ISO/TR 15499:2016
(Main)Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process
Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process
ISO/TR 15499:2016 is applicable to the conduct of biological evaluation of medical devices according to the requirements of ISO 10993‑1. It does not add to, or otherwise change, the requirements of ISO 10993‑1. This document does not include requirements to be used as the basis of regulatory inspection or certification assessment activities. This guidance is applicable to all biological evaluation of all types of medical devices including active, non-active, implantable and non-implantable medical devices.
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Directives relatives à la conduite d'une évaluation biologique au sein d'un procédé de management du risque
L'ISO/TR 15499:2016 s'applique à la réalisation d'évaluations biologiques de dispositifs médicaux conformément aux exigences de l'ISO 10993‑1. Il ne complète ni ne modifie aucunement les exigences de l'ISO 10993‑1. Il ne comporte par ailleurs aucune exigence devant servir de fondement à une inspection réglementaire ou à une activité de contrôle en vue d'une certification. Les directives ici énoncées sont applicables à toute évaluation biologique, pour tout type de dispositif médical, y compris les dispositifs médicaux actifs, inactifs, implantables et non implantables.
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TECHNICAL ISO/TR
REPORT 15499
Second edition
2016-12-01
Biological evaluation of medical
devices — Guidance on the conduct
of biological evaluation within a risk
management process
Évaluation biologique des dispositifs médicaux — Directives relatives
à la conduite d’une évaluation biologique au sein d’un procédé de
management du risque
Reference number
ISO/TR 15499:2016(E)
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ISO 2016
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ISO/TR 15499:2016(E)
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ISO/TR 15499:2016(E)
Contents Page
Foreword .iv
Introduction .v
1 Scope . 1
2 Normative references . 1
3 Terms and definitions . 1
4 Biological evaluation as a risk management practice . 2
4.1 General . 2
4.2 The biological evaluation plan . 3
5 Guidance on risk management . 6
5.1 Risk assessment . 6
5.1.1 Introduction . 6
5.1.2 Risk analysis . 6
5.1.3 Risk estimation . 7
5.1.4 Risk evaluation . 7
5.1.5 Risk control. 8
5.2 Evaluation of residual risk acceptability . 8
5.3 Post production monitoring . 8
6 Guidance on specific aspects of biological evaluation . 8
6.1 Material characterization . 8
6.1.1 Chemical characterization . 8
6.1.2 Use of chemical characterization data in a biological evaluation . 8
6.1.3 Proprietary materials formulations . 9
6.1.4 Effects of manufacturing processes . 9
6.2 Biological evaluation .10
6.2.1 Determining the acceptability of the level of leachable (allowable limit)
according to ISO 10993-17 .10
6.2.2 pH and osmolality compensation for absorbable materials .10
6.3 Device testing considerations .10
6.3.1 Tiered approaches to biological testing .10
6.3.2 When to do long-term testing (chronic toxicity, reproductive toxicity,
biodegradation and carcinogenicity studies) .10
6.4 Biological safety assessment .11
6.4.1 Thresholds of Toxicological Concern (TTC) .11
6.4.2 What constitutes sufficient justification and/or clinically relevant data for
a risk assessment . .11
6.4.3 Guidance on mixtures in risk assessment .11
6.4.4 What constitutes “sufficient toxicology data” including dose and
route relevance .12
6.4.5 What to include in the biological safety assessment report .12
6.5 General guidance .12
6.5.1 Changes which can require re-evaluation of biological safety .12
6.5.2 Good laboratory practice .13
Bibliography .14
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ISO/TR 15499:2016(E)
Foreword
ISO (the International Organization for Standardization) is a worldwide federation of national standards
bodies (ISO member bodies). The work of preparing International Standards is normally carried out
through ISO technical committees. Each member body interested in a subject for which a technical
committee has been established has the right to be represented on that committee. International
organizations, governmental and non-governmental, in liaison with ISO, also take part in the work.
ISO collaborates closely with the International Electrotechnical Commission (IEC) on all matters of
electrotechnical standardization.
The procedures used to develop this document and those intended for its further maintenance are
described in the ISO/IEC Directives, Part 1. In particular the different approval criteria needed for the
different types of ISO documents should be noted. This document was drafted in accordance with the
editorial rules of the ISO/IEC Directives, Part 2 (see www.iso.org/directives).
Attention is drawn to the possibility that some of the elements of this document may be the subject of
patent rights. ISO shall not be held responsible for identifying any or all such patent rights. Details of
any patent rights identified during the development of the document will be in the Introduction and/or
on the ISO list of patent declarations received (see www.iso.org/patents).
Any trade name used in this document is information given for the convenience of users and does not
constitute an endorsement.
For an explanation on the meaning of ISO specific terms and expressions related to conformity assessment,
as well as information about ISO’s adherence to the World Trade Organization (WTO) principles in the
Technical Barriers to Trade (TBT) see the following URL: www.iso.org/iso/foreword.html.
The committee responsible for this document is ISO/TC 194, Biological and clinical evaluation of medical
devices.
This second edition cancels and replaces the first edition (ISO/TR 15499:2012), which has been
technically revised with the following major changes:
— definitions have been clarified;
— risk evaluation and risk control have been substantiated;
— compensation/adjustment of pH and osmolality has been substantiated.
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ISO/TR 15499:2016(E)
Introduction
General
This document provides guidance on the conduct of biological evaluation of medical devices according
to the requirements of ISO 10993-1. Although ISO 10993-1 provides a general framework for biological
evaluation of medical devices, more detailed guidance can be helpful in the practical application of the
standard. As a result, this document was developed to provide such guidance to users of ISO 10993-1.
This guidance can be used to better understand the requirements of ISO 10993-1 and to illustrate some
of the variety of methods and approaches available for meeting the requirements of ISO 10993-1.
Biological evaluation is a design verification activity which is set in the context of broader risk
management processes. Therefore, this document includes guidance on the application of ISO 10993-1
in the context of risk management processes conducted according to the requirements of ISO 14971.
This document describes concepts and methods that can be considered in establishing and maintaining
a risk management process for biological evaluation as part of the overall evaluation and development
of a medical device.
As scientific knowledge advances our understanding of the basic mechanisms of tissue responses,
biological evaluation may be based upon review of relevant established scientific data and upon
chemical analysis and in vitro and in vivo testing where these are required. ISO 10993-1 specifies a
framework in which to plan a biological evaluation which minimizes the number and exposure of test
animals by giving preference to chemical constituent testing and in vitro models in situations where
these methods yield equally relevant information to that obtained from in vivo models. The selection
of which approach(es) are applicable to a particular medical device will depend on the nature of the
device, the extent of available relevant scientific data and upon risk assessment.
When judging the applicability of the guidance in this document, applicable regulatory requirements
and regulatory guidance should be considered.
An organization can voluntarily incorporate guidance from this document, wholly or in part, into its
risk management process.
Guidance contained in this document can be useful as background information for those representing
risk management process assessors, conformity assessment bodies and regulatory enforcement bodies.
Relationship with other standards, guidance documents and regulatory requirements
The relationship between ISO 10993-1, this document and the standards for biological evaluation of
medical devices and general risk management is summarized as follows:
— this document provides guidance on the application of ISO 10993-1;
— biological evaluation is a component of risk management and this document includes guidance on
the application of ISO 14971 to the conduct of biological evaluation.
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TECHNICAL REPORT ISO/TR 15499:2016(E)
Biological evaluation of medical devices — Guidance
on the conduct of biological evaluation within a risk
management process
1 Scope
This document is applicable to the conduct of biological evaluation of medical devices according to the
requirements of ISO 10993-1. It does not add to, or otherwise change, the requirements of ISO 10993-1.
This document does not include requirements to be used as the basis of regulatory inspection or
certification assessment activities.
This guidance is applicable to all biological evaluation of all types of medical devices including active,
non-active, implantable and non-implantable medical devices.
2 Normative references
There are no normative references in this document.
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
— IEC Electropedia: available at http://www.electropedia.org/
— ISO Online browsing platform: available at http://www.iso.org/obp
3.1
biocompatibility
ability of a medical device or material to perform with an appropriate host response in a specific
application
3.2
biological risk
probability of harm to health occurring as a result of medical device or material interactions
3.3
biological safety
freedom from unacceptable biological risk
3.4
risk assessment
overall process comprising a risk analysis and a risk evaluation
[SOURCE: ISO/IEC Guide 51:2014, 3.11]
3.5
risk evaluation
process of comparing the estimated risk against given risk criteria to determine the acceptability of
the risk
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.21]
© ISO 2016 – All rights reserved 1
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ISO/TR 15499:2016(E)
3.6
risk management
systematic application of management policies, procedures and practices to the tasks of analysing,
evaluating, controlling and monitoring risk
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.22]
3.7
toxicological hazard
potential for a compound or material to cause an adverse biological reaction, taking into account the
nature of the reaction and the dose required to elicit it
3.8
toxicological risk
probability of a specified degree of an adverse reaction occurring in response to a specified level of
exposure
3.9
risk analysis
systematic use of available information to identify hazards and to estimate the risk
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.17, modified]
4 Biological evaluation as a risk management practice
4.1 General
ISO 10993-1:2009, B.2.2.2 describes a continuous process by which a manufacturer can identify the
biological hazards associated with medical devices, estimate and evaluate the risks, control these risks,
and monitor the effectiveness of the control. Appropriate protection of the patient by weighing risks
and benefits of medical devices is an essential element of this biological evaluation plan. Benefit to
the patient from the use of medical devices entails the acceptance of potential risks. These risks will
vary depending on the nature and intended use of the specific medical device. The level of risk which is
acceptable for a specific device will depend upon the expected benefit provided by its use.
Consideration of biological risk is only one aspect of the risk assessment of a medical device, which
should consider all aspects of risk. In some cases, it can be specifically necessary to consider the relative
benefits of materials of different biological safety profiles in the context of some other characteristic.
For example, it can be possible that the most biologically safe material available can have unacceptable
mechanical strength, in which case, it would be necessary to consider if an alternate stronger material
is of acceptable biological safety. It is fundamental to the conduct of biological evaluation that it be
undertaken as part of the overall risk management process required in the design and development of
the medical device.
Material selection and risk analysis are integral components of the design process for medical devices.
The selection of materials plays a crucial role in evaluating the biological safety and, when approached
in a systematic way, allows the collection of relevant data. In line with ISO 13485 and ISO 14971, criteria
to define the acceptable biological risk should be established at the start of the design process. Because
starting material, formulation and processing variations could impact final product biocompatibility,
these considerations should also be incorporated into the risk assessment. The biological safety
evaluation should be designed and performed to demonstrate the achievement of specified criteria for
safety. This evaluation is a component of the risk management plan encompassing identification of all
hazards and the estimation of associated risks. Adequate risk assessment requires characterization of
toxicological hazards and exposures.
A major component in hazard identification is material characterization. The following steps can be
identified:
— define and characterize each material, including suitable alternative materials;
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ISO/TR 15499:2016(E)
— identify hazards in materials, additives, processing aids, etc.;
— identify the potential effect of downstream processing (e.g. chemical interactions between material
components or final product sterilization) on chemicals present in final product;
— identify the chemicals that could be released during product use (e.g. intermediate or final
degradation products from a degradable implant);
— estimate exposure (total or clinically available amounts);
— review toxicology and other biological safety data (published/available).
Information on biological safety to be reviewed can include:
— toxicology data on relevant component materials/compounds;
— information on prior use of relevant component materials/compounds;
— data from biological safety tests.
The risks posed by the identified hazards should then be evaluated. At this stage, it should be possible
to determine whether there is an undue toxicological risk from the material.
If it can be concluded from existing data that risks are acceptable, then no additional toxicity testing
is needed. Testing is also unwarranted if risks are found to be unacceptable. When existing data are
insufficient, additional information should be obtained. The purpose of testing is to obtain additional
data which can assist in reaching a conclusion. A rationale for testing should therefore be based on an
analysis of the relevant risks which are indicated from the existing data.
The results of any tests should be assessed. Test reports should include descriptive evidence, an
assessment of the findings and qualitative assessment of their acceptability.
The assessor should determine if the available information is sufficient to meet the purpose of the
evaluation of biological safety and if so, document how the conclusion on safety was reached including
the rationale for any decisions and the impact of test results and other information on the assessment.
The evaluation indicates the identity and significance of all relevant evidence and highlights the
scientific basis of the overall conclusions in an accurate, clear and transparent manner. It is very
important that the factors leading to the conclusion are fully discussed with succinct and accurate
rationales for each judgment and identification and discussion of any uncertainties underlying each
decision.
The components of risk management are summarized in Figure 1 (taken from ISO 14971). The different
elements of a biological evaluation process can be considered in terms of the elements of the overall
risk management process.
In summary, biological evaluation should be seen as an element of risk management practice and
therefore, the conduct of a biological evaluation of a medical device should aim to meet both the
requirements of ISO 10993-1 and ISO 14971.
4.2 The biological evaluation plan
ISO 14971:2007, 3.4 requires that risk management activities be planned in advance. Since biological
evaluation is a risk management activity, a Biological Evaluation Plan is required, and this forms part
of the Risk Management Plan. It is emphasized that simply planning to conduct testing against all of
the aspects of toxicology identified in ISO 10993-1:2009, Table A.1 does not meet the requirements of
ISO 14971 or ISO 10993-1. The biological evaluation plan should be drawn up by a knowledgeable and
experienced team and include as a minimum:
— arrangements for gathering of applicable information from the published literature (including
information sources and search strategies), in-house and supplier data and other sources in order
to conduct risk analysis;
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ISO/TR 15499:2016(E)
— arrangements for conducting the evaluation, including the requirement for any specific technical
competencies relevant to the specific device application;
— arrangements for review and approval of the plan as part of the overall design control process;
— arrangements for review of the final conclusions of the evaluation and the approval of any additional
testing programme required;
— arrangements for the final review and approval of the outcomes of the biological risk assessment,
including the risk control measures applied and the documentation of any residual risks and the
disclosure of residual risks through means such as product labelling.
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Figure 1 — Schematic representation of the risk management process (from ISO 14971)
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ISO/TR 15499:2016(E)
5 Guidance on risk management
5.1 Risk assessment
5.1.1 Introduction
Risk assessment is the combination of the processes of risk analysis in which risks are identified and
estimated and risk evaluation in which risks are evaluated to identify those which require mitigation
(risk control).
5.1.2 Risk analysis
Risk analysis is the process of identifying the specific hazards and assessing their significance. In a
biological evaluation, this equates to consideration of the potential toxicity of materials components
and their route of exposure. Risk analysis should be methodically conducted by means of estimation of
risks from each material/component for each route of exposure and toxicological effect.
Risk analysis therefore begins with identification and characterization of the indirect and direct
patient-contacting materials and components of the device. This should be done based on the final
form of the device in its manufactured state, taking into account the presence of any manufacturing
additives, processing aids or other potential contaminants such as sterilant residues. Effects of
processing on materials composition and chemistry (including both bulk and surface effects) should
also be considered. In particular, where reactive or hazardous ingredients have been used in, or can
be formed by, the production, processing, storage or degradation of a material, the possibility of the
presence of toxic residues should be considered. The potential for interactions with or introduction of
contaminants from packaging materials should also be considered.
Physical and chemical material properties are relevant to biological safety and will need to be identified
at this stage. These can include one or more of the following:
— wear, load, fatigue, e.g. especially in load-bearing devices such as total joint prostheses and the
associated production of particulates or materials degradation;
— friction and associated irritation, e.g. in applications such as catheters;
— interactions between material combinations (chemical interactions), e.g. different flexibility,
galvanic corrosion, abrasion;
— heat (e.g. thermal degradation or other thermally induced material changes);
— manufacturing processes, e.g. internal stresses produced can promote environmental stress
cracking (ESC), morphological changes, or degradation;
— environmental interactions, e.g. endoscope (stomach acids), dressings (external environment), UV-
light, detergents, decontamination and sterilization processes;
— electricity, e.g. short circuits, degradation, heating, muscle stimulation;
— potential interactions between components;
— effect of physical form, e.g. particulates.
Materials information can be obtained through review of literature, vendor data, in-house data or
comparison with existing products on the market where the manufacturing processes and formulations
are known and the same as in the device under evaluation.
NOTE 1 ISO 10993-1:2009, Annex C provides guidance on conduct of literature review.
This initial characterization is then followed by consideration of the toxicology of the known material
components. This specific nature of the toxic effect(s) and the dose-response relationship should be
considered.
6 © ISO 2016 – All rights reserved
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ISO/TR 15499:2016(E)
The range of toxicological effects is wide. ISO 10993-1:2009, Clause 5 and Table A.1 provide guidance to
relevant toxic effects for different exposure routes and durations.
NOTE 2 Because materials with sub-micron components (i.e. nanomaterials) have been shown, in many cases,
to behave differently than the same materials at larger scales, extrapolation of data from larger sized materials
may not be appropriate.
5.1.3 Risk estimation
Risk estimation, in addition to consideration of the toxicology of identified materials components,
also includes consideration of the anticipated exposure, e.g. the availability of leachable or soluble
components (see ISO 10993-17).
Risk is typically estimated by assigning values to the probability of occurrence of harm and the severity
of that harm. In general toxicological terms, likelihood can be estimated from knowledge of the actual
availability of toxic components and the known dose response in relevant tissue(s). The severity can be
assessed in terms of the nature of the toxic response.
If insufficient information is available from published literature, in-house data and documented track
record of the subject materials, risk estimation can require conduct of chemical characterization or
biological testing to estimate or quantify the hazards which cannot be satisfactorily determined
from this prior knowledge. ISO 10993-7, ISO 10993-13, ISO 10993-14, ISO 10993-15, ISO 10993-16,
ISO 10993-17, ISO 10993-18 and ISO/TS 10993-19 address various aspects of materials characterization.
Where consideration is given to the conduct of toxicological investigations for the purposes of hazard
identification or risk estimation, appropriate studies should be selected following the guidance in
ISO 10993-1 and other applicable parts of the ISO 10993 series.
Test selections for risk estimation purposes can only be determined after the completion of the
review of existing knowledge, as the tests should be specifically selected to address the deficiencies in
knowledge identified in the review.
The amount of data required for risk analysis and the depth of the analysis will vary with the intended
use and are dependent upon the nature and duration of patient contact. Data requirements are usually
less stringent for materials with indirect patient contact, medical devices contacting only intact skin,
and any component of a medical device that does not come into direct contact with body tissues,
infusible liquids, mucous membranes or compromised skin.
5.1.4 Risk evaluation
Risk evaluation builds upon the risk ana
...
RAPPORT ISO/TR
TECHNIQUE 15499
Deuxième édition
2016-12-01
Évaluation biologique des dispositifs
médicaux — Directives relatives à la
conduite d’une évaluation biologique
au sein d’un procédé de management
du risque
Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct
of biological evaluation within a risk management process
Numéro de référence
ISO/TR 15499:2016(F)
©
ISO 2016
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ISO/TR 15499:2016(F)
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ISO/TR 15499:2016(F)
Sommaire Page
Avant-propos .iv
Introduction .v
1 Domaine d’application . 1
2 Références normatives . 1
3 Termes et définitions . 1
4 Évaluation biologique comme pratique de gestion des risques . 2
4.1 Généralités . 2
4.2 Plan d’évaluation biologique . 4
5 Préconisations concernant la gestion des risques . 5
5.1 Appréciation du risque . 5
5.1.1 Introduction . 5
5.1.2 Analyse du risque . 5
5.1.3 Estimation du risque . 6
5.1.4 Évaluation du risque . 6
5.1.5 Maîtrise du risque . 7
5.2 Évaluation de l’acceptabilité du risque résiduel . 7
5.3 Surveillance post-production . 7
6 Préconisations concernant les particularités de l’évaluation biologique .8
6.1 Caractérisation des matériaux . 8
6.1.1 Caractérisation chimique . 8
6.1.2 Utilisation des données de caractérisation chimique dans une
évaluation biologique . 8
6.1.3 Formulations de matériaux protégés . 8
6.1.4 Effets des procédés de fabrication . 9
6.2 Évaluation biologique . 9
6.2.1 Détermination des limites admissibles des substances relargables selon
l’ISO 1099317 . 9
6.2.2 Compensation du pH et de l’osmolalité des matériaux absorbables . 9
6.3 Considérations sur les essais de dispositif . 9
6.3.1 Approche progressive des essais biologiques . 9
6.3.2 Quand procéder à des essais à long terme (études de toxicité chronique,
toxicité pour la reproduction, biodégradation et cancérogénicité) .10
6.4 Évaluation de la sécurité biologique .10
6.4.1 Seuil de préoccupation toxicologique (SPT) (TTC - Threshold of
Toxicological Concern) .10
6.4.2 Ce qui constitue une justification suffisante et/ou des données
cliniquement pertinentes pour une appréciation du risque .11
6.4.3 Préconisations concernant les mélanges dans l’appréciation du risque.11
6.4.4 Ce qui constitue des «données toxicologiques suffisantes», dose et
voie comprises .11
6.4.5 Ce que doit contenir le rapport d’évaluation de la sécurité biologique .12
6.5 Lignes directrices générales .12
6.5.1 Modifications susceptibles de nécessiter une réévaluation de la
sécurité biologique . .12
6.5.2 Bonnes pratiques de laboratoire.13
Bibliographie .14
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ISO/TR 15499:2016(F)
Avant-propos
L’ISO (Organisation internationale de normalisation) est une fédération mondiale d’organismes
nationaux de normalisation (comités membres de l’ISO). L’élaboration des Normes internationales est
en général confiée aux comités techniques de l’ISO. Chaque comité membre intéressé par une étude
a le droit de faire partie du comité technique créé à cet effet. Les organisations internationales,
gouvernementales et non gouvernementales, en liaison avec l’ISO participent également aux travaux.
L’ISO collabore étroitement avec la Commission électrotechnique internationale (IEC) en ce qui
concerne la normalisation électrotechnique.
Les procédures utilisées pour élaborer le présent document et celles destinées à sa mise à jour sont
décrites dans les Directives ISO/IEC, Partie 1. Il convient, en particulier de prendre note des différents
critères d’approbation requis pour les différents types de documents ISO. Le présent document a été
rédigé conformément aux règles de rédaction données dans les Directives ISO/IEC, Partie 2 (voir www.
iso.org/directives).
L’attention est appelée sur le fait que certains des éléments du présent document peuvent faire l’objet de
droits de propriété intellectuelle ou de droits analogues. L’ISO ne saurait être tenue pour responsable
de ne pas avoir identifié de tels droits de propriété et averti de leur existence. Les détails concernant
les références aux droits de propriété intellectuelle ou autres droits analogues identifiés lors de
l’élaboration du document sont indiqués dans l’Introduction et/ou dans la liste des déclarations de
brevets reçues par l’ISO (voir www.iso.org/brevets).
Les appellations commerciales éventuellement mentionnées dans le présent document sont données
pour information, par souci de commodité, à l’intention des utilisateurs et ne sauraient constituer un
engagement.
Pour une explication de la signification des termes et expressions spécifiques de l’ISO liés à l’évaluation
de la conformité, ou pour toute information au sujet de l’adhésion de l’ISO aux principes de l’Organisation
mondiale du commerce (OMC) concernant les obstacles techniques au commerce (OTC), voir le lien
suivant: www.iso.org/iso/fr/avant-propos.html.
Le Comité technique en charge du présent document est l’ISO/TC 194, Évaluation biologique et clinique
des dispositifs médicaux.
Cette seconde édition annule et remplace la première édition (ISO/TR 15499:2012), qui a fait l’objet
d’une révision technique dont les principales modifications sont les suivantes:
— les définitions ont été clarifiées;
— l’évaluation et la maîtrise du risque ont été étayées;
— la compensation/l’ajustement du pH et de l’osmolalité ont été étayés.
iv © ISO 2016 – Tous droits réservés
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ISO/TR 15499:2016(F)
Introduction
Généralités
Le présent document donne des indications pour réaliser l’évaluation biologique des dispositifs
médicaux conformément aux exigences de l’ISO 10993-1. Bien que l’ISO 10993-1 dresse un cadre
général d’évaluation biologique des dispositifs médicaux, des directives plus détaillées peuvent
être utiles dans l’application pratique de la norme. C’est pourquoi le présent document a été élaboré
à l’attention des utilisateurs de l’ISO 10993-1. Ces directives peuvent servir à mieux comprendre les
exigences de l’ISO 10993-1 et à illustrer la diversité des méthodes et approches possibles pour satisfaire
aux exigences de l’ISO 10993-1.
L’évaluation biologique est une vérification de conception s’inscrivant dans le contexte plus large des
processus de gestion des risques. Par conséquent, le présent document comporte des recommandations
pour l’application de l’ISO 10993-1 dans le cadre de processus de gestion des risques conformes à
l’ISO 14971. Le présent document décrit les concepts et méthodes pouvant être pris en compte dans
l’établissement et le maintien d’un processus de gestion des risques pour l’évaluation biologique dans le
cadre de l’évaluation globale et du développement d’un dispositif médical.
À mesure que la connaissance scientifique fait progresser notre compréhension des mécanismes
fondamentaux des réponses tissulaires, l’évaluation biologique peut se fonder sur l’étude de données
scientifiques reconnues et pertinentes ainsi que sur l’analyse chimique et les essais in vitro, puis in vivo
le cas échéant. L’ISO 10993-1 définit un cadre pour l’établissement d’une évaluation biologique qui réduit
le nombre et l’exposition des animaux d’essai en donnant la préférence aux analyses chimiques des
composants et aux modèles in vitro, dans les situations où ces méthodes donnent des informations aussi
pertinentes que les modèles in vivo. Le choix des approches pour un dispositif médical donné dépend de
la nature du dispositif, de la disponibilité de données scientifiques pertinentes et de l’appréciation des
risques.
Lors de l’appréciation de l’applicabilité des recommandations du présent document, il convient de tenir
compte des directives et exigences réglementaires en vigueur.
Une organisation peut volontairement incorporer les recommandations du présent document, en tout
ou partie, dans son processus de gestion des risques.
Les recommandations du présent document peuvent également constituer des informations utiles aux
représentants des évaluateurs de processus de gestion des risques, aux organismes d’évaluation de la
conformité et aux organismes d’application des réglementations.
Relation avec d’autres normes, directives et exigences réglementaires
La relation entre l’ISO 10993-1, le présent document et les normes relatives à l’évaluation biologique des
dispositifs médicaux et à la gestion globale des risques est résumée comme suit:
— le présent document fournit des recommandations d’application de l’ISO 10993-1;
— l’évaluation biologique est une composante de l’évaluation des risques et le présent document
comprend des recommandations sur l’application de l’ISO 14971 à la réalisation d’une évaluation
biologique.
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RAPPORT TECHNIQUE ISO/TR 15499:2016(F)
Évaluation biologique des dispositifs médicaux —
Directives relatives à la conduite d’une évaluation
biologique au sein d’un procédé de management du risque
1 Domaine d’application
Le présent document s’applique à la réalisation d’évaluations biologiques de dispositifs médicaux
conformément aux exigences de l’ISO 10993-1. Il ne complète ni ne modifie aucunement les exigences de
l’ISO 10993-1. Il ne comporte par ailleurs aucune exigence devant servir de fondement à une inspection
réglementaire ou à une activité de contrôle en vue d’une certification.
Les directives ici énoncées sont applicables à toute évaluation biologique, pour tout type de dispositif
médical, y compris les dispositifs médicaux actifs, inactifs, implantables et non implantables.
2 Références normatives
Le présent document ne contient aucune référence normative.
3 Termes et définitions
Pour les besoins du présent document, les termes et définitions de l’ISO 10993-1 ainsi que les suivants,
s’appliquent.
L’ISO et l’IEC tiennent à jour des bases de données terminologiques destinées à être utilisées en
normalisation, consultables aux adresses suivantes:
— IEC Electropedia: disponible à l’adresse http://www.electropedia.org/;
— ISO Online browsing platform: disponible à l’adresse http://www.iso.org/obp.
3.1
biocompatibilité
aptitude d’un dispositif médical ou d’un matériau à produire une réponse appropriée de l’hôte dans une
application donnée
3.2
risque biologique
probabilité que les interactions avec un dispositif médical ou un matériau causent un dommage pour
la santé
3.3
sécurité biologique
absence de risque biologique inacceptable
3.4
appréciation du risque
processus englobant une analyse du risque et une évaluation du risque
[SOURCE: Guide ISO/IEC 51:2014, 3.11]
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ISO/TR 15499:2016(F)
3.5
évaluation du risque
processus de comparaison des risques estimés avec les critères de risque donnés afin de déterminer
l’acceptabilité du risque
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.21]
3.6
gestion des risques
application systématique des politiques de gestion, des procédures et des pratiques à des tâches
d’analyse, d’évaluation, de contrôle et de maîtrise des risques
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.22]
3.7
danger toxicologique
potentiel d’un composé ou matériau à provoquer une réaction biologique néfaste, tenant compte de la
nature de la réaction et de la dose nécessaire à son déclenchement
3.8
risque toxicologique
probabilité qu’une réaction néfaste d’un certain degré se produise suite à un niveau d’exposition spécifié
3.9
analyse du risque
utilisation des informations disponibles pour identifier les phénomènes dangereux et estimer le risque
[SOURCE: ISO 14971:2007, 2.17, modifiée]
4 Évaluation biologique comme pratique de gestion des risques
4.1 Généralités
L’ISO 10993-1:2009, B.2.2.2, décrit un processus continu par lequel un fabricant peut identifier
les risques biologiques liés aux dispositifs médicaux, estimer et évaluer ces risques, les contrôler
et surveiller l’efficacité du contrôle. Une protection adaptée du patient par estimation du rapport
risque/bénéfice des dispositifs médicaux est un élément essentiel de ce plan d’évaluation biologique.
Le gain pour un patient procuré par l’emploi de dispositifs médicaux implique l’acceptation de risques
potentiels. Ces risques varient en fonction de la nature et de l’emploi prévu du dispositif médical en
question. Le niveau de risque acceptable pour un dispositif donné dépend donc du bénéfice escompté de
son utilisation.
La prise en compte du risque biologique n’est qu’un seul aspect de l’appréciation du risque d’un
dispositif médical, dont il convient qu’elle considère tous les aspects. Dans certains cas, il peut être
tout particulièrement nécessaire de considérer les avantages relatifs de matériaux ayant des profils
de sécurité biologique différents au regard de certaines autres caractéristiques. Par exemple, il
peut arriver que le matériau le plus sûr biologiquement à disposition ait une résistance mécanique
inacceptable, auquel cas il devient nécessaire d’examiner si d’autres matériaux plus résistants ont une
sécurité biologique acceptable. Il est essentiel que l’évaluation biologique soit menée dans le cadre de
l’appréciation globale du risque nécessaire à la conception et à l’élaboration du dispositif médical.
Le choix des matériaux et l’analyse des risques font partie intégrante du processus de conception
des dispositifs médicaux. Le choix des matériaux joue un rôle crucial dans l’évaluation de la sécurité
biologique et, abordé d’une façon systématique, il permet la collecte de données pertinentes.
Conformément à l’ISO 13485 et à l’ISO 14971, il convient que les critères définissant le risque biologique
acceptable soient définis au début du processus de conception. Les variations du matériau initial, de la
formulation et du traitement pouvant influer sur la biocompatibilité du produit final, il convient que ces
considérations soient aussi intégrées dans l’appréciation du risque. Il est recommandé que l’évaluation
de la sécurité biologique soit conçue et réalisée pour démontrer le respect de certains critères de sécurité
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ISO/TR 15499:2016(F)
donnés. Cette évaluation est une composante du plan de gestion des risques incluant l’identification de
tous les dangers et l’estimation des risques associés. Une appréciation appropriée des risques exige la
caractérisation des risques toxicologiques et de l’exposition.
La caractérisation des matériaux est l’un des principaux composants de l’identification des dangers. Les
étapes suivantes peuvent être identifiées:
— définir et caractériser chaque matériau, y compris les matériaux alternatifs adaptés;
— identifier les dangers liés aux matériaux, additifs, auxiliaires de fabrication, etc.;
— identifier l’effet potentiel de la transformation (par exemple, les interactions chimiques entre des
matériaux ou la stérilisation finale du produit) sur les substances chimiques présentes dans le
produit fini;
— identifier les substances chimiques susceptibles d’être libérées lors de l’utilisation du produit (par
exemple, les produits de dégradation intermédiaires ou finaux d’un implant dégradable);
— estimer l’exposition du patient (quantités totales ou cliniquement disponibles);
— passer en revue les données toxicologiques et autres données biologiques de sécurité
(publiées/disponibles).
Les informations relatives à la sécurité biologique à passer en revue peuvent comprendre:
— les données toxicologiques sur les matériaux/composants;
— les informations sur l’historique d’utilisation des matériaux/composants;
— les résultats d’essais de sécurité biologique.
Il convient alors d’évaluer les risques posés par les dangers identifiés. À ce niveau, il convient de
déterminer si le matériau présente un risque toxicologique indu.
Si les données permettent de conclure que les risques restent acceptables, alors aucun essai de
toxicité supplémentaire n’est requis. Les essais sont également injustifiés si les risques se révèlent
inacceptables. Lorsque les données existantes sont insuffisantes, il convient d’obtenir des informations
supplémentaires. L’objectif des essais est d’obtenir des données additionnelles permettant d’aboutir à
une conclusion. Il est par conséquent recommandé que la justification des essais repose sur une analyse
des risques indiqués par les données déjà disponibles.
Il convient d’analyser les résultats de tout essai. Il est recommandé que les rapports d’essai comprennent
des données descriptives, une analyse des résultats et une évaluation qualitative de leur acceptabilité.
Il convient que l’évaluateur détermine si les informations disponibles sont suffisantes pour répondre
à l’objectif de l’évaluation de la sécurité biologique et, si c’est le cas, qu’il documente la manière dont
la conclusion sur la sécurité a été atteinte, y compris la justification de chaque décision et l’impact des
résultats d’essai, ainsi que les autres informations sur l’évaluation.
L’évaluation indique l’identification et l’importance de tous les éléments de preuve et souligne le
fondement scientifique des conclusions générales de façon précise, claire et transparente. Il est essentiel
que les facteurs amenant aux conclusions soient pleinement discutés, avec des justifications concises
et précises pour chaque jugement, ainsi qu’avec une identification et une discussion des incertitudes
inhérentes à chaque décision.
Les composants de la gestion des risques sont résumés à la Figure 1 (issue de l’ISO 14971). Les différents
éléments d’un processus d’évaluation biologique peuvent être considérés en termes d’éléments du
processus global de gestion des risques.
En résumé, il est recommandé de considérer l’évaluation biologique comme un élément de la pratique
de gestion des risques et, par conséquent, il convient que l’évaluation biologique d’un dispositif médical
vise à satisfaire aux exigences de l’ISO 10993-1 et de l’ISO 14971.
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ISO/TR 15499:2016(F)
4.2 Plan d’évaluation biologique
L’ISO 14971:2007, 3.4, exige que les activités de gestion des risques soient planifiées à l’avance.
L’évaluation biologique étant une activité de gestion des risques, un Plan d’Évaluation Biologique est
requis et il fait partie intégrante du plan de gestion des risques. Il est rappelé que le simple fait de
prévoir des essais pour tous les aspects toxicologiques identifiés dans l’ISO 10993-1:2009, Tableau A.1
ne satisfait pas aux exigences de l’ISO 14971 ou de l’ISO 10993-1. Il convient que le plan d’évaluation soit
établi par une équipe compétente et expérimentée et qu’il comprenne au moins:
— des dispositions permettant de collecter les informations applicables dans la littérature publiée
(y compris les sources d’informations et stratégies de recherche), les données internes et du
fournisseur, ainsi que celles provenant d’autres sources, pour réaliser une analyse du risque;
— des dispositions pour réaliser l’évaluation, y compris la nécessité d’une compétence technique
spécifique relative à l’application particulière du dispositif;
— des dispositions pour la revue et l’approbation du plan dans le cadre du processus global de maîtrise
de la conception;
— des dispositions pour la revue des conclusions finales de l’évaluation et pour l’approbation de tout
programme d’essai complémentaire nécessaire;
— des dispositions pour la revue et l’approbation finale des conclusions de l’appréciation du risque
biologique, y compris les mesures de maîtrise du risque appliquées, la documentation sur tout
risque résiduel et la communication des risques résiduels par des voies telles que l’étiquetage du
produit.
Figure 1 — Représentation schématique du processus de gestion des risques
(issue de l’ISO 14971)
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ISO/TR 15499:2016(F)
5 Préconisations concernant la gestion des risques
5.1 Appréciation du risque
5.1.1 Introduction
L’appréciation du risque est la combinaison des processus d’analyse du risque, dans laquelle les
risques sont identifiés et estimés, et d’évaluation du risque, dans laquelle les risques sont évalués afin
d’identifier ceux nécessitant une atténuation (maîtrise du risque).
5.1.2 Analyse du risque
L’analyse du risque consiste à identifier les dangers particuliers et à estimer leur importance.
Dans une évaluation biologique, elle correspond à la prise en compte de la potentielle toxicité des
matériaux constitutifs et de leurs modes d’exposition. Il convient que des analyses de risque soient
méthodiquement menées au moyen d’estimations des risques pour chaque matériau/composant, pour
chaque mode d’exposition et pour chaque effet toxicologique.
L’analyse du risque commence, par conséquent, par l’identification et la caractérisation des matériaux
et composants du dispositif en contact direct et indirect avec le patient. Il est recommandé qu’elle
soit effectuée sur la forme finie du dispositif après fabrication, en tenant compte de la présence de
tout additif de fabrication, auxiliaire de transformation ou autre contaminant potentiel, tels que des
résidus d’agent stérilisant. Il est également recommandé de tenir compte des effets du processus de
transformation sur la composition et la chimie des matériaux (y compris les effets de volume et de
surface). En particulier, lorsque des ingrédients réactifs ou dangereux ont été utilisés dans, ou peuvent
être formés par, la production, la transformation, le stockage ou la dégradation d’un matériau, il
convient de prendre en compte la possibilité de présence de résidus toxiques. Tout comme il convient de
prendre en compte le potentiel d’interactions avec des contaminants présents, ou ayant été introduits
par les matériaux d’emballage.
Les propriétés physico-chimiques des matériaux ont une influence sur la sécurité biologique et doivent
par conséquent être identifiées à ce stade. Elles peuvent inclure un ou plusieurs des éléments suivants:
— l’usure, la charge, la fatigue, en particulier pour les dispositifs porteurs tels que des prothèses
articulaires totales et la production afférente de particules ou la dégradation afférente du matériau;
— les frottements et les irritations associées (par exemple, dans des applications telles que des
cathéters);
— des interactions entre des matériaux combinés (interactions chimiques), par exemple une flexibilité
différente, la corrosion galvanique, l’abrasion;
— la chaleur (par exemple, une dégradation thermique ou d’autres modifications matérielles induites
par la température);
— les processus de fabrication, par exemple, les tensions internes produites peuvent favoriser
des fissurations sous contrainte environnementale, des modifications morphologiques ou une
dégradation;
— des interactions environnementales, par exemple avec un endoscope (acides stomacaux), des
pansements (environnement externe), la lumière UV, des détergents, ainsi que des procédés de
décontamination et stérilisation;
— l’électricité, par exemple des courts-circuits, une dégradation, un chauffage, une stimulation
musculaire;
— les interactions potentielles entre les composants;
— l’effet de la forme physique, par exemple, particulaire.
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ISO/TR 15499:2016(F)
Les informations sur les matériaux peuvent être obtenues par une revue de la littérature, des données
du vendeur, de données internes, ou par comparaison avec des produits existants sur le marché dont le
procédé de fabrication et la composition sont connus et identiques à ceux du dispositif considéré.
NOTE 1 L’ISO 10993-1:2009 fournit, en Annexe C, des recommandations sur la manière d’effectuer une revue
de la littérature.
La caractérisation initiale est alors complétée par la prise en compte de la toxicologie des composants
des matériaux connus. Il convient de tenir
...
Questions, Comments and Discussion
Ask us and Technical Secretary will try to provide an answer. You can facilitate discussion about the standard in here.