ISO 10993-11:1993
(Main)Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
Biological evaluation of medical devices — Part 11: Tests for systemic toxicity
Specifies methodologies for the evaluation of the systemic toxicity potential of medical devices which release constituents into the body. Includes, in addition, pyrogenicity testing. The methods cited are from international standards, national standards, directives and regulations.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 11: Essais de toxicité systémique
La présente partie de l'ISO 10993 fixe des méthodes d'évaluation du potentiel de toxicité systémique des dispositifs médicaux susceptibles de relarguer des constituants dans le corps. Elle comporte, en outre, des essais de pyrogénicité. Les méthodes d'essai citées dans la présente partie de l'ISO 10993 sont issues de Normes internationales, de normes nationales, de directives et de réglementations. La présente partie de l'ISO 10993 concerne le produit proprement dit et/ou les substances relargables. Il est prévu que les essais intéressant les extraits ou les substances relargables soient effectués en choisissant des véhicules d'extraction appropriés permettant une extraction maximale de substances relargables, afin d'effectuer les essais biologiques.
General Information
Relations
Buy Standard
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL
Is0
STANDARD
10993-11
First edition
1993-l 2-l 5
Biological evaluation of medical devices -
Part II:
Tests for systemic toxicity
halua tion biologique des dispositifs medica ux -
Partie 11: Essais de toxicit systdmique
Reference number
IS0 10993-I 1 :I 993(E)
---------------------- Page: 1 ----------------------
IS0 10993-l 1:1993(E)
Contents
Page
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~. 1
1 Scope
2 Normative references . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
3 Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
4 Test sample requirements and recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
5 Method for extraction from medical devices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Selection of test procedures for systemic toxicity . 4
6
7 Selection of test procedures for pyrogenicity . 6
.............................................................. 6
8 Assessment of results
................................................................................. 7
9 Test report
Annex
A Addresses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
0 IS0 1993
All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or utilized in any form or
by any means, electronic or mechanical, including photocopying and microfilm, without per-
mission in writing from the publisher.
International Organization for Standardization
Case Postale 56 l CH-1211 Geneve 20 l Switzerland
Printed in Switzerland
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
IS0 10993=11:1993(E)
Foreword
IS0 (the International Organization for Standardization) is a worldwide
federation of national standards bodies (IS0 member bodies). The work
of preparing International Standards is normally carried out through IS0
technical committees. Each member body interested in a subject for
which a technical committee has been established has the right to be
represented on that committee. International organizations, governmental
and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work. IS0
collaborates closely with the International Electrotechnical Commission
(IEC) on all matters of electrotechnical standardization.
Draft International Standards adopted by the technical committees are
circulated to the member bodies for voting. Publication as an International
Standard requires approval by at least 75 % of the member bodies casting
a vote.
International Standard IS0 10993-l 1 was prepared by Technical Com-
mittee lSO/TC 194, Biological evaluation of medical devices.
IS0 10993 consists of the following parts, under the general title Biological
evaluation of medical devices:
- Part I: Guidance on selection of tests
- Part 2: Animal welfare requirements
- Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive
toxicity
- Part 4: Selection of tests for interactions with blood
- Part 5: Tests for cytotoxicity: in vitro methods
- Part 6: Tests for local effects after implantation
- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
- Pati 8: Clinical investigation
- Part 9: Degradation of materials related to biological testing
[Technical Report]
- Part IO: Tests for irritation and sensitization
- Part 11: Tests for systemic toxicity
- Part 12: Sample preparation and reference materials
- Part 13: identification and quantification of degradation products
from polymers
. . .
Ill
---------------------- Page: 3 ----------------------
- IS0 10993=11:1993(E)
- Part 14: ldentifica tion and quantification of degradation products
from ceramics
- Part 15: lden tifica tion and quantification of degradation products
from coated and uncoated metals and alloys
- Part 16: General guidance on toxicokinetic study design for degra-
dation products and leachables from medical devices
- Part 17: Glutaraldehyde and formaldehyde residues
Future parts will deal with other relevant aspects of biological testing.
Annex A of this part of IS0 10993 is for information only.
---------------------- Page: 4 ----------------------
IS0 10993=11:1993(E)
-Introduction
When a device releases constituents into the body, the constituents may,
in sufficiently large concentrations, lead to systemic toxicity. Clinical and
experimental evidence of the systemic effects in this area is extremely
sparse.
This part of IS0 10993 provides methodologies for the evaluation of the
systemic toxicity potential of medical devices. In addition, it includes
pyrogenicity testing.
Systemic toxicity is a developing experimental science and it is expected
that each expert, in carrying out tests, will exercise judgement in the
selection of a procedure from the lists of standards and documents
quoted! thereby ensuring that the document that will best suit the needs
of a particular device is chosen. It is assumed that, in selecting the most
appropriate test method from the list, the individual method(s) may have
to be adapted, to evaluate the device under test more appropriately.
It must be borne in mind that subchronic and/or chronic systemic toxicity
testing is not always necessary for a risk assessment. Such assessment
might be made on the basis of qualitative and quantitative analytical
measurements to evaluate the exposure of possible leachables from the
device.
This adaptation is intentional because of the developing nature of the sci-
ence and because excessive rigidity or over-detailed specifications of
methods could prevent application of more appropriate test methods. It is
indeed intended that toxicological skill and judgement be applied during
the course of study. However, it is equally necessary that, where changes
from proposed methodologies are implemented, the rationale should be
fully explained and supported scientifically. (See 6.4.)
It is essential, when evaluating the results of toxicological tests, to bear
in mind the limitations and the potential variability of the tests. Similarly,
it may not always be appropriate to extrapolate from animal studies to the
human situation. While in vivo testing is designed to indicate possible
health hazards, it does not eliminate the need for continuing monitoring
and observation in humans.
---------------------- Page: 5 ----------------------
This page intentionally left blank
---------------------- Page: 6 ----------------------
IS0 109934 1:1993(E)
INTERNATIONAL STANDARD
Biological _ evaluation of medical devices -
-
Part 11:
Tests for systemic toxicity
ASTM F 619:1986, Practice for Extraction of Medical
1 Scope
Plastics, Vol. 13.01.
This part of IS0 10993 specifies methodologies for
ASTM F 750: 1987, Practice for Evaluating Material
the evaluation of the systemic toxicity potential of
Extracts by Systemic Injection in the Mouse.
medical devices which release constituents into the
body. In addition, it includes pyrogenicity testing.
BS 5736: Part 5:1982, Evaluation of medical devices
Part 5: Method of test for
for biological hazards -
The test methods cited in this part of IS0 10993 are
systemic toxicity; assessment of p yrogenicity in
from International Standards, national standards, di-
rabbits of extracts from medical devices.
rectives and regulations. This part of IS0 10993 is
concerned with either the actual product or its
SN 119 800, Biological Evaluation of Dental Materials,
leachab es. It is intended that tests for extracts or
Swiss Association for Standardization.
leachab es be conducted by choosing appropriate ex-
traction vehicles to yield a maximum extraction of
European Pharmacopoeia XXII, 1990.
leachab I e materials, in order to conduct biological
OECD - Guidelines for Testing of Chemicals.
testing.
Official Journal of the European Communities, 791831.
2 Normative references
Official Journal of the European Communities, 841449.
The following standards contain provisions which,
Official Journal of the European Communities, 871302.
through reference in this text, constitute provisions
of this part of IS0 10993. At the time of publication,
US Code of Federal Regulation 1500.40: Method of
the editions indicated were valid. All standards are
Testing Toxic Substances.
subject to revision, and parties to agreements based
on this part of IS0 10993 are encouraged to investi- US/EPA PB 86/l 08958.
gate the possibility of applying the most recent edi-
US/EPA PB 89/l 24077.
tions of the standards indicated below. Members of
IEC and IS0 maintain registers of currently valid
US/FDA Toxicological Principles for the Safety As-
International Standards.
sessment of Direct Food Additives, 1982.
IS0 10993-I : 1992, Biological evaluation of medica
United States Pharmacopeia XXI I: Biological Reactivity
devices - Part 1: Guidance on selection of tests.
Tests, In-Vivo; The National Formulary XVII, Rockville,
MD; Pharmacopeial Convention, 1990, pp. 1497-l 500.
IS0 10993-2: 1992, Biological evaluation of medica
devices - Part 2: Animal welfare requirements.
IS0 10993-3: 1992, Biological evaluation of medical
3 Definitions
devices - Pati 3: Tests for genotoxicity,
carcinogenicity and reproductive toxicity.
For the purposes of this part of IS0 10993, the defi-
ANSI/ADA No. 41, Biological Evaluation of Dental nitions in IS0 10993-l and the following definitions
Materials.
apply.
---------------------- Page: 7 ----------------------
- IS0 10993=11:1993(E)
3.1 extraction vehicle: Liquid for use in the ex-
4.3 Polished materials
traction of leachables from a device.
If the final device is habitually polished, then the
3.2 extract liquid: Liquid which is tested for biolog-
sample surface shall be similarly treated. The polish-
ical response after the device has been extracted
ing medium shall be carefully and completely re-
within it.
moved. Sharp edges should be rounded as
appropriate for the application.
3.3 specimen: Unit(s) of device placed into the ex-
traction vehicle.
3.4 blank: Extraction vehicle not containing the
specimen under test which is used for comparison 44 . Production conditions
with the extract liquid.
The component or device used in the sample prep-
35 . systemic toxicity: Toxicity involving the entire
aration shall be exposed to the same conditions and
organjsm.
substances as it would encounter during production,
such as washing, packaging and sterilization.
3.6 acute toxicity: Adverse effects occurring after
administration of a single dose or multiple doses of a
test sample given within 24 h.
4.5 Sterilization
3.7 subacute toxicity: Adverse effects occurring
after administration of a single dose or multiple doses
of a test sample per day given during a period of from hich are intended for sterilization shall be
Devices w
- 14 days to 28 days. intended procedures.
used after sterilization by the
3.8 subchronic toxicity: Adverse effects occurring
after administration of a single dose or multiple doses
of a test sample per day given during a part of the
4.6 Physical state of sample
lifespan (usually 90 days but not exceeding IO % of
lifespan).
3.9 test sample: Device or extract thereof used for
4.6.1 Materials which are conducive to direct appli-
systemic toxicity testing.
cation (e.g. liquid, paste or gel) may be tested without
modification in dermal and oral studies.
4 Test sample requirements and
recommendations
4.ll General 4.6.2 Powders (e.g. products classed as super-
absorbents) may be tested by direct deposition or by
The patient may be exposed to a variety of conditions
making a paste in an appropriate solvent or liquid
or states of the device. Test samples shall be selected
dispersant and then applying it.
primarily for the conditions under which the device is
normally used. If deviations are necessary, they shall
be recorded in the test report, together with their
justification. 4.6.3 Liquids may be tested by direct deposition or
after dilution.
Testing should be performed on the final product,
and/or representative component samples of the final
For liquid materials such as sprays or inks which will
product and/or materials. In some cases it may be
be used by the end-user in a dried form, thin layers
advisable also to test the individual components sep-
are prepared on slides, dried and then extracted.
arately or immediately after the final product has been
assembled.
4.6.4 Solid materials may be used directly on the
4.2 Use of mould
skin. If it is considered necessary, the solid may be
If a mould is used for the preparation of samples, it pulverized or moistened sufficiently with water or a
shall not interact with or negatively influence the suitable non-irritating vehicle to ensure good contact
sample material. If appropriate a suitable insulation with the tissues. Appropriate solvents are listed in
medium should be used. 54 . .
---------------------- Page: 8 ----------------------
IS0 10993=11:1993(E)
5 Method for extraction from medical
devices
Table 1
5.1 Rationale
5.M The following procedure outlines the basis to
obtain extracts from medical devices for testing. This
procedure may supplement but does not supersede
methods contained in specific study protocols.
Extraction conditions may attempt to exagger-
5.1.2
ate the clinical-use conditions so as to define the po-
tential toxicological hazard without causing significant
changes in the material pieces, which would not be
c) Slabs, tubing
experienced in actual practice, e.g. solidification or
and moulded
melting. Alternatively, because of well-defined clinical
exposure and actual commercial product-processing
parameters, it may be more appropriate for product
0,2 g sample per
testing to simulate in-use exposure time and tem-
ders, pellets,
perature.
5.2 Specimen preparation
1) Both sides combined.
2) Sum of internal and external surfaces.
The specimen may be prepared by subdividing it into
3) All exposed surfaces combined.
portions; it may also be tested as a whole entity, if
appropriate.
For materials that cannot be subdivided without loss
5.3.4 Conduct rinsing and drying procedures when
of specimen character, identity or integrity, and for
the specimen to be extracted does not appear free
which the calculated volume of extraction solvent will
of surface contaminants or when otherwise required.
not cover the entire specimen (i.e. complex devices,
Rinse the material using purified water or water for
metal objects, interiors of bags, etc.), use the mini-
injection. Repeat rinsing if necessary and dry prior to
mum amount of extraction vehicle which will cover
extraction if required for extraction vehicle compati-
the test surfaces. When individual devices are small,
bility. Omission of the rinsing procedure is rec-
it may be necessary to extract multiple units to pro-
ommended for apparently clean specimens as it may
vide enough sample for necessary testing. Depending
permit a more realistic evaluation of the manufactur-
on the type of sample, designate either the mass (to
ing process and material.
the nearest 0,l g) or the exposed surface area (to the
nearest 1 cm*) extracted. Rec
...
NORME
ISO
INTERNATIONALE
10993-11
Première édition
1993-l 2-l 5
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie II:
Essais de toxicité systémique
Biological evaluation of medical devices -
Part 11: Tests for s ystemic toxicity
Num&o de référence
ISO 10993-I 1:1993(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
BS0 10993~11:1993(F)
Sommaire
Page
1
Domaine d’application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
Références normatives 0.0.~.~.~~.
2
Définitions DO.DDsOODOO.sDO~~~.~“.~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~“~~~~~~~~~~~~.~~~~~~~.~.~.~.
Prescriptions et recommandations relatives a l’échantillon
2
d’essai ~.~.0.0.~0.0.~.~.,~~.~~.~.~.~.~.~~~~.~~~~.~~.~.~.~.~
. . . . . . . . . . . . 3
Méthode d’extraction a partir de dispositifs médicaux
4
Sélection de méthodes d’essai relatives a la toxicité systémique
. . . . . . . 7
Sélection de méthodes d’essai relatives a la pyrogénicité
7
Évaluation des résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~
7
Rapport d’essai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Annexe
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
A Adresses
0 ISO 1993
Droits de reproduction r&erv&. Aucune partie de cette publication ne peut être reproduite
ni utilisbe sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord 6crit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 8 CH-1 21% Genéve 20 0 Suisse
Imprime en Suisse
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 10993-11:1993(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comite technique creé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 109934 1 a été élaborée par le comité tech-
nique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs médicaux.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néra I Évaluation biologique des dispositifs medicaux
- Partie 1: Lignes directrices pour le choix des essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partle 3: Essais concernant la génotoxicite, la cancérogénicite et la
toxicite sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
- Partie 5: Essais de cytotoxicité - Methodes in vitro (Publiée ac-
tuellement en anglais seulement)
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: Residus de sterilisation a l’oxyde d’ethylene
- Partie 8: Investigations cliniques
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative a l’évaluation biologique
[Rapport technique]
- Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation (DIS distribué en
version anglaise seulement)
- Partie I 7: Essais de toxicite s ystemique
- Paflie 12: Preparation des échantillons et matériaux de ré ference
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 10993-l 1:1993(F)
- Partie 13: Identification et quantifica tion de produits de dégradation
de polymères
- Partie 14: Identification et quantifica tion de produits de degrada tion
de céramiques
et quan tifica tion de produits degrada tion
- Partie 15: Identification de
vêtus et non revêtus
de me taux et alliages re
- Partie 16: Directives générales concernant la conception de l’etude
toxicocinétique pour produits de dégradation et de solution des dis-
positifs medicaux
- Partie 17: Résidus de glutaldehyde et de formaldeh dans
dispositifs médicaux stérilises industriellement
Des parties ultérieures concerneront d’autres aspects des essais biologi-
ques.
L’annexe A de la présente partie de I’ISO 10993 est donnée uniquement
a titre d’information.
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 10993=11:1993(F)
Introduction
Lorsqu’un dispositif libère des constituants dans le corps, ceux-ci, s’ils
sont présents en concentration suffisante, peuvent entraîner une toxicité
systémique. La preuve clinique et expérimentale des effets systémiques
dans ce domaine est extrêmement éparse.
La présente partie de I’ISO 10993 fournit des méthodologies pour l’éva-
luation du potentiel de toxicité systémique des dispositifs médicaux. En
outre, elle comporte des essais de pyrogénicité.
La toxicité systémique est une science expérimentale en cours de déve-
loppement, et l’on s’attend à ce que chaque expert exerce, lors de la ré-
alisation des essais, son jugement sur le choix, parmi les normes et autres
documents, de la méthode la mieux adaptée a chaque dispositif. II est
supposé qu’en sélectionnant la méthode d’essai la plus appropriée dans
cette Iis%e, la (les) méthode(s) individuelle(s) peut (peuvent) devoir être
adaptée(s) pour évaluer de manière plus appropriée le dispositif soumis a
l’essai.
II convient de se rappeler que l’essai de toxicité systémique subchronique
et/ou chronique n’est pas toujours nécessaire pour évaluer un risque. Une
telle évaluation peut être réalisée sur la base de mesures analytiques
qualitatives et quantitatives afin d’évaluer l’exposition à d’éventuelles
substances relargables provenant du dispositif.
Cette adaptation est intentionnelle étant donné la nature évolutive de la
science et aussi parce qu’une rigidité excessive ou des spécifications trop
détaillées des méthodes pourraient empêcher l’application de méthodes
d’essai plus appropriées. II est donc prévu d’appliquer le savoir-faire et le
jugement toxicologiques pendant l’étude. Toutefois, il est également né-
cessaire, lorsque des modifications des méthodologies proposées sont
mises en œuvre, que l’étude raisonnée soit pleinement expliquée et
scientifiquement fondée. (Voir 6.4.)
Il est essentiel, lors de l’évaluation des résultats d’essais toxicologiques,
de se rappeler les limitations et la variabilité potentielle des essais. De
maniere similaire, il peut ne pas toujours être approprié d’extrapoler les
études animales à la situation qui prévaut chez l’homme. Bien que les
essais in vivo soient conçus pour indiquer des risques possibles pour la
santé, ces essais n’éliminent pas le besoin d’une surveillance et d’une
observation continues chez l’homme.
---------------------- Page: 5 ----------------------
Page blanche
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO 10993=11:1993(F)
NORME INTERNATIONALE
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 11:
Essais de toxicité systémique
ISO 10993-2: 1992, Évaluation biologique des disposi-
1 Domaine d’application
tifs medicaux - Partie 2: Exigences concernant la
protection des animaux.
La présente partie de I’ISO 10993 fixe des méthodes
d’évaluation du potentiel de toxicité systémique des
ISO 10993-3: 1992, Évaluation biologique des disposi-
dispositifs médicaux susceptibles de relarguer des
tifs médicaux - Partie 3: Essais concernant la
constituants dans le corps. Elle comporte, en outre,
génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la
des essais de pyrogénicité.
reproduction.
Les méthodes d’essai citées dans la présente partie
ANSI /ADA no 41, Biological Evaluation of Dental
de I’ISO 10993 sont issues de Normes internatio-
Ma terials.
nales, de normes nationales, de directives et de ré-
glementations. La présente partie de I’ISO 10993
ASTM F 619:1986, Practice for Extraction of Medical
concerne le produit proprement dit et/ou les substan-
Plastics, Vol. 13.01.
ces relargables. II est prévu que les essais intéressant
les extraits ou les substances relargables soient ef-
ASTM F 750: 1987, Practice for Evaluating Material
fectués en choisissant des véhicules d’extraction ap-
Extracts by Systemic Injection in the Mouse.
propriés permettant une extraction maximale de
BS 5736: Part 5:1988, Evaluation of medical devices
substances relargables, afin d’effectuer les essais
for biological hazards - Part 5: Method of test for
biologiques
s ys ternie toxicity; assessmen t of p yrogenicity in
rabbits of extracts from medical devices.
SN 119 800, Évaluation biologique des matériaux
dentaires, Association suisse de normalisation.
2 Références normatives
Pharmacopée européenne XXII, 1990.
Les normes suivantes contiennent des dispositions
OCDE - Lignes directrices pour les essais de pro-
qui, par suite de la référence qui en est faite, consti-
duits chimiques.
tuent des dispositions valables pour la présente partie
de I’ISO 10993. Au moment de la publication, les
Journa officiel des Communautés européennes,
éditions indiquées étaient en vigueur. Toute norme
79183 1
est sujette a révision et les parties prenantes des ac-
cords fondés sur la présente partie de I’ISO 10993
Journa officiel des Communautés européennes,
sont invitées a rechercher la possibilité d’appliquer les
841449
éditions les plus récentes des normes indiquées ci-
après. Les membres de la CEI et de I’ISO possedent
Journa officiel des Communautés européennes,
le registre des Normes internationales en vigueur a
871302.
un moment donné.
US Code of Federal Regulation 1500.40: Method of
ISO 10993-I : 1992, Évaluation biologique des disposi-
Tes ting Toxic Substances.
tifs medica ux - Partie 1: Lignes directrices pour le
choix des essais. US/EPA PB 86/108958.
1
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 10993=11:1993(F)
US/EPA PB 89/124077.
4 Prescriptions et recommandations
relatives à l’échantillon d’essai
US/FDA Toxicological Principl’es for the Safety
Assessment of Direct Food Additives, 1982.
4.1 Généralités
United States Pharmacopeia XXI 1: Biological Reactivity
Tests, In-Wvo; The National Formulary XVII, Rockville,
Le patient peut être exposé dans différentes condi-
MD; Pharmacopeial Convention, 1990, pp. 1497-l 500.
tions ou à des etats divers du dispositif. Les échan-
tillons d’essai doivent être sélectionnes essen-
tiellement dans les conditions normales d’utilisation.
Si des déviations sont nécessaires, elles doivent être
mentionnées dans le rapport d’essai, ainsi que leur
justification.
II convient que l’essai soit effectué sur le produit final
et/ou sur des échantillons de composants représen-
3 Définitions
tatifs du produit final ou des matériaux. Dans certains
cas, il peut être conseillé de tester également les
Dans le cadre de la presente partie de I’ISO 10993,
composants individuels separement ou immédia-
les définitions de I’ISO 10993-l et les définitions sui-
tement apres l’assemblage du produit final.
vantes s’appliquent.
4.2 Utilisation d’un moule
3.1 véhicule d’extraction: Liquide a utiliser lors de
l’extraction d’eléments relargables d’un dispositif.
Si un moule est utilise pour la préparation des échan-
tillons, il ne doit pas interagir avec le matériau de
3.2 liquide d’extraction: Liquide dont l’activité bio-
l’échantillon ni influencer ce dernier négativement. Le
logique est Atudiée après extraction du dispositif dans
cas echéant, il convient d’utiliser un agent d’isolation
celui-ci.
approprie.
3.3 échantillon: Unité(s) du dispositif introduite(s)
4.3 Matériaux polis
dans le vehicule d’extraction.
Si le dispositif final est habituellement poli, la surface
de l’échantillon doit être traitée. L’agent de polissage
3.4 tkmoin: Véhicule d’extraction ne contenant pas
doit être enlevé soigneusement et complètement.
l’échantillon sous essai’ utilisé a des fins de compa-
Les arêtes vives doivent être arrondies de maniere
raison avec le liquide d’extraction.
appropriée pour l’application.
3.5 toxicité systémique: Toxicité impliquant I’en-
4.4 Conditions de production
semble de l’organisme.
Le composant ou le dispositif utilisé lors de la prépa-
ration des échantillons doit être exposé aux mêmes
3.6 toxicité aiguë: Effets négatifs observés dans
conditions et substances que celles qu’il rencontrerait
les 24 h qui suivent l’administration d’un echantillon
pendant la production, telles que lors du lavage, de
à dose unique ou multiple.
l’emballage et de la stérilisation.
3.7 toxicité subaiguë: Effets négatifs observes
pendant une période comprise entre 14 jours et 28 4.5 Stérilisation
jours après l’administration quotidienne d’une dose
unique ou de doses multiples d’un échantillon d’essai. Les dispositifs prévus pour la stérilisation doivent être
utilisés après la stérilisation au moyen des méthodes
prévues.
3.8 toxicité subchronique: Effets negatifs observes
apres l’administration quotidienne d’une dose unique
ou de doses multiples d’un échantillon d’essai, effec-
4.6 État physique de l’échantillon
tuee pendant une partie de la vie (habituellement 90
jours, mais n’excedant pas 10 % de la duree de vie).
4.6.1 Les matériaux qui sont conducteurs en appli-
cation directe (par exemple un liquide, une pâte ou un
gel) peuvent être essayés sans modification pour les
3.9 échantillon d’essai: Dispositif ou extrait de dis-
voies orale et cutanée.
positif utilise pour les essais de toxicite systémique.
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 10993-11:1993(FJ)
4.6.2 Les poudres (par exemple les produits classés quantité suffisante d’échantillon pour l’essai requis.
comme hyperabsorbants) peuvent être essayées par
Selon le type d’échantillon, désigner soit la masse (a
dépôt direct ou aprés realisation d’une pâte dans un 0,l g près), soit l’aire de la surface exposée (a 1 cm*
solvant ou un dispersant liquide approprié, puis par prés) extraite. Enregistrer le volume de l’extrait.
application.
5.3 Prescriptions de l’échantillon
4.6.3 Les liquides peuvent être essayes par dépôt
direct ou aprés dilution.
5.3.1 Le rapport recommandé de l’aire de la surface
de l’échantillon au volume du véhicule d’extraction est
Pour les matériaux liquides tels que les sprays ou les
donné dans le tableau 1. Dans de nombreux cas, tou-
encres qui seront utilisés par l’utilisateur final sous
tefois, d’autres rapports peuvent se réveler appro-
une forme asséchée, des couches minces sont pré-
priés.
parées sur des lamelles de verre, séchees puis ex-
traites.
NOTE 1 Des explications complémentaires sont données
dans NS0 10993-I 2.
4.6.4 Les matiéres solides peuvent être utilisées di-
rectement sur la peau. Si cela est jugé nécessaire, le
solide peut être pulvérisé ou humidifié suffisamment
Tableau 1
a l’eau ou à l’aide d’un véhicule non irritant approprié,
de façon a assurer un bon contact avec les tissus. Les
Épaisseur Rapport:
Forme de surface de
solvants appropriés sont énumérés en 5.4. surface/véhicule
matbriaux
mm
d’extraction
5 Méthode d’extraction à partir de
a) Film ou feuille (li- e 0,5 6 cm*/ml 1)
dispositifs médicaux
bre ou déposé
sur des lamelles
0,5 à 1 3 cm2/3ml 1)
de verre)
5.1 Étude raisonnée
b) Tube e 0,5 (pa-
6 cm*/ml 2)
foi)
5.1.ll La méthode suivante esquisse la base de
0,5 à 1
l’obtention d’extraits a partir de dispositifs médicaux,
3 cm*/ml2)
(paroi)
en vue de leur essai. Cette méthode peut compléter,
mais ne remplace pas, les méthodes contenues dans c) Plaquettes, tubes
et articles mou- >l 3 cm*/ml 3)
des protocoles d’étude spécifiques.
lés
d) Formes irrégu-
5.1.2 Les méthodes d’extraction peuvent avoir ten-
échantillon de
lières (poudres, -
dance a exagérer les conditions d’utilisation clinique,
02 g/ml
pastilles, etc.)
de manière a définir le risque toxicologique potentiel
sans provoquer de modifications significatives, telles
que la solidification et la fusion, dans les constituants 1) Les deux faces combinées.
du materiau qui ne seraient pas expérimentés dans la
2) Somme des surfaces internes et externes.
pratique réelle. De maniere alternative, si les paramè-
3) Combinaison de toutes les surfaces exposées.
tres d’exposition clinique et le traitement commercial
réel du produit sont bien définis, il peut être plus ap-
proprié, pour l’essai du produit, de simuler la durée
5.3.2 Les échantillons doivent avoir des dimensions
et la température d’exposition pendant l’utilisation.
qui leur permettent de s’insérer de manière appro-
priée dans le récipient d’extraction, et toute leur sur-
5.2 Préparation de l’échantillon
face doit être totalement couverte par le véhicule
d’extraction.
L’échantillon peut être préparé en le subdivisant en
portions; il peut être également essayé comme une
5.3.3 La majorité des dispositifs sont fournis stériles
entité totale, si cela est approprié.
et/ou emballés proprement. Des manipulations sup-
plémentaires et une exposition aux températures de
Pour les matériaux qui ne peuvent être subdivisés
séchage ne sont généralement pas garanties et peu-
sans perte de leur caractere d’échantillon, de leur
vent en fait, avoir une influence négative sur le résul-
identité ou de leur intégrité, et pou
...
NORME
ISO
INTERNATIONALE
10993-11
Première édition
1993-l 2-l 5
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux -
Partie II:
Essais de toxicité systémique
Biological evaluation of medical devices -
Part 11: Tests for s ystemic toxicity
Num&o de référence
ISO 10993-I 1:1993(F)
---------------------- Page: 1 ----------------------
BS0 10993~11:1993(F)
Sommaire
Page
1
Domaine d’application . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
Références normatives 0.0.~.~.~~.
2
Définitions DO.DDsOODOO.sDO~~~.~“.~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~“~~~~~~~~~~~~.~~~~~~~.~.~.~.
Prescriptions et recommandations relatives a l’échantillon
2
d’essai ~.~.0.0.~0.0.~.~.,~~.~~.~.~.~.~.~~~~.~~~~.~~.~.~.~.~
. . . . . . . . . . . . 3
Méthode d’extraction a partir de dispositifs médicaux
4
Sélection de méthodes d’essai relatives a la toxicité systémique
. . . . . . . 7
Sélection de méthodes d’essai relatives a la pyrogénicité
7
Évaluation des résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .~
7
Rapport d’essai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Annexe
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
A Adresses
0 ISO 1993
Droits de reproduction r&erv&. Aucune partie de cette publication ne peut être reproduite
ni utilisbe sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie et les microfilms, sans l’accord 6crit de l’éditeur.
Organisation internationale de normalisation
Case Postale 56 8 CH-1 21% Genéve 20 0 Suisse
Imprime en Suisse
ii
---------------------- Page: 2 ----------------------
ISO 10993-11:1993(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération
mondiale d’organismes nationaux de normalisation (comités membres de
I’ISO). L’élaboration des Normes internationales est en général confiée aux
comités techniques de I’ISO. Chaque comité membre intéressé par une
étude a le droit de faire partie du comite technique creé à cet effet. Les
organisations internationales, gouvernementales et non gouvernemen-
tales, en liaison avec I’ISO participent également aux travaux. L’ISO colla-
bore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (CEI)
en ce qui concerne la normalisation électrotechnique.
Les projets de Normes internationales adoptés par les comités techniques
sont soumis aux comités membres pour vote. Leur publication comme
Normes internationales requiert l’approbation de 75 % au moins des co-
mités membres votants.
La Norme internationale ISO 109934 1 a été élaborée par le comité tech-
nique ISO/TC 194, Évaluation biologique des dispositifs médicaux.
L’ISO 10993 comprend les parties suivantes, présentées sous le titre gé-
néra I Évaluation biologique des dispositifs medicaux
- Partie 1: Lignes directrices pour le choix des essais
- Partie 2: Exigences concernant la protection des animaux
- Partle 3: Essais concernant la génotoxicite, la cancérogénicite et la
toxicite sur la reproduction
- Partie 4: Choix des essais concernant les interactions avec le sang
- Partie 5: Essais de cytotoxicité - Methodes in vitro (Publiée ac-
tuellement en anglais seulement)
- Partie 6: Essais concernant les effets locaux après implantation
- Partie 7: Residus de sterilisation a l’oxyde d’ethylene
- Partie 8: Investigations cliniques
- Partie 9: Dégradation des matériaux relative a l’évaluation biologique
[Rapport technique]
- Partie 10: Essais d’irritation et de sensibilisation (DIS distribué en
version anglaise seulement)
- Partie I 7: Essais de toxicite s ystemique
- Paflie 12: Preparation des échantillons et matériaux de ré ference
---------------------- Page: 3 ----------------------
ISO 10993-l 1:1993(F)
- Partie 13: Identification et quantifica tion de produits de dégradation
de polymères
- Partie 14: Identification et quantifica tion de produits de degrada tion
de céramiques
et quan tifica tion de produits degrada tion
- Partie 15: Identification de
vêtus et non revêtus
de me taux et alliages re
- Partie 16: Directives générales concernant la conception de l’etude
toxicocinétique pour produits de dégradation et de solution des dis-
positifs medicaux
- Partie 17: Résidus de glutaldehyde et de formaldeh dans
dispositifs médicaux stérilises industriellement
Des parties ultérieures concerneront d’autres aspects des essais biologi-
ques.
L’annexe A de la présente partie de I’ISO 10993 est donnée uniquement
a titre d’information.
---------------------- Page: 4 ----------------------
ISO 10993=11:1993(F)
Introduction
Lorsqu’un dispositif libère des constituants dans le corps, ceux-ci, s’ils
sont présents en concentration suffisante, peuvent entraîner une toxicité
systémique. La preuve clinique et expérimentale des effets systémiques
dans ce domaine est extrêmement éparse.
La présente partie de I’ISO 10993 fournit des méthodologies pour l’éva-
luation du potentiel de toxicité systémique des dispositifs médicaux. En
outre, elle comporte des essais de pyrogénicité.
La toxicité systémique est une science expérimentale en cours de déve-
loppement, et l’on s’attend à ce que chaque expert exerce, lors de la ré-
alisation des essais, son jugement sur le choix, parmi les normes et autres
documents, de la méthode la mieux adaptée a chaque dispositif. II est
supposé qu’en sélectionnant la méthode d’essai la plus appropriée dans
cette Iis%e, la (les) méthode(s) individuelle(s) peut (peuvent) devoir être
adaptée(s) pour évaluer de manière plus appropriée le dispositif soumis a
l’essai.
II convient de se rappeler que l’essai de toxicité systémique subchronique
et/ou chronique n’est pas toujours nécessaire pour évaluer un risque. Une
telle évaluation peut être réalisée sur la base de mesures analytiques
qualitatives et quantitatives afin d’évaluer l’exposition à d’éventuelles
substances relargables provenant du dispositif.
Cette adaptation est intentionnelle étant donné la nature évolutive de la
science et aussi parce qu’une rigidité excessive ou des spécifications trop
détaillées des méthodes pourraient empêcher l’application de méthodes
d’essai plus appropriées. II est donc prévu d’appliquer le savoir-faire et le
jugement toxicologiques pendant l’étude. Toutefois, il est également né-
cessaire, lorsque des modifications des méthodologies proposées sont
mises en œuvre, que l’étude raisonnée soit pleinement expliquée et
scientifiquement fondée. (Voir 6.4.)
Il est essentiel, lors de l’évaluation des résultats d’essais toxicologiques,
de se rappeler les limitations et la variabilité potentielle des essais. De
maniere similaire, il peut ne pas toujours être approprié d’extrapoler les
études animales à la situation qui prévaut chez l’homme. Bien que les
essais in vivo soient conçus pour indiquer des risques possibles pour la
santé, ces essais n’éliminent pas le besoin d’une surveillance et d’une
observation continues chez l’homme.
---------------------- Page: 5 ----------------------
Page blanche
---------------------- Page: 6 ----------------------
ISO 10993=11:1993(F)
NORME INTERNATIONALE
Évaluation biologique des dispositifs médicaux -
Partie 11:
Essais de toxicité systémique
ISO 10993-2: 1992, Évaluation biologique des disposi-
1 Domaine d’application
tifs medicaux - Partie 2: Exigences concernant la
protection des animaux.
La présente partie de I’ISO 10993 fixe des méthodes
d’évaluation du potentiel de toxicité systémique des
ISO 10993-3: 1992, Évaluation biologique des disposi-
dispositifs médicaux susceptibles de relarguer des
tifs médicaux - Partie 3: Essais concernant la
constituants dans le corps. Elle comporte, en outre,
génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité sur la
des essais de pyrogénicité.
reproduction.
Les méthodes d’essai citées dans la présente partie
ANSI /ADA no 41, Biological Evaluation of Dental
de I’ISO 10993 sont issues de Normes internatio-
Ma terials.
nales, de normes nationales, de directives et de ré-
glementations. La présente partie de I’ISO 10993
ASTM F 619:1986, Practice for Extraction of Medical
concerne le produit proprement dit et/ou les substan-
Plastics, Vol. 13.01.
ces relargables. II est prévu que les essais intéressant
les extraits ou les substances relargables soient ef-
ASTM F 750: 1987, Practice for Evaluating Material
fectués en choisissant des véhicules d’extraction ap-
Extracts by Systemic Injection in the Mouse.
propriés permettant une extraction maximale de
BS 5736: Part 5:1988, Evaluation of medical devices
substances relargables, afin d’effectuer les essais
for biological hazards - Part 5: Method of test for
biologiques
s ys ternie toxicity; assessmen t of p yrogenicity in
rabbits of extracts from medical devices.
SN 119 800, Évaluation biologique des matériaux
dentaires, Association suisse de normalisation.
2 Références normatives
Pharmacopée européenne XXII, 1990.
Les normes suivantes contiennent des dispositions
OCDE - Lignes directrices pour les essais de pro-
qui, par suite de la référence qui en est faite, consti-
duits chimiques.
tuent des dispositions valables pour la présente partie
de I’ISO 10993. Au moment de la publication, les
Journa officiel des Communautés européennes,
éditions indiquées étaient en vigueur. Toute norme
79183 1
est sujette a révision et les parties prenantes des ac-
cords fondés sur la présente partie de I’ISO 10993
Journa officiel des Communautés européennes,
sont invitées a rechercher la possibilité d’appliquer les
841449
éditions les plus récentes des normes indiquées ci-
après. Les membres de la CEI et de I’ISO possedent
Journa officiel des Communautés européennes,
le registre des Normes internationales en vigueur a
871302.
un moment donné.
US Code of Federal Regulation 1500.40: Method of
ISO 10993-I : 1992, Évaluation biologique des disposi-
Tes ting Toxic Substances.
tifs medica ux - Partie 1: Lignes directrices pour le
choix des essais. US/EPA PB 86/108958.
1
---------------------- Page: 7 ----------------------
ISO 10993=11:1993(F)
US/EPA PB 89/124077.
4 Prescriptions et recommandations
relatives à l’échantillon d’essai
US/FDA Toxicological Principl’es for the Safety
Assessment of Direct Food Additives, 1982.
4.1 Généralités
United States Pharmacopeia XXI 1: Biological Reactivity
Tests, In-Wvo; The National Formulary XVII, Rockville,
Le patient peut être exposé dans différentes condi-
MD; Pharmacopeial Convention, 1990, pp. 1497-l 500.
tions ou à des etats divers du dispositif. Les échan-
tillons d’essai doivent être sélectionnes essen-
tiellement dans les conditions normales d’utilisation.
Si des déviations sont nécessaires, elles doivent être
mentionnées dans le rapport d’essai, ainsi que leur
justification.
II convient que l’essai soit effectué sur le produit final
et/ou sur des échantillons de composants représen-
3 Définitions
tatifs du produit final ou des matériaux. Dans certains
cas, il peut être conseillé de tester également les
Dans le cadre de la presente partie de I’ISO 10993,
composants individuels separement ou immédia-
les définitions de I’ISO 10993-l et les définitions sui-
tement apres l’assemblage du produit final.
vantes s’appliquent.
4.2 Utilisation d’un moule
3.1 véhicule d’extraction: Liquide a utiliser lors de
l’extraction d’eléments relargables d’un dispositif.
Si un moule est utilise pour la préparation des échan-
tillons, il ne doit pas interagir avec le matériau de
3.2 liquide d’extraction: Liquide dont l’activité bio-
l’échantillon ni influencer ce dernier négativement. Le
logique est Atudiée après extraction du dispositif dans
cas echéant, il convient d’utiliser un agent d’isolation
celui-ci.
approprie.
3.3 échantillon: Unité(s) du dispositif introduite(s)
4.3 Matériaux polis
dans le vehicule d’extraction.
Si le dispositif final est habituellement poli, la surface
de l’échantillon doit être traitée. L’agent de polissage
3.4 tkmoin: Véhicule d’extraction ne contenant pas
doit être enlevé soigneusement et complètement.
l’échantillon sous essai’ utilisé a des fins de compa-
Les arêtes vives doivent être arrondies de maniere
raison avec le liquide d’extraction.
appropriée pour l’application.
3.5 toxicité systémique: Toxicité impliquant I’en-
4.4 Conditions de production
semble de l’organisme.
Le composant ou le dispositif utilisé lors de la prépa-
ration des échantillons doit être exposé aux mêmes
3.6 toxicité aiguë: Effets négatifs observés dans
conditions et substances que celles qu’il rencontrerait
les 24 h qui suivent l’administration d’un echantillon
pendant la production, telles que lors du lavage, de
à dose unique ou multiple.
l’emballage et de la stérilisation.
3.7 toxicité subaiguë: Effets négatifs observes
pendant une période comprise entre 14 jours et 28 4.5 Stérilisation
jours après l’administration quotidienne d’une dose
unique ou de doses multiples d’un échantillon d’essai. Les dispositifs prévus pour la stérilisation doivent être
utilisés après la stérilisation au moyen des méthodes
prévues.
3.8 toxicité subchronique: Effets negatifs observes
apres l’administration quotidienne d’une dose unique
ou de doses multiples d’un échantillon d’essai, effec-
4.6 État physique de l’échantillon
tuee pendant une partie de la vie (habituellement 90
jours, mais n’excedant pas 10 % de la duree de vie).
4.6.1 Les matériaux qui sont conducteurs en appli-
cation directe (par exemple un liquide, une pâte ou un
gel) peuvent être essayés sans modification pour les
3.9 échantillon d’essai: Dispositif ou extrait de dis-
voies orale et cutanée.
positif utilise pour les essais de toxicite systémique.
---------------------- Page: 8 ----------------------
ISO 10993-11:1993(FJ)
4.6.2 Les poudres (par exemple les produits classés quantité suffisante d’échantillon pour l’essai requis.
comme hyperabsorbants) peuvent être essayées par
Selon le type d’échantillon, désigner soit la masse (a
dépôt direct ou aprés realisation d’une pâte dans un 0,l g près), soit l’aire de la surface exposée (a 1 cm*
solvant ou un dispersant liquide approprié, puis par prés) extraite. Enregistrer le volume de l’extrait.
application.
5.3 Prescriptions de l’échantillon
4.6.3 Les liquides peuvent être essayes par dépôt
direct ou aprés dilution.
5.3.1 Le rapport recommandé de l’aire de la surface
de l’échantillon au volume du véhicule d’extraction est
Pour les matériaux liquides tels que les sprays ou les
donné dans le tableau 1. Dans de nombreux cas, tou-
encres qui seront utilisés par l’utilisateur final sous
tefois, d’autres rapports peuvent se réveler appro-
une forme asséchée, des couches minces sont pré-
priés.
parées sur des lamelles de verre, séchees puis ex-
traites.
NOTE 1 Des explications complémentaires sont données
dans NS0 10993-I 2.
4.6.4 Les matiéres solides peuvent être utilisées di-
rectement sur la peau. Si cela est jugé nécessaire, le
solide peut être pulvérisé ou humidifié suffisamment
Tableau 1
a l’eau ou à l’aide d’un véhicule non irritant approprié,
de façon a assurer un bon contact avec les tissus. Les
Épaisseur Rapport:
Forme de surface de
solvants appropriés sont énumérés en 5.4. surface/véhicule
matbriaux
mm
d’extraction
5 Méthode d’extraction à partir de
a) Film ou feuille (li- e 0,5 6 cm*/ml 1)
dispositifs médicaux
bre ou déposé
sur des lamelles
0,5 à 1 3 cm2/3ml 1)
de verre)
5.1 Étude raisonnée
b) Tube e 0,5 (pa-
6 cm*/ml 2)
foi)
5.1.ll La méthode suivante esquisse la base de
0,5 à 1
l’obtention d’extraits a partir de dispositifs médicaux,
3 cm*/ml2)
(paroi)
en vue de leur essai. Cette méthode peut compléter,
mais ne remplace pas, les méthodes contenues dans c) Plaquettes, tubes
et articles mou- >l 3 cm*/ml 3)
des protocoles d’étude spécifiques.
lés
d) Formes irrégu-
5.1.2 Les méthodes d’extraction peuvent avoir ten-
échantillon de
lières (poudres, -
dance a exagérer les conditions d’utilisation clinique,
02 g/ml
pastilles, etc.)
de manière a définir le risque toxicologique potentiel
sans provoquer de modifications significatives, telles
que la solidification et la fusion, dans les constituants 1) Les deux faces combinées.
du materiau qui ne seraient pas expérimentés dans la
2) Somme des surfaces internes et externes.
pratique réelle. De maniere alternative, si les paramè-
3) Combinaison de toutes les surfaces exposées.
tres d’exposition clinique et le traitement commercial
réel du produit sont bien définis, il peut être plus ap-
proprié, pour l’essai du produit, de simuler la durée
5.3.2 Les échantillons doivent avoir des dimensions
et la température d’exposition pendant l’utilisation.
qui leur permettent de s’insérer de manière appro-
priée dans le récipient d’extraction, et toute leur sur-
5.2 Préparation de l’échantillon
face doit être totalement couverte par le véhicule
d’extraction.
L’échantillon peut être préparé en le subdivisant en
portions; il peut être également essayé comme une
5.3.3 La majorité des dispositifs sont fournis stériles
entité totale, si cela est approprié.
et/ou emballés proprement. Des manipulations sup-
plémentaires et une exposition aux températures de
Pour les matériaux qui ne peuvent être subdivisés
séchage ne sont généralement pas garanties et peu-
sans perte de leur caractere d’échantillon, de leur
vent en fait, avoir une influence négative sur le résul-
identité ou de leur intégrité, et pou
...
Questions, Comments and Discussion
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