliver or maintain the intended amount of drug safely at the target site in
accordance with the specification of the VDDCP at product release and for the duration of the
labelled shelf life;
f) appropriate interaction between the VDDCP and procedural fluids.
5.2.2 Matrix
The design attributes of the VDDCP to meet the intended performance of the matrix shall additionally
take into account at least the following:
a) ability of the matrix to maintain adequate integrity during procedural use and over time in accordance
with the design specifications (e.g. freedom from significant delamination, flaps, and bare spots);
b) ability of the matrix to maintain adequate resistance to unintended generation of particles;
c) conformance of the matrix to VDDCP specifications at the time of manufacture and after storage;
d) conformance of the matrix dimensions, physical and chemical properties, and other matrix
parameters (e.g. porosity, mass, density, distribution, glass transition temperature, melting
temperature, fragmentation point) to the design requirements;
e) if soluble or degradable, the ability of the matrix to control the release of drug and the interaction
of any solubilized or degradation products with the body (i.e. biocompatibility of the matrix as well
as the degradation products);
f) effect of imaging (e.g. the heating caused by magnetic resonance imaging [MRI]) on the matrix.
5.2.3 Active pharmaceutical ingredient (API)
The design attributes of the VDDCP to meet the intended performance of the API shall additionally take
into account at least the following:
a) conformance of drug content, impurities, and degradants to the API specification on receipt and
after storage and handling of the API during the VDDCP manufacturing process;
b) ability to reproducibly incorporate, as demonstrated by content uniformity, the desired drug and
amount within the VDDCP;
c) ability to apply the drug to the target site in accordance with the VDDCP specification;
d) conformance of drug content, drug impurities, and drug degradants to VDDCP specifications at the
time of manufacture and after storage;
NOTE There might be other impurities, evaluated separately from the drug-related impurities, that
are related to manufacture of the matrix or other components of the VDDCP or come from sterilization or
processing aids, such as monomers, catalysts, residual matrix-related solvents, residual processing solvents,
or matrix-related degradation products or degradants. There also might be other biologic impurities such as
endotoxin, evaluated separately from the drug-related impurities.
e) appropriate interaction between the drug(s) and the matrix and/or the device to which the drug(s)
is(are) applied;
f) appropriate interaction between the drug(s) and the tissue to which the drug(s) is(are) applied;
g) effect of imaging (e.g. MRI) on the drug of a VDDCP (e.g. heating).
NOTE Additional guidance on the drug-related specifications can be found in ICH Q6A as well as in general
and individual monographs of pharmacopoeias of the different regions [e.g. the United States Pharmacopeia
(USP), Japanese Pharmacopoeia (JP) and European Pharmacopoeia (EP)].
6 Materials
The requirements of ISO 14630:2012, Clause 6, shall apply when selecting the API, matrix, and DP
materials used to design the VDDCP (e.g. metals, polymers, drugs).
7 Design evaluation
7.1 General
The requirements of ISO 14630:2012, Clause 7, shall apply.
For the properties outlined in this Clause, a justification shall be provided for the properties that are
not assessed.
Whenever changes are made in materials, construction, configuration, application, or processing methods,
an appropriate risk analysis of the potential impact of the change on the failure modes and performance
of the VDDCP shall be performed. Appropriate testing shall be conducted, as deemed necessary.
NOTE Any alterations, including those that might be considered minor alterations to a VDDCP, a
manufacturing process, or a test procedure might require reporting to local regional authorities.
The use of a control device for comparison can be informative in the evaluation of certain design
attributes relevant to the performance of the VDDCP.
Testing to establish the labelled shelf life shall be conducted by repeating appropriate device and drug
tests on the final aged VDDCP. Justification for the selection of tests shall be provided.
NOTE If different finished-product manufacturing sites are used, the generation of appropriate batch
release/stability data to ensure the consistency and equivalency of the finished product across manufacturing
sites might be required by some regulatory authorities (e.g. US FDA).
For VDDCPs, long-term stability testing shall be used to define drug attributes for product shelf life. Prior
to the completion of these long-term stability tests, accelerated stability testing should be considered.
Additional guidance on stability testing of VDDCPs can be found in ICH Q1A(R2), ICH Q1B(R2), ICH Q1D,
and ICH Q1E. In addition, ICH Q3B(R2) and ISO 10993 provide guidance on how to test for identification
of impurities and/or degradation products. ICH guidelines include specific testing time frames and
environmental conditions that might not be appropriate for all product designs, storage conditions, and
climate zones. Testing intervals for identification of degradation products will depend on the potential
degradation characteristics of the API and/or matrix, as well as the shelf life of the VDDCP. As a result of
the stability testing, the final release specification for a particular VDDCP attribute might be modified
to ensure that product performance is maintained throughout shelf life.
8 © ISO 2015 – All rights reserved
Testing appropriate to climatic zones should also be considered with respect to where the VDDCP will be
marketed. World Health Organization (WHO) Technical Report 953, 2009, Annex 2, Appendix 1, Table 1,
includes climate zones for each member country which might be appropriate to use for stability-testing
conditions. Climate zone definitions in local standards and guidelines (e.g. ASEAN, USP, EMA) should
also be considered.
7.2 Pre-clinical evaluation
7.2.1 Sampling
For each test, a sampling plan shall be utilized which will ensure that adequate representation of the
data has been obtained for each parameter measured. The DCP design characteristics of the VDDCP
shall be verified to be representative of the products to be released for distribution, including all sizes,
configurations, and components.
The sampling shall represent the worst-case relevant VDDCP parameters (e.g. drug content, drug-
related impurities, durability), and should fully represent the range of VDDCP designs. A justification
shall be provided for sample selection. It might be necessary to conduct an analysis to identify the
design(s) of the VDDCP with the greatest potential for failure.
NOTE Additional guidance on a use of a mixed bracketing/matrix design for stability testing (e.g. minimum,
intermediate [e.g. worst-case design], and maximum sizes of the VDDCP) can be found in ICH Q1D.
Sampling shall ensure adequate representation of the expected variability in the manufacture of
devices. For drug-related aspects of the VDDCP, at least three batches of each of the representative
samples of the drug-containing part of the VDDCP shall be tested over the shelf life.
Where possible, different batches of the API should be used. See ICH Q1A(R2).
The sampling plan might differ for characterization, release, and stability testing.
It might be appropriate to assess some properties only at manufacture, if changes are not expected over
the shelf life.
For those tests with specified confidence and reliability parameters, the sample size shall have a
statistical basis. For all tests, the number of samples shall be justified.
7.2.2 Conditioning of test samples
Because sterilization could affect the performance of the VDDCP, all samples shall be subjected to
sterilization, unless justification is provided for the use of non-sterilized products. If the VDDCP can
be sterilized multiple times prior to release for marketing, then the test samples shall also be sterilized
multiple times, as appropriate.
Maximum and minimum tolerances for the conditioning-process parameters within a cycle could
result in different properties for the VDDCP. Additionally, the impact of any change to sterilization (e.g.
number of cycles, types of sterilization, or process parameters within a cycle) on VDDCP properties
should be considered.
Samples shall be subjected to conditions that are normally encountered prior to use that might affect
the test results. Conditioning might include preconditioning of the VDDCP as recommended in the
instructions for use. If the product is a single-use product, it might be necessary to consider whether
multiple attempts (e.g. tracking) with the same product should be included in a simulated-use test.
If the product is labelled for multiple-use, the simulated-use test shall incorporate this concept into the
test protocol.
For in vitro simulated-use testing, issues associated with clinical access, deployment, and withdrawal, if
applicable, of the VDDCP and/or the delivery system shall be considered.
A simulated physiological environment, e.g. a temperature-controlled fluid bath, shall be used
when appropriate.
7.2.3 Pre-Clinical in vitro test reports and additional information
For the purposes of this part of ISO 12417, reporting relates to requests from a regional regulatory
authority.
An executive summary of the preclinical in vitro testing shall be provided. This summary should
include an identification of all the tests, with the justification for the omission of any tests included in
Clause 7. The information provided in each test report should be based upon a prospectively defined
test protocol.
A summary of results, with the acceptance criteria and any potential clinical significance of the
results, should be included and may be in tabular form. The justification and clinical applicability of the
acceptance criteria for each test shall be addressed. A table of contents should be provided, and pages
should be numbered sequentially.
Individual test reports should include the following information:
a) purpose: state the purpose of the test as it corresponds to this part of ISO 12417;
b) materials: list all materials (e.g. test articles with lot/serial numbers or other appropriate means of
traceability, equipment) used to perform the test, using figures and diagrams as appropriate;
c) sampling: state the sampling plan, including the basis for sampling and the number of samples
tested, and justifying the selection of the test articles (e.g. choice of sizes, use of conditioning);
d) acceptance criteria: state the criteria for acceptance of the test results;
e) test method: describe in detail the method used to perform the test, including any prospectively
defined inspection procedures, and provide a justification for critical test parameters;
f) protocol deviations: describe any deviations and their potential significance for the interpretation
of the results;
g) expression of results: state the test results, expressed in the units indicated in the test method;
h) conclusions: state the conclusions, based on comparing the results with the acceptance criteria and
including any potential clinical significance of the results.
NOTE Some tests might also require submission of raw data and a detailed data analysis.
7.2.4 Pre-clinical in vitro evaluation
7.2.4.1 Testing the device part-related attributes of the VDDCP
Testing of the device part (DP)-related attributes of the VDDCP shall be conducted to evaluate the
design attributes described in Clause 5, as applicable. Testing of each design attribute shall evaluate
whether the design components perform as intended, and should consider potential failure modes.
If the DP is a temporarily placed product, such as a balloon, then testing shall also address issues in
relevant guidance documents and standards for that specific device.
If the DP is an implant, such as a stent, coil, valve, or graft, then testing shall also address issues in
relevant guidance documents and standards for those specific vascular implants.
NOTE An example of a recommended format for presentation of a summary of the test information for local
regulatory authorities is provided in B.3.4.
10 © ISO 2015 – All rights reserved
7.2.4.2 Testing the drug-containing part-related attributes of the VDDCP
Testing of the drug-containing part (DCP)-related attributes of the VDDCP shall be conducted to evaluate
the design attributes described in Clause 5, as applicable. Testing of each design attribute shall evaluate
whether the design components perform as intended; and should consider potential failure modes.
NOTE For regional regulatory authorities, it can be helpful to document the evaluation of the drug-
related attributes of the DCP using the Common Technical Document (CTD). The CTD contains a format that is
internationally accepted for reporting on medicinal products. See B.3.1 for more information on CTDs.
7.2.4.3 Requirements for the VDDCP related to the DCP
7.2.4.3.1 Ability to access
This Clause covers the ability of the VDDCP to permit the safe transport of the DCP to the target site.
Hazards to be evaluated shall include, but are not limited to, the following:
a) introducer (if necessary for the procedure) and DCP not matching the access site (i.e. size mismatch);
b) unintended lack of mechanical (structural) integrity of the DCP during advancement to the target
site/tissue (i.e. particle shedding by API/matrix);
c) unintended lack of chemical stability of the DCP (i.e. lack of stability of either API or matrix
materials and impact of release of degradation products);
d) unintended effects of API outside target site/tissue due to loss of material before API reaches
target site/tissue;
e) procedural bleeding due to unintended anti-coagulation effects caused by API;
f) chemical incompatibility of the DCP with procedural fluids.
These hazards might result in clinical events.
NOTE Potential clinical events that could be evaluated are
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 12417-1
Première édition
2015-10-01
Implants cardiovasculaires et
circuits extra-corporels — Produits
de combinaison médicament-
dispositif vasculaire —
Partie 1:
Exigences générales
Cardiovascular implants and extracorporeal systems — Vascular
device-drug combination products —
Part 1: General requirements
Numéro de référence
©
ISO 2015
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l’internet ou sur un Intranet, sans autorisation écrite préalable. Les demandes d’autorisation peuvent être adressées à l’ISO à
l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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Fax +41 22 749 09 47
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ii © ISO 2015 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .v
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 2
3 Termes et définitions . 3
4 Performances prévues . 6
4.1 Généralités . 6
4.2 Classification . 6
4.3 Emplacement clinique prévu . 6
5 Caractéristiques de conception . 7
5.1 Généralités . 7
5.2 Partie contenant le médicament du VDDCP (DCP) . 7
5.2.1 Généralités . 7
5.2.2 Matrice . 7
5.2.3 Ingrédient pharmaceutique actif (IPA) . 8
6 Matériaux . 8
7 Évaluation de la conception . 8
7.1 Généralités . 8
7.2 Évaluation préclinique . 9
7.2.1 Échantillonnage . 9
7.2.2 Conditionnement des échantillons pour essai .10
7.2.3 Rapports d’essais précliniques in vitro et informations supplémentaires .10
7.2.4 Évaluation préclinique in vitro .11
7.2.5 Évaluation préclinique in vivo .17
7.3 Évaluation clinique .22
7.3.1 Objectif .22
7.3.2 Objectifs spécifiques .22
7.3.3 Plan d’investigation clinique.23
7.3.4 Acquisition de données .24
7.3.5 Rapport final .26
7.4 Pharmacovigilance .27
8 Fabrication .27
8.1 Généralités .27
8.2 Rapport sur les matières premières et analyse de l’IPA .27
8.3 Analyse des matières premières et rapport pour les excipients .28
8.4 Essais de libération des lots du VDDCP .29
9 Stérilisation.29
9.1 Produits fournis à l’état stérile .29
9.1.1 Essais en vue d’obtenir l’étiquetage « Stérile » .29
9.2 Produits fournis à l’état non stérile .29
9.3 Résidus de stérilisation.29
10 Emballage.29
10.1 Généralités .29
10.2 Points à prendre en considération pour les VDDCP .30
10.3 Impact des variations de températures de stockage et d’expédition sur le VDDCP .30
11 Informations fournies par le fabricant .30
11.1 Généralités .30
11.2 Étiquetage .30
11.2.1 Étiquette(s) du VDDCP .30
11.2.2 Étiquette de dossier .31
11.3 Instructions d’utilisation (IFU) .31
Annexe A (informative) Définitions des événements cliniques et techniques potentiels .33
Annexe B (informative) Informations locales concernant les questions de soumission
relatives aux VDDCP .39
Bibliographie .46
iv © ISO 2015 – Tous droits réservés
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www.
iso.org/directives).
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer
un engagement.
Pour une explication de la signification des termes et expressions spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation
de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion de l’ISO aux principes de l’OMC
concernant les obstacles techniques au commerce (TBT) (OTC), voir le lien suivant : Avant-propos -
Informations supplémentaires
Le comité chargé de l’élaboration du présent document est l’ISO/TC 150, Implants chirurgicaux,
sous-comité SC 2, Implants cardiovasculaires et circuits extra-corporels.
ISO 12417 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre général, Implants cardiovasculaires et
circuits extra-corporels – Produits de combinaison médicament-dispositif vasculaire :
— Partie 1 : Exigences générales
— Partie 2 : Préconisations réglementaires locales
Introduction
La présente partie de l’ISO 12417 a été élaborée afin de définir des exigences minimales relatives aux
produits de combinaison médicament-dispositif vasculaire (VDDCP).
Seules les questions liées aux dispositifs vasculaires combinés à un ou plusieurs médicaments dans
lesquels le(s) médicament(s) assure(nt) une fonction auxiliaire du VDDCP, sont abordées par la présente
partie de l’ISO 12417.
À l’heure où la présente partie de l’ISO 12417, est rédigée, il est impossible de prendre en considération
toutes les technologies futures et émergentes. Ces VDDCP devront être évalués d’après les exigences
de base de la présente Norme internationale. Il peut également être nécessaire d’effectuer des essais
qui ne font pas partie du domaine d’application de la présente partie de l’ISO 12417 pour caractériser
ces systèmes. Lors de l’identification des essais appropriés, les modes de défaillance du VDDCP et leurs
effets sur les performances doivent être pris en considération.
Pour les questions liées au mode d’action principal du VDDCP, le lecteur pourra trouver utile de
consulter d’autres Normes internationales (voir Bibliographie).
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NORME INTERNATIONALE ISO 12417-1:2015(F)
Implants cardiovasculaires et circuits extra-corporels —
Produits de combinaison médicament-dispositif
vasculaire —
Partie 1:
Exigences générales
1 Domaine d’application
La présente partie de l’ISO 12417 spécifie les exigences relatives aux produits de combinaison
médicament-dispositif vasculaire (VDDCP) sur la base des connaissances techniques et médicales
actuelles. Les VDDCP sont des dispositifs médicaux ayant diverses indications cliniques, conçus pour
être utilisés dans le système vasculaire sanguin chez l’homme. Un VDDCP intègre une ou plusieurs
substances qui, si elles sont utilisées séparément, peuvent être considérées comme étant une substance
ou un produit médicamenteux (substance pharmaceutique, médicament), mais dont l’action est
auxiliaire à celle du dispositif et vient en appui du mode d’action principal de ce dernier. En matière
de sécurité, la présente partie de l’ISO 12417 définit les exigences relatives aux performances prévues,
aux caractéristiques de conception, aux matériaux, à l’évaluation de la conception, à la fabrication, à la
stérilisation, à l’emballage et aux informations fournies par le fabricant. Pour les produits implantés,
il convient de considérer la présente Norme internationale comme un complément à l’ISO 14630,
qui spécifie les exigences générales relatives aux performances des implants chirurgicaux non
actifs. Il convient également de la considérer comme un complément aux normes spécifiques aux
dispositifs connexes, notamment la série ISO 25539 qui spécifie les exigences relatives aux dispositifs
endovasculaires. Les exigences énumérées dans la présente partie de l’ISO 12417 concernent également
les VDDCP qui ne sont pas implantés à titre permanent.
NOTE En raison des variantes de conception parmi les produits de combinaison traités par la présente partie
de l’ISO 12417 et en raison du caractère relativement récent de la mise au point de certains de ces produits, il n’y
a pas toujours de résultats d’essai in vitro normalisé acceptables, ni de résultats d’étude clinique disponibles.
Lorsque de nouvelles données scientifiques et cliniques seront disponibles, il pourrait être nécessaire de procéder
à une révision appropriée de la présente partie de l’ISO 12417.
Les dispositifs de délivrance ou parties du dispositif de délivrance relèvent du domaine d’application
de la présente partie de l’ISO 12417 s’ils font partie intégrante du dispositif vasculaire et s’ils sont
revêtus de médicament (par exemple, cathéters à ballonnet revêtus de médicament ou fils guides
revêtus de médicament).
Les dispositifs dont le mode d’action principal est la fourniture d’un conduit pour l’administration d’un
médicament sont exclus du domaine d’application de la présente partie de l’ISO 12417 (par exemple,
cathéters de perfusion), à moins qu’ils ne contiennent un composant médicamenteux dont l’action est
auxiliaire à celle du dispositif (par exemple, cathéter de perfusion à revêtement antimicrobien).
Les modes opératoires et les dispositifs utilisés avant et après l’introduction du VDDCP (par exemple,
les dispositifs d’angioplastie transluminale percutanée) sont exclus du domaine d’application de la
présente partie de l’ISO 12417 s’ils n’affectent pas les aspects médicamenteux du dispositif.
La présente partie de l’ISO 12417 ne détaille pas l’évaluation pharmacologique des VDDCP. Certaines
informations relatives aux exigences des différents organismes nationaux et régionaux sont données
dans l’Annexe B.
Les composants biorésorbables des VDDCP (par exemple, les revêtements) sont abordés dans la présente
partie de l’ISO 12417 en ce qui concerne leur rapport avec les aspects médicamenteux du dispositif. La
dégradation et les autres aspects temporels affectant les implants et les revêtements biorésorbables ne
sont pas traités dans la présente partie de l’ISO 12417.
NOTE Voir également ISO/TS 17137 et ASTM F3036-13.
La présente partie de l’ISO 12417 n’aborde pas les questions liées aux matériaux biologiques viables ou
non viables, tels que tissus, cellules ou protéines.
La présente partie de l’ISO 12417 n’aborde pas les questions liées aux implants chirurgicaux actifs
(c’est-à-dire les implants nécessitant de l’énergie non produite par le corps humain ou la pesanteur).
2 Références normatives
Les documents ci-après, dans leur intégralité ou non, sont des références normatives indispensables à
l’application du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique. Pour les
références non datées, la dernière édition du document de référence s’applique (y compris les éventuels
amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1 : Évaluation et essais au sein d’un
processus de gestion du risque
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2 : Exigences relatives à la
protection des animaux
ISO 10993-7, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 7 : Résidus de stérilisation à
l’oxyde d’éthylène
ISO 11070, Introducteurs, dilatateurs et guides intravasculaires stériles non réutilisables
ISO 11607-1, Emballages des dispositifs médicaux stérilisés au stade terminal — Partie 1 : Exigences
relatives aux matériaux, aux systèmes de barrière stérile et aux systèmes d’emballage
ISO 14155, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains — Bonnes pratiques cliniques
ISO 14630:2012, Implants chirurgicaux non actifs — Exigences générales
ISO 14937, Stérilisation des produits de santé — Exigences générales pour la caractérisation d’un agent
stérilisant et pour la mise au point, la validation et la vérification de routine d’un processus de stérilisation
pour dispositifs médicaux
ISO 14971:2007, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
ISO 15223-1, Dispositifs médicaux — Symboles à utiliser avec les étiquettes, l’étiquetage et les informations
à fournir relatifs aux dispositifs médicaux — Partie 1 : Exigences générales
ISO 25539-2, Implants cardiovasculaires — Dispositifs endovasculaires — Partie 2 : Endoprothèses vasculaires
NOTE Voir la Bibliographie pour plus d’informations régionales et spécifiques aux dispositifs concernant les
normes et les documents d’orientation.
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3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions donnés dans l’ISO 14630 ainsi que les
suivants s’appliquent.
NOTE Les événements cliniques potentiels sont définis dans l’Annexe A.
3.1
ingrédient pharmaceutique actif
IPA
médicament
substance pharmacologiquement active (médicament ou produit médicamenteux) utilisée comme
matière première, qui est enduite sur, fixée à ou incorporée dans le dispositif pour réaliser une fonction
auxiliaire (par exemple une réduction maximale de la resténose vasculaire)
3.2
lot
nombre de VDDCP, lors de l’étape de fabrication finale ou pré-finale, qui ont subi les mêmes cycles de
fabrication, utilisent les mêmes composants (par exemple, même solution de revêtement, taille du
dispositif) et sont conformes aux mêmes spécifications
3.3
changement
modification d’une action ou du VDDCP en vue d’améliorer ou de maintenir la composition ou la
performance d’un VDDCP
3.4
événements cliniques
complications, défaillances ou observations relatives au dispositif lors de l’utilisation clinique d’un VDDCP
Note 1 à l’article: à l’article : Ces événements peuvent ne pas avoir de signification clinique et ne pas être
attribuables au VDDCP.
3.5
étalon de référence de la pharmacopée
terme général couvrant les substances de référence, les préparations de référence et les spectres de
référence reconnus par une pharmacopée nationale
3.6
partie « dispositif » du VDDCP
DP
partie du VDDCP conçue pour traiter une maladie vasculaire par le biais d’une intervention ou d’une
implantation temporaire ou à long terme, dont le mode d’action principal dans ou sur le corps humain
n’utilise pas de moyens pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, mais qui peut être
assistée dans sa fonction par de tels moyens
3.7
essai de dosage du médicament
méthode biologique ou chimique permettant de déterminer l’action ou la puissance d’une substance
3.8
médicament
produit médicamenteux
IPA sous sa forme finale, destiné à être administré au patient (par exemple, comprimé, solution, aérosol),
qui est conçu pour prévenir, diagnostiquer ou traiter une maladie et qui exécute sa principale action
prévue dans ou sur le corps par des moyens pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques
3.9
partie contenant le médicament du VDDCP
DCP
partie du VDDCP comprenant l’IPA ou la matrice, et interfaces du dispositif associé destinées à assister
le mode d’action principal du dispositif et/ou à diminuer ou améliorer un effet involontaire que le
placement de la partie dispositif peut stimuler
Note 1 à l’article: à l’article : Certains VDDCP peuvent intégrer une substance médicamenteuse principalement
conçue pour optimiser les propriétés de surface du dispositif.
3.10
interface DCP
limite ou interconnexion commune entre les différents constituants de la(des) partie(s) dispositif et de
la(des) partie(s) contenant le médicament d’un VDDCP
EXEMPLE
a) interface entre la matrice avec IPA et les matériaux d’emballage en contact direct avec la DCP ;
b) surface(s) du dispositif ;
c) interface entre la matrice et l’IPA.
3.11
dispositif de délivrance
dispositif de transport qui positionne physiquement ou mécaniquement le VDDCP et/ou la DCP au
niveau de l’emplacement anatomique prévu
EXEMPLE : Le dispositif de délivrance d’un ballonnet à revêtement médicamenteux positionnerait le
ballonnet dans la lumière de la lésion à traiter.
3.12
teneur en médicament
quantité totale marquée d’IPA dans un VDDCP
Note 1 à l’article: à l’article : La teneur en médicament peut être exprimée en µg/DCP d’une certaine taille.
3.13
relargage du médicament
interaction locale entre le médicament du VDDCP et l’environnement in vivo que le médicament soit
libéré par le VDDCP, soit élué à partir du VDDCP, ou reste fixé au VDDCP
3.14
impureté liée au médicament
toute substance dans la DCP d’un VDDCP qui n’est pas l’IPA ni un excipient
Note 1 à l’article: à l’article : Les impuretés liées au médicament peuvent inclure les produits de dégradation du
médicament ou dégradants, les impuretés liées à la synthèse du médicament, les isomères du médicament, les
solvants résiduels du médicament ou les contaminants biologiques (par exemple ceux qui se manifestent avec
des médicaments dérivés de systèmes biologiques).
3.15
caractérisation de la libération du médicament
caractérisation in vitro de l’IPA libéré par la DCP d’un VDDCP dans le temps
EXEMPLE : Le profil de libération peut être déterminé à l’aide d’un essai d’élution du médicament, et peut
comprendre la forme d’une courbe, (ou profil), une vitesse de libération du médicament, ou les deux.
3.16
durabilité
capacité à conserver une intégrité et une robustesse adéquates pendant l’utilisation opératoire
(c’est-à-dire accès, déploiement, retrait), postopératoire et à long terme (c’est-à-dire dans le temps)
conformément aux spécifications de conception
4 © ISO 2015 – Tous droits réservés
3.17
efficacité
efficience
capacité du VDDCP à atteindre le résultat physiologique souhaité et escompté
3.18
évaluer
estimer ou analyser qualitativement
3.19
excipient
matériau(x) supplémentaire(s), autre(s) que l’IPA, dont est intentionnellement constitué la partie
contenant le médicament d’un VDDCP
EXEMPLE : Charge, retardateur, diluant, agent mouillant, solvant, colorant, stabilisateur, antioxydant,
conservateur, régulateur de pH, polymères, adhésifs.
3.20
fonctionnalité
capacité du VDDCP à réaliser au niveau physique, chimique et/ou mécanique les fonctions pour
lesquelles il a été conçu
Note 1 à l’article: à l’article : La fonctionnalité n’inclut pas la réponse physiologique au VDDCP, c’est-à-dire
l’efficacité.
3.21
matrice
tout matériau organique ou inorganique, autre que les cellules vivantes, intentionnellement appliqué
par un fabricant sur un dispositif vasculaire et conçu pour le stockage du médicament, l’action locale du
médicament à la surface et/ou l’activation, le retardement, le décalage ou la modification de la libération
du médicament
Note 1 à l’article: à l’article : La matrice peut : être permanente ou temporaire (soluble, biorésorbable ou
dégradable), inclure des traitements de surface tels que des amorces, être un revêtement avec ou sans IPA ou
comprendre plusieurs excipients et/ou IPA.
3.22
matières particulaires
particules
matière en mouvement, autre que des bulles de gaz, présente sur le VDDCP ou créée par son utilisation
3.23
pharmacocinétique
absorption, distribution, métabolisme et élimination d’un médicament in vivo
3.24
fluides opératoires
sang et sérum, solution saline et milieux de contraste qui entrent en contact avec un VDDCP
3.25
études de stabilité
essais réalisées selon un protocole de stabilité spécifié pour établir, étayer ou confirmer la durée de
vie d’un VDDCP
Note 1 à l’article: à l’article : L’ICH Q1A de la Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH) fournit des
préconisations supplémentaires sur les aspects médicamenteux de la partie contenant le médicament du VDDCP.
3.26
uniformité de la teneur en médicament
comparaison de l’uniformité de la teneur en médicament parmi plusieurs VDDCP dans chaque lot par
rapport au libellé de l’étiquette
3.27
produit de combinaison médicament-dispositif vasculaire
VDDCP
dispositif médical vasculaire (mode d’action principal) intégrant un ou plusieurs IPA (mode d’action
auxiliaire)
3.28
déploiement du VDDCP
positionnement physique ou mécanique du VDDCP de manière à ce que la partie contenant le
médicament soit en contact avec le site de traitement anatomique prévu
Note 1 à l’article: à l’article : Le VDDCP peut être déployé de façon permanente (par exemple, stent à élution de
médicaments) ou temporaire (par exemple, ballonnet à élution de médicaments).
3.29
spécifications du VDDCP
liste requise de modes opératoires d’essai et de critères d’acceptation appropriés, notamment les limites
numériques, les plages numériques ou d’autres critères relatifs aux essais décrits
Note 1 à l’article: à l’article : Les spécifications sont des normes qualitatives essentielles. Elles établissent
l’ensemble des critères auxquels un VDDCP doit se conformer.
Note 2 à l’article: à l’article : L’ICH Q6A de la Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH) fournit des
préconisations supplémentaires sur les aspects médicamenteux de la partie contenant le médicament du VDDCP.
4 Performances prévues
4.1 Généralités
Les exigences de l’ISO 14630:2012, Article 4, doivent s’appliquer.
4.2 Classification
Un VDDCP est un produit considéré comme étant un dispositif médical, mais qui intègre des substances
qui, si elles sont utilisées séparément, peuvent être considérées comme étant un produit médicamenteux
ou un médicament. Il est classé dans la catégorie des dispositifs médicaux, à condition que l’action de la
substance médicamenteuse ou le médicament soit auxiliaire à celle du dispositif, comme énoncé dans le
libellé du produit et comme étayé par les données scientifiques fournies par le fabricant du dispositif.
4.3 Emplacement clinique prévu
L’emplacement clinique prévu doit être identifié comme étant un ou plusieurs des emplacements suivants :
a) aorte abdominale ;
b) fistule artério-veineuse pour accès vasculaire ;
c) carotide ;
d) artère/veine coronaire ;
e) artère/veine fémorale ;
f) iliaque ;
g) poplitée ;
h) artère/veine intracérébrale ;
i) artère/veine rénale ;
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j) aorte thoracique ;
k) aorte thoraco-abdominale ;
l) artère/veine tibiale ;
m) autres vaisseaux artériels ou veineux à spécifier.
5 Caractéristiques de conception
5.1 Généralités
Les caractéristiques de conception permettant de répondre aux performances prévues du VDDCP
doivent au moins tenir compte des points suivants :
a) capacité de la partie dispositif (DP) du VDDCP (c’est-à-dire le dispositif sans IPA, ni matrice) à
satisfaire toutes les exigences spécifiques du produit pour le mode d’action principal (par exemple,
la fonction mécanique) qui sont définies dans les normes relatives au dispositif ;
b) capacité de la partie contenant le médicament (DCP) du VDDCP à satisfaire la fonction spécifique
du médicament ainsi que les exigences du VDDCP, telles que définies au paragraphe 5.2.
5.2 Partie contenant le médicament du VDDCP (DCP)
5.2.1 Généralités
Les caractéristiques de conception du VDDCP permettant de répondre aux performances prévues de la
DCP doivent également tenir compte au moins des éléments suivants :
a) la capacité de la DCP à être mis en contact avec le site de traitement anatomique prévu de façon
fiable, précise et sûre ;
b) la compatibilité physique et chimique appropriée des interfaces DCP (c’est-à-dire le dispositif, le
médicament, la matrice et l’emballage en contact direct avec la DCP) ;
c) la biocompatibilité appropriée de la DCP ;
d) la conformité de la DCP aux spécifications du VDDCP pendant la fabrication et après son stockage ;
e) la capacité du DCP à administrer ou à maintenir en toute sécurité la quantité prévue de médicament
sur le site cible conformément aux spécifications du VDDCP lors de la libération du produit et
pendant toute la durée de vie déclarée ;
f) l’interaction appropriée entre le VDDCP et les fluides opératoires.
5.2.2 Matrice
Les caractéristiques de conception du VDDCP permettant de répondre aux performances prévues de la
matrice doivent également tenir compte au moins des éléments suivants :
a) la capacité de la matrice à conserver une intégrité adéquate pendant l’utilisation opératoire et
dans le temps, conformément aux spécifications de conception (par exemple, pas de délaminages,
décollements et points non couverts significatifs) ;
b) la capacité de la matrice à conserver une résistance adéquate à la production involontaire de
particules ;
c) la conformité de la matrice aux spécifications du VDDCP pendant la fabrication et après son stockage ;
d) la conformité des dimensions, des propriétés physiques et chimiques et d’autres paramètres de la
matrice (par exemple porosité, masse, densité, distribution, température de transition du verre,
température de fusion, point de fragmentation) aux exigences de conception ;
e) si elle est soluble ou dégradable, la capacité de la matrice à contrôler la libération du médicament et
l’interaction de tout produit solubilisé ou de dégradation avec le corps (c’est-à-dire biocompatibilité
de la matrice ainsi que des produits de dégradation) ;
f) l’effet de l’imagerie [par exemple, l’échauffement causé par l’imagerie par résonance magnétique
(IRM)] sur la matrice.
5.2.3 Ingrédient pharmaceutique actif (IPA)
Les caractéristiques de conception du VDDCP définies en vue de répondre aux performances prévues
de l’IPA doivent également tenir compte au moins des éléments suivants :
a) la conformité de la teneur en médicament, des impuretés et des dégradants aux spécifications de
l’IPA au moment de la réception et après stockage et manipulation de l’IPA lors du processus de
fabrication du VDDCP ;
b) la capacité à incorporer de manière reproductible, comme démontré par l’uniformité de la teneur,
le médicament et la quantité souhaités dans le VDDCP ;
c) la capacité à appliquer le médicament sur le site cible conformément aux spécifications du VDDCP ;
d) la conformité de la teneur en médicament, des impuretés du médicament et des dégradants du
médicament aux spécifications du VDDCP pendant la fabrication et après stockage ;
NOTE Il peut exister d’autres impuretés évaluées séparément des impuretés liées au médicament, qui
sont liées à la fabrication de la matrice ou d’autres composants du VDDCP, ou sont dues à la stérilisation
ou à des adjuvants de fabrication tels que les monomères, catalyseurs, solvants résiduels liés à la matrice,
solvants résiduels de traitement, ou produits de dégradation ou dégradants liés à la matrice. Il peut
également y avoir d’autres impuretés biologiques, telles que les endotoxines, évaluées séparément des
impuretés liées au médicament.
e) l’interaction appropriée entre le(s) médicament(s) et la matrice et/ou le dispositif auquel le(s)
médicament(s) est(sont) appliqué(s) ;
f) l’interaction appropriée entre le(s) médicament(s) et le tissu auquel le(s) médicament(s) est/sont
appliqué(s) ;
g) l’effet de l’imagerie (par exemple IRM) sur le médicament d’un VDDCP (par exemple échauffement).
NOTE Des préconisations supplémentaires concernant les aspects médicamenteux sont données dans
l’ICH Q6A ainsi que dans les monographies générales et individuelles de pharmacopées des différentes régions [par
exemple la pharmacopée américaine (USP), la pharmacopée japonaise (JP) et la pharmacopée européenne (EP)].
6 Matériaux
Les exigences de l’ISO 14630:2012, Article 6, doivent s’appliquer pour la sélection des matériaux de
l’IPA, de la matrice et de la partie dispositif utilisés pour concevoir le VDDCP (par exemple, métaux,
polymères, médicaments).
7 Évaluation de la conception
7.1 Généralités
Les exigences de l’ISO 14630:2012, Article 7, doivent s’appliquer.
8 © ISO 2015 – Tous droits réservés
Pour les propriétés énoncées dans le présent Article, une justification doit être fournie en cas de
décision de ne pas évaluer des propriétés.
Quelles que soient les changements apportés aux matériaux, à la construction, à la configuration, à
l’application ou aux méthodes de traitement, une analyse de risque appropriée de l’impact potentiel du
changement sur les modes de défaillance et sur les performances du système VDDCP doit être effectuée.
Des essais appropriés doivent être réalisés, dès que cela s’avère nécessaire.
NOTE Il peut être nécessaire de communiquer toute modification, y compris celles qui pourraient être
considérées comme mineures, du VDDCP, d’un processus de fabrication ou d’une procédure d’essai, aux autorités
régionales locales.
L’utilisation d’un dispositif témoin à des fins de comparaison peut être instructive lors de l’évaluation
de certaines des caractéristiques de conception ayant trait aux performances du VDDCP.
Des essais visant à établir la durée de vie déclarée doivent être effectués en répétant les essais de
dispositif et de médicament appropriés sur le VDDCP vieilli final. La sélection des essais doit être justifiée.
NOTE Si différents sites de fabrication sont utilisés pour les produits finis, il est possible que certains
organismes de réglementation (par exemple, l’US FDA) exigent la production de données de libération/stabilité du
lot appropriées visant à garantir la fiabilité et l’équivalence du produit fini sur les différents sites de fabrication).
Pour les VDDCP, des tests de stabilité à long terme doivent être utilisés pour définir les caractéristiques
du médicament relatives à la durée de vie du produit. Préalablement à la réalisation de ces tests de
stabilité à long terme, il convient d’envisager des tests de stabilité accélérés. Des préconisations
supplémentaires relatives aux tests de stabilité des produits VDDCP sont données dans l’ICH Q1A(R2),
l’ICH Q1B(R2), l’ICH Q1D et l’ICH Q1E. De plus, l’ICH Q3B(R2) et l’ISO 10993 fournissent des préconisations
sur la manière de procéder aux essais d’identification des impuretés et/ou produits de dégradation. Les
lignes directrices ICH incluent des périodes d’essai et des conditions environnementales spécifiques qui
peuvent ne pas être appropriées à toutes les conceptions de produit, conditions de stockage ou régions
climatiques. Les intervalles d’essai pour l’identification des produits de dégradation dépendront des
caractéristiques de dégradation potentielles de l’IPA et/ou de la matrice, ainsi que de la durée de vie
du VDDCP. À la suite des tests de stabilité, la spécification de libération finale pour une caractéristique
particulière de VDDCP peut être modifiée, afin de garantir que les performances du produit seront
maintenues tout au long de la durée de vie.
Il convient également d’envisager des essais appropriés aux zones climatiques par rapport au lieu de
commercialisation du VDDCP. L’Annexe 2, Appendice 1, Tableau 1 du Rapport technique 953, 2009,
de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) inclut pour chaque pays membre, les zones climatiques
dont les conditions peuvent être appropriées aux tests de stabilité. Il convient également de consulter
les définitions des zones climatiques données dans les normes et les lignes directrices des autorités
compétentes locales (par exemple, ASEAN, Pharmacopée Américaine, AEM).
7.2 Évaluation préclinique
7.2.1 Échantillonnage
Pour chaque test, un plan d’échantillonnage doit être utilisé, qui garantisse qu’une représentation
adéquate des données a été obtenue pour chaque paramètre mesuré. Les caractéristiques de
conception de la DCP du système VDDCP doivent se révéler représentatives des produits destinés à être
commercialisés, notamment toutes les tailles, toutes les configurations et tous les composants.
L’échantillonnage doit représenter les paramètres pertinents les plus défavorables du VDDCP (par
exemple la teneur en médicament, les impuretés du médicament, la durabilité), et il convient qu’il
représente l’intégralité de la gamme de conceptions de VDDCP. La sélection de l’échantillon doit être
justifiée. Il peut être nécessaire d’effectuer une analyse pour identifier la ou les conception(s) de VDDCP
qui présentent le plus fort potentiel de défaillance.
NOTE L’ICH Q1D donne des préconisations supplémentaires relatives à l’utilisation de tests de stabilité
conçus suivant une approche mixte entre la méthode des extrêmes et celle des variations dans un intervalle
temporel prédéterminé [par exemple, tailles minimale, intermédiaire (notamment, analyse du cas le plus
défavorable) et maximale du VDDCP].
L’échantillonnage doit garantir une représentation adéquate de la variabilité attendue dans la
fabrication des dispositifs. Pour les aspects médicamenteux du VDDCP, au moins trois lots de chaque
échantillon représentatif de la partie contenant le médicament du VDDCP doivent être analysés pendant
la durée de vie du VDDCP.
Lorsque cela est possible, il convient d’utiliser différents lots de l’IPA. Voir l’ICH Q1A(R2).
Le plan d’échantillonnage peut varier selon les essais de caractérisation, de libération et de stabilité.
Si l’on ne prévoit pas d’apporter des modifications pendant la durée de vie, il peut être approprié
d’évaluer certaines propriétés seulement au moment de la fabrication.
Pour les essais dont les paramètres de confiance et de fiabilité sont spécifiés, la taille de l’échantillon
doit avoir une base statistique. Pour tous les essais, le nombre d’échantillons doit être justifié.
7.2.2 Conditionnement des échantillons pour essai
Étant donné que la stérilisation peut affecter les performances du VDDCP, tous les échantillons doivent
être soumis à stérilisation, sauf s’il y a une justification à l’utilisation de produits non stérilisés. Si le
VDDCP peut être stérilisé plusieurs fois avant d’être mis sur le marché, les échantillons pour essai
doivent également être stérilisés plusieurs fois, le cas échéant.
Des tolérances maximale et minimale pour les paramètres du procédé de conditionnement d’un cycle
peuvent produire différentes propriétés pour le VDDCP. De plus, il convient de tenir compte de l’impact
de tout changement apporté à la stérilisation (par exemple nombre de cycles, types de stérilisation, ou
paramètres du procédé au sein d’un cycle) sur les propriétés du VDDCP.
Les échantillons doivent être soumis aux conditions normalement observées avant utilisation qui
pourraient affecter les résultats d’essai. Le conditionnement peut inclure le préconditionnement du
VDDCP, conformément aux recommandations données dans les instructions d’utilisation. Si le produit
est un produit à usage unique, il peut être nécessaire de considérer s’il convient d’inclure plusieurs
essais (par exemple, de cheminement) avec le même produit dans un essai de simulation d’utilisation.
Si le produit est étiqueté réutilisable, l’essai de simulation d’utilisation doit intégrer ce concept dans le
protocole d’essai.
Pour les essais de simulation d’utilisation i
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.