ISO 11979-5:2020
(Main)Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 5: Biocompatibility
Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 5: Biocompatibility
This document specifies particular requirements for the biocompatibility evaluation of materials for intraocular lenses (IOLs) including the processing conditions to produce them. These requirements include evaluation of physicochemical properties that are relevant to biocompatibility. It also gives guidance on conducting an ocular implantation test.
Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Partie 5: Biocompatibilité
Le présent document spécifie des exigences particulières relatives à l'évaluation de la biocompatibilité des matériaux des lentilles intraoculaires (LIO), y compris les conditions de traitement liées à leur fabrication. Ces exigences comprennent l'évaluation des propriétés physicochimiques relatives à la biocompatibilité. Le présent document donne également des recommandations relatives à la réalisation d'un essai d'implantation oculaire.
General Information
Relations
Standards Content (Sample)
INTERNATIONAL ISO
STANDARD 11979-5
Third edition
2020-09
Ophthalmic implants — Intraocular
lenses —
Part 5:
Biocompatibility
Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires —
Partie 5: Biocompatibilité
Reference number
©
ISO 2020
© ISO 2020
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Published in Switzerland
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Contents Page
Foreword .iv
Introduction .vi
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 2
4 General requirements applying to biocompatibility evaluation of intraocular lenses .2
5 Physicochemical tests. 3
5.1 General . 3
5.2 Physical/Chemical description . 4
5.3 Exhaustive extraction test . 4
5.4 Test for leachables . 4
5.5 Test for hydrolytic stability . 4
5.6 Photostability test . 5
5.7 Nd-YAG laser exposure test . 6
5.8 Evaluation of insoluble inorganics . 6
6 Biological tests . 7
6.1 General . 7
6.2 Test for cytotoxicity. 7
6.3 Tests for sensitization . 7
6.4 Tests for genotoxicity . 7
6.5 Test for local effects . 8
6.6 Ocular implantation test . 8
Annex A (normative) Exhaustive extraction test . 9
Annex B (normative) Test for leachables .13
Annex C (normative) Hydrolytic stability .15
Annex D (normative) Photostability test .18
Annex E (normative) Nd-YAG laser exposure test .20
Annex F (normative) Supplemental conditions of test for local effects after implantation .22
Annex G (normative) Ocular implantation test .23
Bibliography .27
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular, the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www .iso .org/ directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www .iso .org/ patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation of the voluntary nature of standards, the meaning of ISO specific terms and
expressions related to conformity assessment, as well as information about ISO's adherence to
the World Trade Organization (WTO) principles in the Technical Barriers to Trade (TBT) see
www .iso .org/ iso/ foreword .html.
This document was prepared by Technical Committee ISO/TC 172, Optics and photonics, Subcommittee
SC 7, Ophthalmic optics and instruments, in collaboration with the European Committee for
Standardization (CEN) Technical Committee CEN/TC 170, Ophthalmic optics, in accordance with the
Agreement on technical cooperation between ISO and CEN (Vienna Agreement).
This third edition cancels and replaces the second edition (ISO 11979-5:2006), which has been
technically revised.
The main changes compared to the previous edition are as follows:
— correction and addition of references throughout the document;
— added more specific guidance on risk-based approach throughout the document;
— added requirement to use state of the art analytical methods;
— update of apparatus lists where applicable;
— clarification of test material in Tables 1 and 2, reference to ISO/TR 22979 when the IOL is a
modification of a parent IOL and requirement for a biological evaluation plan added to Clause 4;
— combination and re-writing of physicochemical test methods and their objectives in Table 3 of 5.1;
— added requirement for physical/chemical description and contaminants in 5.2;
— revised order of tests in 6.1 for alignment with ISO 10993 and added subclauses for every test;
— clarification of ratio for material and extraction medium in biological tests in 6.1;
— principle and procedure of exhaustive extraction is explained in more detail (Annex A);
— in hydrolytic stability, products are their own control for spectral transmittance and dioptric power
(Annex C);
iv © ISO 2020 – All rights reserved
— removed the allowance of representative test material for photostability testing, added the
requirement to measure lens power and image quality (Annex D);
— Annex F change from informative to normative;
— duration of subcutaneously or intramuscularly implantation increased from 4 weeks to 3 months
(Annex F);
— duration of ocular implantation test in rabbits reduced from 6 months to 3 months (Annex G).
A list of all parts in the ISO 11979 series can be found on the ISO website.
Any feedback or questions on this document should be directed to the user’s national standards body. A
complete listing of these bodies can be found at www .iso .org/ members .html.
Introduction
This document follows the general principles given in ISO 10993-1. ISO 10993-1 describes the principles
governing the biological evaluation of medical devices, the definitions of categories based on the nature
and duration of contact with the body, and selection of appropriate tests. Other parts of ISO 10993
present biological test methods, tests for ethylene oxide residues, tests for degradation and principles
for sample preparation.
vi © ISO 2020 – All rights reserved
INTERNATIONAL STANDARD ISO 11979-5:2020(E)
Ophthalmic implants — Intraocular lenses —
Part 5:
Biocompatibility
1 Scope
This document specifies particular requirements for the biocompatibility evaluation of materials for
intraocular lenses (IOLs) including the processing conditions to produce them. These requirements
include evaluation of physicochemical properties that are relevant to biocompatibility. It also gives
guidance on conducting an ocular implantation test.
2 Normative references
The following documents are referred to in the text in such a way that some or all of their content
constitutes requirements of this document. For dated references, only the edition cited applies. For
undated references, the latest edition of the referenced document (including any amendments) applies.
ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk
management process
ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices — Part 2: Animal welfare requirements
ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices — Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and
reproductive toxicity
ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices — Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices — Part 6: Tests for local effects after implantation
ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference
materials
ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment of allowable limits for
leachable substances
ISO 11979-1, Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 1: Vocabulary
ISO 11979-2, Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 2: Optical properties and test methods
ISO 11979-3, Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Part 3: Mechanical properties and test methods
ISO 14971, Medical devices — Application of risk management to medical devices
ISO 18369-4, Ophthalmic optics — Contact lenses — Part 4: Physicochemical properties of contact lens
materials
ISO/TS 21726, Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological
concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents
ISO/TR 22979, Ophthalmic implants — Intraocular lenses — Guidance on assessment of the need for clinical
investigation of intraocular lens design modifications
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 11979-1 apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— ISO Online browsing platform: available at https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: available at http:// www .electropedia .org/
4 General requirements applying to biocompatibility evaluation of
intraocular lenses
The evaluation of the biocompatibility of the test material shall start with an initial assessment of risk
in accordance with ISO 14971. Refer to Table 1, Table 2 and ISO 11979-1 for definition of test material
and allowance of representative samples. At a minimum, independent from the initial risk assessment
outcome, the tests described in Clause 5 shall be performed to characterize the physicochemical
properties of the intraocular lens. The evaluation of the material for biological safety shall then be
undertaken per biological evaluation plan, in accordance with the principles and requirements of
ISO 10993-1 and ISO 10993-2, taking into consideration the results from the physicochemical tests.
Furthermore, the risk assessment shall include an assessment of the potential for material changes
such as calcification. This risk assessment should consider the history of clinical use of the material,
and animal models to test the long-term stability of the material.
Carry out the biocompatibility testing in accordance with ISO 10993-1, ISO 10993-2, ISO 10993-3,
ISO 10993-5, ISO 10993-6, ISO 10993-10, ISO 10993-12, ISO 10993-17 and ISO/TS 21726 and as noted in
this document.
The pre-existing information on the material and all the information obtained in the evaluation process
shall be integrated in an overall risk benefit assessment in accordance with ISO 14971. ISO 10993-1
describes the content of such evaluation.
Refer to ISO/TR 22979 when the IOL is a modification of a parent IOL.
Table 1 — Allowance of representative samples for physicochemical tests
Test material
Test
Sterile finished Representative
a
IOL sample
Exhaustive extraction X X
Leachables X X
Hydrolytic stability X X
Photostability against UV/Vis irradiation X
Stability against Nd-YAG laser exposure X
Insoluble inorganics X
a
Sample, manufactured and processed, including intended sterilization, using a procedure
equivalent to that used for the intraocular lens, that has the same central thickness as the final
product (typically 20,0 D IOL).
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Table 2 — Allowance of representative samples for biological tests
Test material
Test
Sterile finished Representative
a
IOL sample
Cytotoxicity X X
Sensitization X X
Genotoxicity X X
Local effects after implantation X X
b
Ocular implantation test X
a
Sample, manufactured and processed, including intended sterilization, using a procedure
equivalent to that used for the intraocular lens, that has the same central thickness as the final
product (typically 20,0 D IOL).
b
To allow for dimensional differences between human and animal eyes, the IOL could require
scaling to fit the anatomical placement site of the animal.
5 Physicochemical tests
5.1 General
The physicochemical tests listed in Table 3 shall be performed to characterize the physicochemical
properties of the IOL and to facilitate an analysis of any risk introduced by chemical compounds which
may result from processing, treatment in use, or (simulated) ageing of the test material. The results of
the tests in Table 3 should be used as input for the risk assessment in accordance with ISO 14971.
The outcomes of the physicochemical tests should be subjected to systemic toxicologically evaluation
according to ISO 10993-17 and ISO/TS 21726.
Table 3 — Physicochemical tests and their objectives
Test Objectives
a) Exhaustive extraction To identify and quantify the total amount of extractable material that is
present in the IOL, possible residues from synthesis and additives or
impurities from manufacturing and packaging and to be used for
performing the risk assessment.
b) Leachables To identify and quantify the substances that are released from IOL
under simulated physiological conditions and to be used for determining
the risk during the clinical use.
c) Hydrolytic stability To identify and quantify possible degradation products due to
hydrolysis to determine the stability of an IOL in an aqueous
environment and to assess the risk for potentially harmful effects
due to hydrolytic degradation products.
d) Photostability against To characterize the effect of UV/Vis irradiation on the optical,
ultraviolet/visible (UV/Vis) mechanical and chemical properties of the IOL and to assess the
irradiation risk for potentially harmful effects of degradation products due to
irradiation.
e) Stability against Nd-YAG To identify the effect of Nd-YAG laser treatment on the chemical
laser exposure properties of the IOL and to assess the risk for potentially harmful
effects of degradation products due to Nd-YAG laser exposure.
f) Insoluble inorganics To quantify the levels of insoluble inorganics which may result from
manufacturing processing and packaging and to assess the risk from
insoluble inorganics.
5.2 Physical/Chemical description
The manufacturer shall provide a description of each of the components in the formulation to facilitate
the interpretation of physical and chemical test results.
For description of each component the manufacturer shall provide, if available:
a) Name — Provide the chemical name and Chemical Abstracts Service (CAS) registry number;
b) Structure formula — Provide the chemical structure and molecular formula;
c) If the component material is derived from biological sources, the organism from which it is obtained
shall be stated along with its source.
For the finished polymer the manufacturer shall provide, if available:
d) Structure formula — Provide the chemical structure and molecular formula.
5.3 Exhaustive extraction test
The test material shall be tested for extractables under exhaustive extraction conditions in accordance
with the method specified in Annex A. Alternative methods can be used, provided that they have been
validated and are reflective of the current state of the art.
The following shall be observed:
a) The reasons for selecting each solvent shall be justified and documented.
b) The test material shall be weighed before and after extraction and any change in mass shall be
calculated.
c) The extraction media shall be qualitatively and quantitatively analysed at the end of extraction
for possible extractable components of the material, such as process contaminants, residual
monomers, additives, and other extractable components.
The results shall be evaluated to assess the risk for potentially harmful effects due to extractable
components.
5.4 Test for leachables
The test material shall be tested for leachables under simulated physiological conditions in accordance
with the method specified in Annex B. Alternative analytical methods can be used that are reflective of
the current state of the art in common use.
The following shall be observed:
a) The reasons for selecting each solvent shall be justified and documented.
b) The extraction media shall be qualitatively and quantitatively analysed at the end of extraction for
possible leachables of the material, such as process contaminants, residual monomers, additives,
and other leachables.
The results shall be evaluated to assess the risk for potentially harmful effects due to leachable
components.
5.5 Test for hydrolytic stability
Hydrolytic stability testing shall be conducted in accordance with the method specified in Annex C.
4 © ISO 2020 – All rights reserved
The following shall be observed:
a) The study shall be designed to evaluate the stability of the material in an aqueous environment at
35 °C ± 2 °C for a period of at least five years or at an elevated temperature for a simulated exposure
time of at least five years.
NOTE Five years is considered sufficiently long to show changes when the product is not hydrolytically
stable and is considered appropriate since only limited test acceleration is possible.
b) The simulated exposure time is to be determined by multiplying the actual study time with the
following acceleration factor F:
(Ta-To)/10
F = 2,0
where
T is the accelerated temperature;
a
T is the temperature of the inside of the eye (35 °C).
o
c) The exposure medium shall be qualitatively and quantitatively analysed for any chemical entities
at the end of the exposure period.
d) The test material shall be examined by light microscopy at ×10 or higher and by scanning electron
microscopy (SEM) at ×500 or higher before and after testing. The test material shall be compared
with the untreated material and there shall be no significant difference in surface appearance
(e.g. bubbles, dendrites, breaks and fissures).
e) Optical transmittance spectra of the test material in the ultraviolet and visible spectral regions
(UV/Vis) shall be recorded before and after testing. By comparison of the spectra, assurance shall
be obtained that there are no significant changes in spectral transmittance.
f) The dioptric power shall be determined before and after testing if finished IOLs are used in the
testing. The refractive index shall be determined instead if a facsimile material is used. There
shall be no average absolute change in dioptric power greater than 0,25 D for a 20 D lens or a
corresponding change in refractive index comparing before testing and after exposure to the
simulated time of at least 5 years.
The results shall be evaluated to assess the risk for potentially harmful effects due to instability of the
material in an aqueous environment.
5.6 Photostability test
Photostability testing shall be conducted in accordance with Annex D.
The following shall be observed:
a) There shall be no changes in appearance of the irradiated test material when compared with non-
irradiated test material, such as bulk and surface defects induced by photo irradiation.
b) No significant change shall be detected between the UV/Vis spectra, dioptric power and image
quality of the test material exposed to UV radiation and controls receiving no radiation.
c) The exposure medium shall be qualitatively and quantitatively analysed for any chemical entities
after irradiation and compared to non-irradiated controls.
d) Furthermore, when performing the testing for anterior chamber IOLs, it shall be shown that no
significant change in mechanical properties of the irradiated test material has occurred when
compared with non-irradiated test material.
The results shall be evaluated to assess the risk for potentially harmful effects due to instability of the
material from exposure to UV/Vis irradiation.
NOTE 1 The loops of implanted anterior chamber IOLs are exposed to radiation, hence the rationale for
requiring mechanical testing after irradiation.
NOTE 2 The following parameters have been found to be relevant to in situ exposure of an IOL to UV radiation:
a) in vivo UV-A radiation intensity in the range 300 nm to 400 nm at the position of the IOL at diffuse light
conditions (I ): 0,3 mW/cm ;
The internationally accepted estimation for full intensity of sunlight is an average of
2 2
1 kW/m = 100 mW/cm in sunny areas close to the Tropic of Cancer. The portion of near ultraviolet
wavelengths in the 300 nm to 400 nm range is approximately 6,5 % of the total intensity, i.e. about 6,5 mW/
cm . Intraocular lenses are exposed to sunlight which reaches behind the cornea and the aqueous humour.
Within the spectrum of sunlight, that part of the near ultraviolet radiation which is not absorbed by the
cornea and the aqueous humour and which can potentially damage IOLs by photochemical degradation,
amounts to approximately 40 % to 50 % of the total UV-A radiation. Assuming that the cornea and the
aqueous humour absorb 50 % of the UV-A, the IOL is exposed to an irradiation of 3,25 mW/cm in the 300 nm
to 400 nm range at full intensity of sunlight. The diffuse, reflected light intensity is estimated to be one-tenth
of the above value. The irradiation of an intraocular lens in vivo is therefore approximately 0,3 mW/cm .
b) daily exposure time to sunlight (t): 3 h.
c) in vivo exposure time (T ): 20 years.
d) intensity factor (n): 1 (i.e. maximum intensity under consideration of sunny regions).
The in vitro test period (T , in days) can be calculated using the following equation (see Reference [1]), with
(I ) being the in vitro intensity of the radiation source in the 300 nm to 400 nm range:
−1
n
l
24
2
TT=×365 ×
lt
EXAMPLE If I = 10 mW/cm , T = 27,4 d.
2 2
5.7 Nd-YAG laser exposure test
The effect of Nd-YAG laser exposure shall be evaluated in accordance with Annex E.
The exposure medium shall be qualitatively and quantitatively analysed for any chemical entities after
laser exposure.
NOTE Nd-YAG laser treatment can lead to a higher concentration of released chemicals during the laser
treatment, which can cause a local effect.
The results shall be evaluated to assess the risk for potentially harmful effects, due to instability of the
material from exposure to Nd-YAG laser.
Additionally, the exposure medium is subjected to a cytotoxicity test according to ISO 10993-5 using
an elution or direct contact method for the detection of cell cytotoxic substances after laser exposure.
5.8 Evaluation of insoluble inorganics
The manufacturing process shall be assessed for the presence of insoluble inorganics that may remain
on the lens at the end of the manufacturing process (e.g., manufacturing materials, processing aids,
etc.). The IOL shall be evaluated for all detectable insoluble inorganics, with emphasis on determining
the specific levels of the potential manufacturing residues. The test methods used for this evaluation
shall be identified, validated and justified. Consideration shall be given to methods with a detection
limit of 10 µg/g, and in which the solvents will dissolve the material.
6 © ISO 2020 – All rights reserved
The results shall be evaluated to assess the risk of potentially harmful effects due to the presence of
residual insoluble inorganics on and in the lens.
6 Biological tests
6.1 General
An evaluation of biological safety shall be undertaken in accordance with the principles and
requirements of ISO 10993-1 taking into consideration the results of the physicochemical tests.
At the minimum, the following biological endpoints shall be considered:
— cytotoxicity (the effects on cell growth and cell damage);
— sensitization potential;
— genotoxicity;
— local effects after implantation;
— ocular implantation.
The appropriate parts of ISO 10993 shall apply. Supplements to these parts are described in 6.2 to 6.6.
Sample preparation shall be performed in accordance with ISO 10993-12 using surface area to volume
for the extraction ratio and taking into consideration the supplemental requirements.
After collecting all biologically relevant data, an interpretation of biological evaluation data and overall
biological risk assessment according to ISO 10993-1 shall be performed.
6.2 Test for cytotoxicity
Testing for cytotoxicity shall be performed in accordance with ISO 10993-5 by using an extract or direct
contact test.
6.3 Tests for sensitization
Testing for sensitization shall be performed in accordance with ISO 10993-10 supplemented with the
following:
— The maximization sensitization test can be used for testing. Local Lymph Node Assay (LLNA) test
may be used with adequate justification.
— The test material shall be extracted with two different extractants, one of which is physiological
saline, and the second a lipophilic or dipolar solvent. The lipophilic or dipolar solvent shall not
dissolve or degrade the test material. The solvent itself shall also not be a known irritant, adjuvant
or sensitizer.
6.4 Tests for genotoxicity
Testing for genotoxicity shall be performed in accordance with ISO 10993-3 supplemented with the
following:
— Two separate extractions of the material shall be performed, one with physiological saline, and
the other with a lipophilic or dipolar solvent. The lipophilic or dipolar solvent shall not dissolve or
degrade the material.
Extraction shall be performed with agitation at 37 °C ± 2 °C for 72 h ± 2 h. When additional dilution is
required to use the extract in the genotoxicity testing, the dilution factor shall be within the selected
extraction ratio.
NOTE According to ISO 10993-3 genotoxicity testing has to be performed using a testing battery as one
single genotoxicity test is not able to describe all genotoxic risks.
6.5 Test for local effects
The test for local effects after implantation shall be conducted as described in ISO 10993-6 and
supplemented as specified in Annex F.
6.6 Ocular implantation test
An intraocular implantation test shall be performed when the manufacturer has no documented
evidence on the safety of the material in the intraocular environment. Testing shall be conducted in
accordance with the general principles in ISO 10993-6, supplemented as described in Annex G. When
this test is deemed not necessary, the risk assessment shall provide reasonable assurance that the risks
arising from the new use of the material are deemed acceptable based on information from previous
clinical use and other relevant literature.
8 © ISO 2020 – All rights reserved
Annex A
(normative)
Exhaustive extraction test
A.1 Purpose
The purpose of this test is to detect, identify and quantify extractable additives and other extractables
from IOLs under exhaustive extraction conditions.
A.2 General considerations
Select analytical methods that are reflective of current state of the art in common use and of sufficient
sensitivity to detect significant concentrations.
A.3 Principle
The method of extraction described in this annex uses the normal Soxhlet apparatus. This annex also
describes the particular precautions necessary when handling intraocular lenses; it also gives guidance
on the range of solvents that may be used. In selecting the solvent, give consideration to the ability
of the solvent to swell the material to enable extraction without destroying the polymeric structure
or dissolving the material and the solubility of the potential residual monomers in the solvent to
obtain complete extraction. Depending on the material, use water or a suitable organic solvent for
the extraction. Extraction of some materials such as hydrophilic IOLs can require both aqueous and
organic solvent extraction to insure extraction of both hydrophilic (salts) and hydrophobic components
(monomers, UV absorbers, etc).
The chemical substances extracted from the intraocular lens material should be examined by
appropriate chromatographic, spectrophotometric and/or wet analysis methods to identify residual
monomers, cross-linking agents, catalysts, impurities, degradation products etc. used in the
manufacturing process.
Exhaustive extraction is defined in ISO 10993-12 as “extraction conducted until the amount of
extractable material in a subsequent extraction is less than 10 % by gravimetric analysis of that detected
in the initial extraction”. The concept of an exhaustive extraction is discussed in ISO 10993-12:2012,
Annex D. An exhaustive extraction establishes the absolute maximum amounts of extractables that can
be removed (extracted) from the medical device or material and thus defines the upper bound on the
amount of leachables that could potentially be released by the device or material during clinical use/
lifetime.
As noted in ISO 10993-12:2012, Annex D, exhaustive extraction involves sequential extraction of the
test article under relevant extraction conditions with a relevant extraction vehicle and is achieved
when the level of extracted substance(s) by gravimetric (or other analysis) in an individual extraction
step is less than 10 % of the level of the extracted substance(s) in the initial extract. Achieving the
required 10 % level for each individual extractable may be analytically and practically challenging [e.g.,
when the 10 % level is below the method’s Limit of Quantification (LOQ)]; thus, it might be necessary to
establish that the 10 % level of extraction has been established by alternate means [e.g., total peak area,
Total Organic Carbon (TOC), non-volatile residue]. Such alternate means should be justified.
The below method can be utilized when the solvent swells the material enough to ensure complete
extraction.
A.4 Test material
Sterile finished IOLs or representative sample material weighing no less than 200 mg per extraction
media.
A.5 Control material
Solvent blanks that have undergone the procedures described in A.8.1 are used as control for
comparison with the solvent used in testing.
A.6 Reagents
A.6.1 Water, distilled or deionized.
A.6.2 Organic solvent, of analytical grade or purer.
A.6.3 Boiling stones or anti-bumping granules.
A.6.4 Active desiccant.
A.7 Apparatus
The following list is advisory. Other suitable means can be used.
A.7.1 Soxhlet extraction apparatus, including condenser, round-bottom flask and heating mantle
with glass components of standard borosilicate laboratory glassware.
A.7.2 Extraction thimble, made from perforated stainless steel, sintered glass, paper or equivalent,
fitted with a glass wool plug or other suitable closure.
A.7.3 Drying apparatus, vacuum oven, or other suitable drying apparatus.
A.7.4 Analytical balance, precise to 0,1 mg or better.
A.7.5 High-pressure liquid chromatograph (HPLC).
A.7.6 Gas chromatograph (GC).
A.7.7 Gas chromatography/Mass spectroscope (GC/MS).
A.7.8 Rotary evaporator.
A.7.9 Desiccator with desiccant.
A.8 Test procedure
A.8.1 Treatment
CAUTION — When using a volatile or flammable solvent the equipment should be placed in a
fume-hood.
10 © ISO 2020 – All rights reserved
Dry the intraocular lenses to constant mass preferably under vacuum at 60 °C ± 5 °C. While in the oven,
allow the intraocular lenses to cool to room temperature under vacuum. Transfer the intraocular lenses
from the oven to a desiccator and allow to further cool over active desiccant. Weigh the dry intraocular
lenses to the nearest 0,1 mg.
Perform the exhaustive extraction of the test samples as follows:
a) Put the intraocular lenses into the extraction thimble. Place the boiling stones in the flask if
necessary, and partly fill the flask (to about 70 % of its capacity) with a known amount of the
appropriate solvent. Place the extraction thimble into the Soxhlet apparatus and assemble the
flask, the Soxhlet extractor and the condenser. Place the flask in the heating mantle.
b) Set the extraction rate at about 4 to 6 thimble flushes per hour and extract the intraocular lenses for
at least 4 h. The extraction apparatus might need to be insulated by wrapping with foil to achieve
the desired extraction rate when using some solvents such as water.
c) Remove the extraction medium from the Soxhlet apparatus and allow to equilibrate at room
temperature. Transfer a sufficiently large aliquot of the extraction medium into a pre-weight
container and evaporate the extraction medium. Weigh the container until constant mass. Calculate
the non-volatile residue for the first extraction step.
If there is reliable evidence (e.g., internal experimental data, publications, etc.) that the extraction
method used is capable of extracting more than 90 % of the total amount of extractable substances
from the IOL material after the first extraction step, no further extraction steps as described in
Steps d) and e) shall be performed.
d) For subsequent extractions, add the appropriate solvent to the same volume as used for the first
extraction [refer to Step a)] into the flask. Repeat Steps b) and c).
e) As long as the non-volatile residue of a particular extraction step is above the level of 10 % of the
initial non-volatile residue [Step c)], perform a further extraction step as described per Step d).
Instead of determining the non-volatile residue as a basis for the evaluation of reaching the exhaustive
extraction, it is also acceptable to use analytical methods.
A.8.2 Analysis of the test material
Remove the intraocular lenses or representative test material from the extraction thimble. Dry the
intraocular lenses to constant mass as described in A.8.1. Determine the total mass of the intraocular
lenses after extraction and calculate the change in mass from the extraction.
In the case of intraocular lenses being marketed in a hydrated state, correct for the salt content of the
hydrating medium by adding the mass of salt in the hydrating solution to the extracted material.
It is common for hydrophilic lenses to be hydrated and supplied in a solution containing inorganic
salts. In order for the effect of the salt content on the calculated result to be accurately determined, the
water content of the lenses shall be known or measured in accordance with ISO 18369-4. Alternatively,
the lenses may be equilibrated in at least two changes of water for 24 h at room temperature prior to
testing.
A.8.3 Analysis of extracts
Combine the remaining extraction media of the individual extraction steps [see A.8.1, Step c)].
Concentrate the extract to about 10 ml using a rotary evaporator or equivalent apparatus. In case
substances with a low boiling point (up to a temperature shortly above the boiling temperature of the
extraction medium) can be expected, care shall be taken avoiding an evaporation of these substances
during the pre-concentration step. It shall be considered if the analytical detection limits are sufficient
to analyse the extracts without pre-concentration. Perform qualitative and quantitative analyses for
extractable substances such as UV-absorbers, additives, degradation products and other impurities
from manufacturing by HPLC, GC, GC/MS or other appropriate methods.
Carry out corresponding qualitative and quantitative analyses on solvent blanks that have undergone
the same extraction procedures.
Compare the results of the qualitative and quantitative analyses of the extracts of the test material to
those of the solvent blank.
A.9 Test report
The test report shall include the following at a minimum:
a) all information necessary for identification of the samples tested;
b) a reference to this document, i.e. ISO 11979-5:2020;
c) the extraction medium;
d) the results of the test, including the results of the individual determinations and their means,
where applicable;
NOTE If internal experimental data, publications, etc. are used demonstrating that the extraction
method used is capable of extracting more than 90 % of the total amount of extractable substances from the
IOL material after the first extraction step, this source has to be referred to within the report.
e) any deviations from the procedure specified;
f) any unusual features (anomalies) observed during the test;
g) the date of extraction and the dates of subsequent analyses.
12 © ISO 2020 – All rights reserved
Annex B
(normative)
Test for leachables
B.1 Purpose
The purpose of this test is to detect, identify and quantify leachable additives and other leachables from
IOLs under physiological conditions.
B.2 General considerations
Select analytical methods that are reflective of current state of the art in common use and of sufficient
sensitivity to detect significant concentrations.
B.3 Test material
Either sterile finished IOLs weighing approximately 4 g or representative sample material weighing
approximately 4 g are used.
B.4 Control material
Solvent blanks that have undergone the same procedures described in B.6.1 are used for comparison
with extracts of test material.
A set of 5 untreated test material is used as negative controls for transmittance spectra testing in B.6.3.
B.5 Apparatus and materials
The following list is advisory. Other suitable means can be used.
B.5.1 Glass vials, of hydrolytic Class I in accordance with the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) and
the US Pharmacopoeia (USP).
B.5.2 Laboratory glassware.
B.5.3 Syringes.
B.5.4 Analytical balance.
B.5.5 Shaker.
B.5.6 Incubator.
B.5.7 Centrifuge.
B.5.8 High-pressure liquid chromatograph (HPLC).
B.5.9 Gas chromatograph/Mass spectroscope (GC/MS).
B.5.10 UV/visible (UV/Vis) spectrophotometer.
B.6 Test procedure
B.6.1 Extraction
Choose two different extraction media, one aqueous and one lipophilic solvent, selected with relevance
to the test material.
Divide the test material into two equal parts for incubation in the two extraction media. Determine the
mass of each part.
Place the test material in glass vials containing a sufficient volume of medium to achieve a ratio of 10 g
of test material per 100 ml of medium. Use at least two vials for each medium. Agitate to ensure that all
surfaces of the test material are available for extraction during the entire period of extraction.
Extract the test material at 35
...
NORME ISO
INTERNATIONALE 11979-5
Troisième édition
2020-09
Implants ophtalmiques — Lentilles
intraoculaires —
Partie 5:
Biocompatibilité
Ophthalmic implants — Intraocular lenses —
Part 5: Biocompatibility
Numéro de référence
©
ISO 2020
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publication ne peut être reproduite ni utilisée sous quelque forme que ce soit et par aucun procédé, électronique ou mécanique,
y compris la photocopie, ou la diffusion sur l’internet ou sur un intranet, sans autorisation écrite préalable. Une autorisation peut
être demandée à l’ISO à l’adresse ci-après ou au comité membre de l’ISO dans le pays du demandeur.
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Case postale 401 • Ch. de Blandonnet 8
CH-1214 Vernier, Genève
Tél.: +41 22 749 01 11
E-mail: copyright@iso.org
Web: www.iso.org
Publié en Suisse
ii © ISO 2020 – Tous droits réservés
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .vi
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 2
4 Exigences générales applicables à l’évaluation de la biocompatibilité des lentilles
intraoculaires . 2
5 Essais physicochimiques . 3
5.1 Généralités . 3
5.2 Description physique/chimique . 4
5.3 Essai d’extraction exhaustive . 4
5.4 Essai des substances relargables . 5
5.5 Essai de stabilité hydrolytique . 5
5.6 Essai de photostabilité . 6
5.7 Essai d’exposition au laser Nd-YAG . 7
5.8 Évaluation des composants inorganiques insolubles . 7
6 Essais biologiques . 7
6.1 Généralités . 7
6.2 Essai de cytotoxicité . 8
6.3 Essais de sensibilisation . 8
6.4 Essais de génotoxicité . 8
6.5 Essai relatif aux effets locaux. 8
6.6 Essai d’implantation oculaire . 8
Annexe A (normative) Essai d’extraction exhaustive . 9
Annexe B (normative) Essai des substances relargables .13
Annexe C (normative) Stabilité hydrolytique .16
Annexe D (normative) Essai de photostabilité .19
Annexe E (normative) Essai d’exposition au laser Nd-YAG .21
Annexe F (normative) Conditions supplémentaires d’essai relatives aux effets locaux après
implantation .23
Annexe G (normative) Essai d’implantation oculaire .24
Bibliographie .28
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www
.iso .org/ directives).
L’attention est attirée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www .iso .org/ brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la nature volontaire des normes, la signification des termes et expressions
spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion
de l’ISO aux principes de l’Organisation mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles
techniques au commerce (OTC), voir le lien suivant: www .iso .org/ iso/ fr/ avant -propos.
Le présent document a été élaboré par le comité technique ISO/TC 172, Optique et photonique, sous-
comité SC 7, Optique et instruments ophtalmiques, en collaboration avec le comité technique CEN/
TC 170, Optique ophtalmique, du Comité européen de normalisation (CEN), conformément à l’Accord de
coopération technique entre l’ISO et le CEN (Accord de Vienne).
Cette troisième édition annule et remplace la deuxième édition (ISO 11979-5:2006), qui a fait l’objet
d’une révision technique.
Les principales modifications par rapport à l’édition précédente sont les suivantes:
— correction et ajout de références dans l’ensemble du document;
— ajout de recommandations plus spécifiques relatives à l’approche fondée sur le risque dans l’ensemble
du document;
— ajout de l’exigence relative à l’utilisation de méthodes d’analyse correspondant à l’état de l’art;
— mise à jour des listes d’appareillages, le cas échéant;
— clarification du matériau d’essai dans les Tableaux 1 et 2, référence à l’ISO/TR 22979 lorsque
la LIO est une modification d’une LIO parente et ajout de l’exigence relative à un plan d’évaluation
biologique à l’Article 4;
— combinaison et réécriture des méthodes d’essais physicochimiques et de leurs objectifs dans
le Tableau 3, en 5.1;
— ajout de l’exigence relative à une description physique/chimique et des contaminants en 5.2;
iv © ISO 2020 – Tous droits réservés
— réorganisation de l’ordre des essais en 6.1, pour être en accord avec l’ISO 10993, et ajout de
paragraphes pour chaque essai;
— clarification du rapport entre le matériau et le milieu d’extraction dans les essais biologiques en 6.1;
— explication plus détaillée du principe et du mode opératoire de l’extraction exhaustive (Annexe A);
— dans la stabilité hydrolytique, utilisation des produits comme leur propre témoin pour le facteur
spectral de transmission et la vergence dioptrique (Annexe C);
— suppression de l’acceptation d’un matériau d’essai représentatif pour l’essai de photostabilité, ajout
de l’exigence de mesurage de la vergence dioptrique et de la qualité de l’image de la lentille (Annexe D);
— modification du statut de l’Annexe F, qui passe d’informative à normative;
— augmentation de la durée de l’implantation sous-cutanée ou intramusculaire de 4 semaines
à 3 mois (Annexe F);
— réduction de la durée de l’essai d’implantation oculaire chez les lapins de 6 mois à 3 mois (Annexe G).
Une liste de toutes les parties de la série ISO 11979 se trouve sur le site web de l’ISO.
Il convient que l’utilisateur adresse tout retour d’information ou toute question concernant le présent
document à l’organisme national de normalisation de son pays. Une liste exhaustive desdits organismes
se trouve à l’adresse www .iso .org/ members .html.
Introduction
Le présent document suit les principes généraux donnés dans l’ISO 10993-1. L’ISO 10993-1 décrit les
principes sur lesquels reposent l’évaluation biologique des dispositifs médicaux, la classification fondée
sur la nature et la durée du contact avec le corps humain et la sélection des essais appropriés. Les autres
parties de l’ISO 10993 présentent les méthodes d’essais biologiques, les essais relatifs aux résidus
d’oxyde d’éthylène, les essais relatifs à la dégradation et les principes de préparation des échantillons.
vi © ISO 2020 – Tous droits réservés
NORME INTERNATIONALE ISO 11979-5:2020(F)
Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires —
Partie 5:
Biocompatibilité
1 Domaine d’application
Le présent document spécifie des exigences particulières relatives à l’évaluation de la biocompatibilité
des matériaux des lentilles intraoculaires (LIO), y compris les conditions de traitement liées à leur
fabrication. Ces exigences comprennent l’évaluation des propriétés physicochimiques relatives à la
biocompatibilité. Le présent document donne également des recommandations relatives à la réalisation
d’un essai d’implantation oculaire.
2 Références normatives
Les documents suivants sont cités dans le texte de sorte qu’ils constituent, pour tout ou partie de leur
contenu, des exigences du présent document. Pour les références datées, seule l’édition citée s’applique.
Pour les références non datées, la dernière édition du document de référence s'applique (y compris les
éventuels amendements).
ISO 10993-1, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 1: Évaluation et essais au sein d'un
processus de gestion du risque
ISO 10993-2, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 2: Exigences relatives à la protection
des animaux
ISO 10993-3, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 3: Essais concernant la génotoxicité,
la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction
ISO 10993-5, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 5: Essais concernant la cytotoxicité
in vitro
ISO 10993-6, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 6: Essais concernant les effets locaux
après implantation
ISO 10993-10, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 10: Essais d’irritation et de
sensibilisation cutanée
ISO 10993-12, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 12: Préparation des échantillons et
matériaux de référence
ISO 10993-17, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Partie 17: Établissement des limites
admissibles des substances relargables
ISO 11979-1, Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Partie 1: Vocabulaire
ISO 11979-2, Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Partie 2: Propriétés optiques et
méthodes d'essai
ISO 11979-3, Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Partie 3: Propriétés mécaniques et
méthodes d'essai
ISO 14971, Dispositifs médicaux — Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux
ISO 18369-4, Optique ophtalmique — Lentilles de contact — Partie 4: Propriétés physicochimiques des
matériaux des lentilles de contact
ISO/TS 21726, Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Application du seuil de préoccupation
toxicologique (TTC) pour évaluer la biocompatibilité des substances extractibles des dispositifs médicaux
ISO/TR 22979, Implants ophtalmiques — Lentilles intraoculaires — Directives relatives à l'évaluation de la
nécessité d'investigation clinique pour les modifications de conception des lentilles intraoculaires
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et les définitions de l’ISO 11979-1 s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse https:// www .iso .org/ obp
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http:// www .electropedia .org/
4 Exigences générales applicables à l’évaluation de la biocompatibilité
des lentilles intraoculaires
L’évaluation de la biocompatibilité du matériau d’essai doit débuter par l’appréciation initiale du risque
conformément à l’ISO 14971. Voir le Tableau 1, le Tableau 2 et l’ISO 11979-1 pour la définition du matériau
d’essai et l’acceptation d’échantillons représentatifs. Au minimum, indépendamment du résultat de
l’appréciation initiale du risque, les essais décrits à l’Article 5 doivent être réalisés pour caractériser
les propriétés physicochimiques de la lentille intraoculaire. L’évaluation de la sécurité biologique du
matériau doit ensuite être effectuée pour chaque plan d’évaluation biologique, conformément aux
principes et exigences stipulés dans l’ISO 10993-1 et l’ISO 10993-2, en tenant compte des résultats des
essais physicochimiques.
En outre, l’appréciation du risque doit inclure une évaluation des possibilités de modifications du
matériau, comme la calcification. Il convient que l’appréciation du risque prenne en compte l’historique
de l’utilisation clinique du matériau et des modèles animaux afin de soumettre à essai la stabilité à long
terme du matériau.
Procéder aux essais de biocompatibilité conformément à l’ISO 10993-1, l’ISO 10993-2, l’ISO 10993-3,
l’ISO 10993-5, l’ISO 10993-6, l’ISO 10993-10, l’ISO 10993-12, l’ISO 10993-17 et l’ISO/TS 21726, et comme
stipulé dans le présent document.
Les informations préexistantes relatives au matériau et l’ensemble des informations obtenues au
cours de l’évaluation doivent être intégrées dans une évaluation globale du rapport bénéfice/risque
conformément à l’ISO 14971. L’ISO 10993-1 décrit le contenu d’une telle évaluation.
Voir l’ISO/TR 22979 lorsque la LIO est une modification d’une LIO parente.
2 © ISO 2020 – Tous droits réservés
Tableau 1 — Acceptation d’échantillons représentatifs pour les essais physicochimiques
Matériau d’essai
Essai
LIO stérile Échantillon
a
finie représentatif
Extraction exhaustive X X
Substances relargables X X
Stabilité hydrolytique X X
Photostabilité à l’irradiation ultraviolet-visible (UV-visible) X
Stabilité à l’exposition au laser Nd-YAG X
Composants inorganiques insolubles X
a
Échantillon fabriqué et traité, stérilisation comprise, selon un mode opératoire équivalent à celui utilisé pour la lentille
intraoculaire, qui possède la même épaisseur centrale que le produit fini (en général, LIO de 20,0 D).
Tableau 2 — Acceptation d’échantillons représentatifs pour les essais biologiques
Matériau d’essai
Essai
LIO stérile Échantillon
a
finie représentatif
Cytotoxicité X X
Sensibilisation X X
Génotoxicité X X
Effets locaux après implantation X X
b
Essai d’implantation oculaire X
a
Échantillon fabriqué et traité, stérilisation comprise, selon un mode opératoire équivalent à celui utilisé pour la lentille
intraoculaire, qui possède la même épaisseur centrale que le produit fini (en général, LIO de 20,0 D).
b
Pour tenir compte des différences dimensionnelles entre les yeux d’un humain et ceux d’un animal, la LIO peut
nécessiter d’être proportionnée pour correspondre au site de positionnement anatomique de l’animal.
5 Essais physicochimiques
5.1 Généralités
Les essais physicochimiques énumérés dans le Tableau 3 doivent être réalisés afin de caractériser les
propriétés physicochimiques de la LIO et de faciliter l’analyse de tout risque induit par des composants
chimiques pouvant résulter du traitement, du traitement en cours d’utilisation ou du vieillissement
(simulé) du matériau d’essai. Il convient d’utiliser les résultats des essais mentionnés dans le Tableau 3
comme données d’entrée pour l’appréciation du risque conformément à l’ISO 14971.
Il convient que les résultats des essais physicochimiques soient soumis à une évaluation de la toxicité
systémique conformément à l’ISO 10993-17 et à l’ISO/TS 21726.
Tableau 3 — Essais physicochimiques et leurs objectifs
Essai Objectifs
a) Extraction exhaustive Identifier et quantifier la quantité totale de matériau extractible qui est
présent dans la LIO, les résidus possibles de la synthèse ainsi que les addi-
tifs ou impuretés issues de la fabrication et de l’emballage. À utiliser lors
de l’appréciation du risque.
b) Substances relargables Identifier et quantifier les substances qui sont libérées par la LIO dans des
conditions physiologiques simulées. À utiliser pour déterminer le niveau
de risque en utilisation clinique.
c) Stabilité hydrolytique Identifier et quantifier les éventuels produits de dégradation dus à l’hydrolyse
afin de déterminer la stabilité d’une LIO dans un environnement aqueux
et d’évaluer le risque d’effets potentiellement nocifs dus aux produits de
dégradation hydrolytique.
d) Photostabilité à l’irradiation Caractériser l’effet de l’irradiation UV-visible sur les propriétés optiques,
ultraviolet-visible (UV-visible) mécaniques et chimiques de la LIO et apprécier le risque d’effets potentiel-
lement nocifs des produits de dégradation issus de l’irradiation.
e) Stabilité à l’exposition Identifier l’effet du traitement au laser Nd-YAG sur les propriétés chimiques
au laser Nd-YAG de la LIO et apprécier le risque d’effets potentiellement nocifs des produits
de dégradation issus de l’exposition au laser Nd-YAG.
f) Composants inorganiques Quantifier les niveaux de composants inorganiques insolubles qui peuvent
insolubles résulter du traitement lors de la fabrication et de l’emballage et apprécier
le risque lié aux composants inorganiques insolubles.
5.2 Description physique/chimique
Le fabricant doit fournir une description de chacun des composants de la formule afin de faciliter
l’interprétation des résultats des essais physiques et chimiques.
Pour décrire chaque composant, le fabricant doit fournir, si cette information est disponible:
a) son nom — fournir son appellation chimique et son numéro de registre CAS (Chemical Abstracts
Service);
b) sa formule développée — fournir sa structure chimique et sa formule moléculaire;
c) si le matériau du composant est issu d’une source biologique, l’organisme à partir duquel il a été
obtenu doit être mentionné ainsi que sa source.
Pour le polymère fini, le fabricant doit fournir, si cette information est disponible:
d) sa formule développée — fournir sa structure chimique et sa formule moléculaire.
5.3 Essai d’extraction exhaustive
Le matériau d’essai doit être soumis à essai en vue de déterminer les substances extractibles dans
des conditions d’extraction exhaustive conformément à la méthode spécifiée à l’Annexe A. D’autres
méthodes peuvent être utilisées, à condition qu’elles aient été validées et qu’elles reflètent l’actuel état
de l’art.
Les points suivants doivent être pris en compte:
a) Les motifs de la sélection de chaque solvant doivent être justifiés et documentés.
b) Le matériau d’essai doit être pesé avant et après extraction et toute variation de la masse doit être
calculée.
c) Les milieux d’extraction doivent être analysés qualitativement et quantitativement en fin
d’extraction pour déterminer les substances extractibles possibles du matériau, comme les
contaminants du procédé, les monomères résiduels, les additifs et autres substances extractibles.
4 © ISO 2020 – Tous droits réservés
Les résultats doivent être évalués afin d’apprécier le risque d’effets potentiellement nocifs des
substances extractibles.
5.4 Essai des substances relargables
Le matériau d’essai doit être soumis à essai en vue de déterminer les substances relargables dans
des conditions physiologiques simulées conformément à la méthode spécifiée à l’Annexe B. D’autres
méthodes d’analyse qui reflètent l’actuel état de l’art et qui sont couramment utilisées peuvent être
employées.
Les points suivants doivent être pris en compte:
a) Les motifs de la sélection de chaque solvant doivent être justifiés et documentés.
b) Les milieux d’extraction doivent être analysés qualitativement et quantitativement en fin
d’extraction pour déterminer les substances relargables possibles du matériau, comme les
contaminants du procédé, les monomères résiduels, les additifs et autres substances relargables.
Les résultats doivent être évalués afin d’apprécier le risque d’effets potentiellement nocifs des
composants relargables.
5.5 Essai de stabilité hydrolytique
L’essai de stabilité hydrolytique doit être réalisé conformément à la méthode spécifiée à l’Annexe C.
Les points suivants doivent être pris en compte:
a) L’étude doit être conçue dans le but d’évaluer la stabilité du matériau dans un environnement
aqueux à une température de 35 °C ± 2 °C pendant une période minimale de cinq ans ou à une
température élevée pour une période d’exposition simulée d’au moins cinq ans.
NOTE Une période de cinq ans est considérée comme suffisamment longue pour montrer des
changements lorsque le produit n’est pas stable sur le plan hydrolytique et est considérée comme appropriée,
car seule une accélération limitée de l’essai est possible.
b) La période d’exposition simulée doit être déterminée en multipliant la période d’étude réelle par le
facteur d’accélération F suivant:
(Ta-To)/10
F = 2,0
où
T est la température accélérée;
a
T est la température à l’intérieur de l’œil (35 °C).
o
c) Le milieu d’exposition doit être analysé qualitativement et quantitativement pour déterminer
toutes les entités chimiques à la fin de la période d’exposition.
d) Le matériau d’essai doit être examiné par microscopie optique à grossissement ×10 ou supérieur et
par microscopie électronique à balayage (MEB) à grossissement ×500 ou supérieur avant et après
l’essai. Le matériau d’essai doit être comparé au matériau non traité et ne doit présenter aucune
différence significative au niveau de l’aspect de sa surface (telle que des bulles, des dendrites, des
cassures et des fissures).
e) Les spectres de transmission optique du matériau d’essai dans les régions spectrales de l’ultraviolet
et du visible (UV-visible) doivent être enregistrés avant et après l’essai. La comparaison des
spectres doit permettre de s’assurer que le facteur spectral de transmission n’a pas varié de
manière significative.
f) La vergence dioptrique doit être déterminée avant et après l’essai si des LIO finies sont utilisées
au cours de l’essai. L’indice de réfraction doit être déterminé à la place de la vergence dioptrique si
un facsimilé du matériau est utilisé. Aucune variation absolue moyenne de la vergence dioptrique
supérieure à 0,25 D pour une lentille de 20 D ou une variation correspondante de l’indice de
réfraction ne doit être constatée avant l’essai et après l’exposition pendant la période simulée d’au
moins 5 ans.
Les résultats doivent être évalués afin d’apprécier le risque d’effets potentiellement nocifs dus à
l’instabilité du matériau dans un environnement aqueux.
5.6 Essai de photostabilité
L’essai de photostabilité doit être réalisé conformément à l’Annexe D.
Les points suivants doivent être pris en compte:
a) Il ne doit pas y avoir de changement d’aspect du matériau d’essai irradié par rapport au matériau
d’essai non irradié, par exemple des défauts dans la masse et des défauts de surface provoqués par
la photo-irradiation.
b) Aucune variation significative ne doit être détectée entre les spectres UV-visible, la vergence
dioptrique et la qualité de l’image du matériau d’essai exposé au rayonnement UV et ceux des
témoins non exposés au rayonnement.
c) Le milieu d’exposition doit être analysé qualitativement et quantitativement pour déterminer
toutes les entités chimiques à l’issue de la période d’irradiation et par rapport aux témoins non
irradiés.
d) De plus, lors de l’essai des LIO de chambre antérieure, il doit également être démontré qu’aucune
modification significative des propriétés mécaniques du matériau d’essai irradié n’a été constatée
par rapport au matériau d’essai non irradié.
Les résultats doivent être évalués afin d’apprécier le risque d’effets potentiellement nocifs dus à
l’instabilité du matériau suite à l’exposition à l’irradiation UV-visible.
NOTE 1 Les anses des LIO de chambre antérieure implantées sont exposées au rayonnement, d’où la nécessité
de procéder à un essai mécanique après irradiation.
NOTE 2 Les paramètres suivants sont considérés comme pertinents pour une exposition in situ d’une LIO au
rayonnement UV:
a) intensité du rayonnement UV-A in vivo dans la plage comprise entre 300 nm et 400 nm dans la position de
la LIO et dans des conditions de lumière diffuse (I ): 0,3 mW/cm ;
L’estimation acceptée internationalement pour l’intensité totale de la lumière solaire correspond à une
2 2
moyenne de 1 kW/m = 100 mW/cm dans les zones ensoleillées proches du tropique du Cancer. La part
des longueurs d’onde du proche ultraviolet dans la plage comprise entre 300 nm et 400 nm correspond
à environ 6,5 % de l’intensité totale, soit environ 6,5 mW/cm . Les lentilles intraoculaires sont exposées
à la lumière solaire qui atteint l’arrière de la cornée et l’humeur aqueuse. Dans le spectre de la lumière
solaire, cette part du rayonnement dans proche ultraviolet qui n’est pas absorbée par la cornée et l’humeur
aqueuse et qui peut potentiellement endommager les LIO par dégradation photochimique est comprise
entre 40 % et 50 % environ du rayonnement UV-A total. En supposant que la cornée et l’humeur aqueuse
absorbent 50 % du rayonnement UV-A, la LIO est exposée à un rayonnement de 3,25 mW/cm dans la plage
comprise entre 300 nm et 400 nm pour une intensité totale de la lumière solaire. L’intensité de la lumière
diffuse réfléchie est évaluée à un dixième de la valeur mentionnée ci-dessus. L’irradiation d’une lentille
intraoculaire in vivo est donc d’environ 0,3 mW/cm .
b) durée d’exposition journalière à la lumière solaire (t): 3 h;
c) durée d’exposition in vivo (T ): 20 ans;
d) facteur d’intensité (n): 1 (c’est-à-dire l’intensité maximale observée dans les régions ensoleillées).
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La période d’essai in vitro (T , en jours) peut être calculée à l’aide de l’équation suivante (voir la référence [1]),
avec (I ) étant l’intensité in vitro de la source de rayonnement dans la plage comprise entre 300 nm
et 400 nm:
−1
n
l
2
TT=×365 ×
lt
EXEMPLE Si I = 10 mW/cm , T = 27,4 j.
2 2
5.7 Essai d’exposition au laser Nd-YAG
L’effet de l’exposition au laser NdYAG doit être évalué conformément à l’Annexe E.
Le milieu d’exposition doit être analysé qualitativement et quantitativement pour déterminer toutes les
entités chimiques à l’issue de l’exposition au laser.
NOTE Le traitement au laser Nd-YAG peut entraîner une concentration plus élevée de substances chimiques
libérées pendant le traitement au laser, ce qui peut causer un effet local.
Les résultats doivent être évalués afin d’apprécier le risque d’effets potentiellement nocifs dus à
l’instabilité du matériau suite à l’exposition au laser Nd-YAG.
En outre, le milieu d’exposition est soumis à un essai de cytotoxicité conformément à l’ISO 10993-5,
selon une méthode par élution ou par contact direct visant la détection de substances cytotoxiques à
l’issue de l’exposition au laser.
5.8 Évaluation des composants inorganiques insolubles
Le processus de fabrication doit être évalué en vue de déterminer la présence de composants
inorganiques insolubles susceptibles de rester sur la lentille à l’issue de ce processus (par exemple,
matériaux de fabrication, agents de traitement, etc.). La LIO doit être évaluée pour tous les composants
inorganiques insolubles détectables, en portant une attention particulière à la détermination des
niveaux spécifiques des résidus de fabrication potentiels. Les méthodes d’essai utilisées pour cette
évaluation doivent être identifiées, validées et justifiées. Les méthodes avec une limite de détection de
10 µg/g et dans lesquelles les solvants dissolvent le matériau doivent être prises en considération.
Les résultats doivent être évalués afin d’apprécier le risque d’effets potentiellement nocifs dus à la
présence de composants inorganiques insolubles résiduels sur et dans la lentille.
6 Essais biologiques
6.1 Généralités
La sécurité biologique doit être évaluée conformément aux principes et aux exigences stipulés
dans l’ISO 10993-1, en prenant en compte les résultats des essais physicochimiques.
Les points finaux biologiques suivants doivent au minimum être pris en compte:
— la cytotoxicité (effets sur la croissance cellulaire et dommages cellulaires);
— le potentiel de sensibilisation;
— la génotoxicité;
— les effets locaux après implantation;
— l’implantation oculaire.
Les parties appropriées de l’ISO 10993 doivent être appliquées. Des informations complémentaires à
ces parties sont fournies en 6.2 à 6.6. La préparation des échantillons doit être réalisée conformément
à l’ISO 10993-12, en utilisant un rapport d’extraction aire/volume et en prenant en compte les exigences
supplémentaires.
Après avoir recueilli toutes les données pertinentes sur le plan biologique, une interprétation des
données d’évaluation biologique et une appréciation globale du risque biologique conformément
à l’ISO 10993-1 doivent être effectuées.
6.2 Essai de cytotoxicité
L’essai de cytotoxicité doit être réalisé conformément à l’ISO 10993-5, en procédant à un essai à partir
d’extrait ou à un essai par contact direct.
6.3 Essais de sensibilisation
Les essais de sensibilisation doivent être réalisés conformément à l’ISO 10993-10, en prenant en compte
les points supplémentaires suivants:
— il est possible d’utiliser l’essai de maximisation pour les essais. L’essai de stimulation locale des
ganglions lymphatiques (LLNA) peut être utilisé avec une justification adéquate;
— le matériau d’essai doit être extrait au moyen de deux solvants d’extraction différents, l’un étant
une solution saline physiologique et l’autre un solvant lipophile ou dipolaire. Le solvant lipophile ou
dipolaire ne doit pas dissoudre ou dégrader le matériau d’essai. Le solvant ne doit pas être lui-même
une substance connue pour être irritante, un adjuvant ou un sensibilisant.
6.4 Essais de génotoxicité
Les essais de génotoxicité doivent être réalisés conformément à l’ISO 10993-3, en prenant en compte
l’exigence supplémentaire suivante:
— deux extractions distinctes du matériau doivent être effectuées, l’une au moyen d’une solution
saline physiologique et l’autre au moyen d’un solvant lipophile ou dipolaire. Le solvant lipophile ou
dipolaire ne doit pas dissoudre ou dégrader le matériau.
L’extraction doit être effectuée par agitation à une température de 37 °C ± 2 °C pendant une durée
de 72 h ± 2 h. Lorsqu’une dilution supplémentaire est requise pour utiliser l’extrait dans les essais de
génotoxicité, le facteur de dilution doit être compris dans le rapport d’extraction sélectionné.
NOTE Selon l’ISO 10993-3, les essais de génotoxicité doivent être réalisés en batterie, car aucun essai n’est
en mesure, à lui seul, d’identifier tous les risques génotoxiques.
6.5 Essai relatif aux effets locaux
L’essai relatif aux effets locaux après implantation doit être réalisé comme décrit dans l’ISO 10993-6 et
complété comme spécifié à l’Annexe F.
6.6 Essai d’implantation oculaire
Un essai d’implantation intraoculaire doit être réalisé lorsque le fabricant ne dispose d’aucune
preuve documentée sur la sécurité du matériau dans l’environnement intraoculaire. L’essai doit être
effectué conformément aux principes généraux stipulés dans l’ISO 10993-6, complétés comme décrit
à l’Annexe G. Si cet essai n’est pas considéré comme nécessaire, l’appréciation du risque doit garantir
raisonnablement que les risques dus à l’utilisation nouvelle du matériau sont jugés acceptables sur la
base des informations obtenues lors de l’utilisation clinique antérieure et d’autres documentations
pertinentes.
8 © ISO 2020 – Tous droits réservés
Annexe A
(normative)
Essai d’extraction exhaustive
A.1 Objectif
L’objectif de cet essai est de détecter, d’identifier et de quantifier les additifs extractibles et autres
substances extractibles des LIO dans des conditions d’extraction exhaustive.
A.2 Remarques d’ordre général
Sélectionner des méthodes d’analyse qui reflètent l’actuel état de l’art, qui sont couramment utilisées et
qui offrent une sensibilité suffisante pour détecter des concentrations significatives.
A.3 Principe
La méthode d’extraction décrite dans la présente annexe recourt à l’appareil de Soxhlet normal.
La présente annexe décrit également les précautions particulières qui doivent être prises lors de
la manipulation des lentilles intraoculaires; elle fournit également des recommandations relatives
à la gamme des solvants pouvant être utilisés. Lors de la sélection du solvant, prendre en compte la
capacité du solvant à faire gonfler le matériau afin de permettre l’extraction sans détruire la structure
polymérique ou dissoudre le matériau, ainsi que la solubilité des monomères résiduels potentiels dans le
solvant en vue d’obtenir une extraction complète. En fonction du matériau, utiliser de l’eau ou un solvant
organique approprié pour l’extraction. L’extraction de certains matériaux comme les LIO hydrophiles
peut exiger une extraction par un solvant aqueux et par un solvant organique afin de garantir à la fois
l’extraction des composants hydrophiles (sels) et hydrophobes (monomères, absorbeurs d’UV, etc.).
Il convient d’analyser les substances chimiques extraites du matériau de la lentille intraoculaire par
les méthodes appropriées (chromatographie, spectrophotométrie et/ou analyse par voie humide)
afin d’identifier les monomères résiduels, les agents de réticulation, les catalyseurs, les impuretés, les
produits de dégradation, etc. impliqués dans le processus de fabrication.
L’extraction exhaustive est définie dans l’ISO 10993-12 comme une «extraction réalisée pour que la
quantité de matériau extractible retrouvée dans une extraction ultérieure représente moins de 10 %
de celle détectée par analyse gravimétrique lors de l’extraction initiale». Le concept d’extraction
exhaustive est abordé dans l’ISO 10993-12:2012, Annexe D. Une extraction exhaustive établit les
quantités maximales absolues de substances extractibles qui peuvent être retirées (extraites) du
dispositif médical ou du matériau et définit ainsi la limite supérieure de la quantité de substances
relargables qui pourraient potentiellement être libérées par le dispositif ou le matériau durant son
utilisation clinique/sa durée de vie.
Comme indiqué dans l’ISO 10993-12:2012, Annexe D, l’extraction exhaustive implique des extractions
successives de l’élément soumis à essai dans des conditions d’extraction appropriées avec un solvant
d’extraction adéquat et est atteinte lorsque le niveau de substance(s) extraite(s) détecté par analyse
gravimétrique (ou autre) lors d’une étape d’extraction individuelle représente moins de 10 % du niveau
de substance(s) extraite(s) lors de l’extraction initiale. L’atteinte du niveau requis de 10 % pour chaque
substance extractible peut s’avérer difficile du point de vue analytique et pratique (par exemple, lorsque
le niveau de 10 % est inférieur à la limite de quantification [LDQ] de la méthode); il pourrait donc
s’avérer nécessaire d’établir que le niveau d’extraction de 10 % a été déterminé par d’autres moyens
(par exemple, surface de pic totale, carbone organique total [COT], résidus non volatils). Il convient de
justifier le recours à ces autres moyens.
La méthode ci-dessous peut être utilisée lorsque le solvant fait suffisamment gonfler le matériau pour
garantir une extraction complète.
A.4 Matériau d’essai
LIO finies stériles ou échantillons représentatifs du matériau d’un poids égal ou supérieur à 200 mg par
milieu d’extraction.
A.5 Matériau témoin
Les blancs de solvant ayant été soumis aux modes opératoires décrits en A.8.1 sont utilisés comme
témoins pour la comparaison avec le solvant utilisé pour l’essai.
A.6 Réactifs
A.6.1 Eau, distillée ou déionisée.
A.6.2 Solvant organique, de qualité analytique ou supérieure.
A.6.3 Régulateurs d’ébullition ou granules pour ébullition.
A.6.4 Déshydratant actif.
A.7 Appareillage
Cette liste est donnée à titre indicatif. D’autres moyens appropriés peuvent être utilisés.
A.7.1 Extracteur de Soxhlet, incluant un réfrigérant, un ballon à fond rond et un chauffe-ballon, ainsi
qu’une verrerie normalisée en verre borosilicaté.
A.7.2 Cartouche d’extraction en acier inoxydable perforé, verre fritté, papier ou équivalent, avec un
bouchon en laine de verre ou tout autre système de fermeture approprié.
A.7.3 Appareil de séchage, étuve sous vide ou tout autre dispositif de séchage approprié.
A.7.4 Balance analytique, d’une exactitude minimale de 0,1 mg.
A.7.5 Chromatographe liquide à haute pression (HPLC).
A.7.6 Chromatographe en phase gazeuse (GC).
A.7.7 Chromatographe en phase gazeuse/spectroscope de masse (GC/MS).
A.7.8 Évaporateur rotatif.
A.7.9 Dessiccateur avec déshydratant.
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A.8 Mode opératoire d’essai
A.8.1 Traitement
ATTENTION — Lorsque le solvant utilisé est volatil ou inflammable, il convient que l’équipement
soit placé sous une hotte.
Sécher les lentilles intraoculaires jusqu’à masse constante, de préférence sous vide à 60 °C ± 5 °C.
Laisser les lentilles intraoculaires refroidir à température ambiante, sous vide, dans l’étuve. Transférer
les lentilles intraoculaires de l’étuve dans le dessiccateur et les laisser refroidir davantage, au-dessus du
déshydratant actif. Peser les lentilles intraoculaires sèches à 0,1 mg près.
Procéder à l’extraction exhaustive des échantillons pour essai comme suit:
a) Introduire les lentilles intraoculaires dans la cartouche d’extraction. Introduire si nécessaire les
régulateurs d’ébullition dans le ballon et remplir celui-ci en partie (à environ 70 % de sa capacité)
avec un volume connu du solvant approprié. Introduire la cartouche d’extraction dans l’appareil
de Soxhlet et assembler le ballon, l’extracteur Soxhlet et le réfrigérant. Installer le ballon dans le
chauffe-ballon.
b) Ajuster la vitesse d’extraction afin d’obtenir environ 4 à 6 vidanges de la cartouche par heure et
extraire les lentilles intraoculaires pendant une durée d’au moins 4 h. Il pourrait s’avérer nécessaire
d’isoler l’appareil d’extraction en l’enveloppant au moyen d’une feuille d’aluminium pour obtenir la
vitesse d’extraction désirée lors de l’utilisation de certains solvants comme l’eau.
c) Retirer le milieu d’extraction de l’appareil de Soxhlet et le laisser s’équilibrer à température
ambiante. Transférer une portion aliquote suffisamment importante du milieu d’extraction dans
un conteneur pré-pesé et laisser évaporer le milieu d’extraction. Peser le conteneur jusqu’à masse
constante. Calculer les résidus non volatils pour la première étape d’extraction.
S’il existe des preuves fiables (par exemple, données expérimentales internes, publications, etc.)
indiquant que la méthode d’extraction utilisée permet d’extraire plus de 90 % de la quantité totale
de substances extractibles du matériau de LIO à l’issue de la première étape d’extraction, aucune
étape d’extraction supplémentaire comme décrit aux étapes d) et e) ne doit être effectuée.
d) Pour les extractions ultérieures, ajouter le même volume de solvant approprié que celu
...
Questions, Comments and Discussion
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